Desdiferenciación
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La desdiferenciación (pronunciada dē-ˌdi-fə-ˌren-chē-ˈā-shən) es un proceso transitorio por el cual las células se vuelven menos especializadas y regresan a un estado celular anterior dentro del mismo linaje . [1] Esto sugiere un aumento en la potencia celular , lo que significa que después de la desdiferenciación, las células pueden poseer la capacidad de rediferenciarse en más tipos de células que antes. [2] Esto contrasta con la diferenciación , donde las diferencias en la expresión , morfología o fisiología de los genes surgen en una célula, lo que hace que su función sea cada vez más especializada. [3]

La pérdida de especialización observada en la desdiferenciación puede notarse a través de cambios en la expresión, fisiología, función, actividad proliferativa o morfología de los genes. Si bien se puede inducir en un laboratorio a través de procesos como la reprogramación directa y la producción de células madre pluripotentes inducidas , los procesos de desdiferenciación endógena también existen como un componente de los mecanismos de curación de heridas .

Historia

Las referencias a la desdiferenciación se remontan a 1915, cuando Charles Manning Child describió la desdiferenciación como un "retorno o aproximación a la condición embrionaria o indiferenciada". [4] Si bien la investigación de Manning se refirió a las plantas, ayudó a establecer las bases para nuestra comprensión moderna de la desdiferenciación y la plasticidad celular. Así como las células vegetales responden a la lesión sufriendo la formación de callos por desdiferenciación, algunos modelos animales desdiferencian sus células para formar blastema , que son análogos a los callos de las plantas, después de la amputación de una extremidad.

En la década de 1940, CH Waddington creó el “Paisaje epigenético”, [5] una representación esquemática del destino celular desde tipos de células menos diferenciadas hasta más diferenciadas. Aquí, el concepto de una canica que se mueve cuesta abajo a través de varios caminos se utiliza para representar la toma de decisiones y la potencia celular , visualizando así cómo las células pueden tomar diferentes caminos de diferenciación para alcanzar un estado final. La desdiferenciación estaría representada por la canica moviéndose cuesta arriba a través de los caminos que ya ha tomado, hasta que se asiente en algún lugar por encima de la ubicación más cuesta abajo.

En nuestra comprensión moderna de la desdiferenciación, persisten algunas controversias al definir los límites de su definición. Algunos afirman que la desdiferenciación se limita estrictamente al mismo linaje celular del que se deriva. Sin embargo, otros dicen que se puede usar para describir un aumento general de la potencia celular. [2]

Mecanismos

El mecanismo por el cual se produce la desdiferenciación no se ha esclarecido por completo. [6] Las vías que se analizan a continuación están estrechamente relacionadas con la desdiferenciación y la regeneración en algunas especies. Debido a que ninguna vía ha sido aclarada como necesaria para toda desdiferenciación y regeneración, es posible que el mecanismo funcione de manera diferente en diferentes especies.

Marcadores de desdiferenciación observados

Para la desdiferenciación, los genes que se encuentran en la matriz extracelular juegan un papel importante. [6] Por ejemplo, MMP, [7] la metaloproteinasa de la matriz, ha mostrado una actividad regulada al alza durante las primeras etapas de la regeneración de las extremidades. [6] [7] Las metaloproteinasas de matriz son responsables de la degradación de las proteínas de matriz y no matriciales. [7] MMP degrada proteínas en la matriz extracelular [1] de una célula, lo que resulta en la desestabilización de la identidad celular diferenciada. [6] [7]

Sin embargo, los marcadores seleccionados para representar la desdiferenciación pueden diferir según el tejido y los tipos de células que se estén estudiando. Por ejemplo, en los miotubos de ratones , la desdiferenciación está marcada por una expresión disminuida de miogenina , una proteína presente en los miotubos diferenciados. [8]

Vías involucradas

Algunas de las vías que han mostrado interacción en la desdiferenciación son MSX1 , Notch 1 , BMP y Wnt / β-Catenin.    

MSx1 [2] , un gen que es miembro de la familia homeobox [3] , codifica un represor transcripcional que puede prevenir la diferenciación en los tipos de células progenitoras epiteliales y mesenquimales [4] . Este represor podría mantener las células indiferenciadas durante el desarrollo. Los niveles reducidos de expresión de Msx1 dieron como resultado la incapacidad de regenerar las colas de renacuajo. [9]

Las proteínas morfogénicas óseas (BMP [5] ) son un grupo de moléculas de señalización implicadas en el crecimiento y desarrollo de muchos sistemas, incluidos los huesos, la embriogénesis [6] y la homeostasis [7] . Se ha demostrado que la vía BMP es necesaria para la desdiferenciación y la regeneración en renacuajos. La regulación a la baja de la vía BMP condujo a una regulación a la baja de MSx1, lo que resultó en una no regeneración en el renacuajo. Una vez que se restauró la expresión de BMP, también se restauró la expresión de [10] Msx1 y se procedió a la regeneración.19 Estudios similares han mostrado resultados similares en la regeneración de la punta de los dedos de los ratones. [9]

La vía Notch1 [8] ha demostrado su importancia en la regeneración de las colas de renacuajo de rana. Notch1 es un gen de la familia de proteínas Notch. Las proteínas Notch son parte de una vía de señalización intercelular responsable de regular las interacciones entre células que están físicamente próximas entre sí mediante la unión a otras proteínas Notch. La expresión reducida de Notch1 no provocó la regeneración de la cola de renacuajo, y la expresión de Notch1 inducida fue capaz de rescatar parcialmente la regeneración de la cola en forma de notocorda y médula espinal (pero muy poca musculatura). [10]

Además, la activación de Wnt / Beta-catenina ha mostrado resultados prometedores en su implicación con la desdiferenciación. Tanto en un trasplante de células epiteliales humanas en ratones como en un modelo de células epiteliales in vitro, se encontró que la vía de señalización Wnt canónica activada era necesaria para la desdiferenciación. [11] Cuando se combina con Nanog , la vía Wnt canónica también induce una desdiferenciación parcial en las células endoteliales del pez cebra, como se ve por un aumento en la reentrada del ciclo celular y la pérdida de adhesión celular . [12]

Plasticidad

La plasticidad celular [9] es la idea de que las células pueden cambiar de fenotipo en respuesta a señales ambientales. [13] En el contexto de la regeneración, esta señal ambiental es daño o lesión a una extremidad. [9] La plasticidad celular está estrechamente relacionada con la desdiferenciación, ya que implica que una célula con "plasticidad" puede desdiferenciarse para cambiar los fenotipos. [9] La plasticidad celular sugiere que las células pueden cambiar ligeramente los fenotipos; no desdiferenciarse por completo, con el fin de cumplir una mejor función. [13] Un buen ejemplo de esto es la regeneración de lentes [10] en el tritón. [9]

Vertebrados

En varios modelos de vertebrados que se han utilizado para estudiar el comportamiento de las células durante la cicatrización de heridas , la desdiferenciación se refleja constantemente en cambios en la expresión génica, la morfología y la actividad proliferativa que la distinguen de su estado previamente diferenciado terminalmente.

Pez cebra ( Danio rerio )

Tras la lesión, se ha descubierto que los cardiomiocitos de pez cebra tienen la capacidad de diferenciarse y posteriormente proliferar rápidamente como respuesta de curación de heridas . [14] Específicamente, la resección de hasta el 20% del ventrículo del pez cebra se regenera mediante la proliferación de cardiomiocitos ya diferenciados . La desdiferenciación de los cardiomiocitos se observa a través del desprendimiento de otras células y cambios en la morfología. [14]

Ratones

En miotubos de ratón , se indujo la desdiferenciación tras la supresión de dos genes supresores de tumores , que codifican la proteína del retinoblastoma y la proteína del marco de lectura alternativo. Estas células de miotubos primarios murinos luego exhibieron una disminución en la expresión de genes de cardiomiocitos diferenciados, un aumento en la proliferación y un cambio en la morfología. [8] Además, se demostró que las células de Schwann de ratón tienen la capacidad de diferenciar cuando se activa la vía Ras / Raf / ERK . [15] En este estudio, la adición de Ras bloquea la diferenciación de las células de Schwann e induce la desdiferenciación. Una disminución enLa expresión del gen de la célula de Schwann marca esta transición. Después de la desdiferenciación, se pueden generar nuevas células reingresando al ciclo celular y proliferando , luego rediferenciando para mielinizar las neuronas de los ratones.

Urodeles

Las salamandras, incluidos los tritones y los ajolotes , son especies con las habilidades regenerativas más conocidas.

Los tritones adultos pueden regenerar extremidades, cola, mandíbula superior e inferior, médula espinal, retinas, lentes, nervios ópticos, intestino y una parte de su ventrículo cardíaco [9] Los axolotl comparten las mismas habilidades, salvo la retina y el cristalino. Estos animales son importantes para el estudio de la desdiferenciación porque utilizan la desdiferenciación para crear nuevas células progenitoras . Esto es diferente de la regeneración de los mamíferos, porque los mamíferos usan células madre preexistentes para reemplazar los tejidos perdidos. [9] La desdiferenciación en el tritón ocurre 4 a 5 días después de la amputación de la extremidad y se caracteriza por la reentrada en el ciclo celular y la regulación a la baja de los marcadores de diferenciación. [9] diferenciación celularestá determinada por los genes que expresa la célula, y la regulación a la baja de esta expresión daría lugar a una célula menos diferenciada o "no" diferenciada. El reingreso al ciclo celular permite que la célula pase por la mitosis , dividiéndose para producir más células que podrían proporcionar tejido nuevo. Se ha observado que la actinomicina D previene la desdiferenciación en tritones [16]

Invertebrados

Es menos común encontrar ejemplos de desdiferenciación (debido a la falta de capacidad regenerativa) en la mayoría de los invertebrados. Este breve ejemplo describe la desdiferenciación en una especie de invertebrados y, curiosamente, involucra la vía Msx, como se detalla anteriormente en la sección de mecanismos.

Lancelet

Tras la amputación, las colas de lancetas sanaron y formaron una estructura de blastema [11] , lo que sugiere la desdiferenciación de las células para prepararse para la regeneración [17] Las   lancetas pueden regenerar estructuras anteriores y posteriores, incluido el tubo neural , la notocorda , la aleta y el músculo [17] El blastema que se forma expresa PAX3 y PAX7 , que se asocia con la activación de las células madre musculares. [17]  Este modelo de invertebrado específico parece estar limitado en sus habilidades de desdiferenciación con el tamaño y la edad. Cuanto más viejo y más grande es el animal, menos apto es [12] para la desdiferenciación.

Otros términos relacionados con la desdiferenciación

Anaplasia

La anaplasia se define como las células que se encuentran en un estado indiferenciado y, a menudo, se asocia con el cáncer . A menudo, esta pérdida de marcadores o morfología de células maduras puede deberse a la desdiferenciación, [11] pero a veces se utiliza para referirse a células con diferenciación incompleta que presentan una gran variedad de tamaños y formas. [18] Si bien su definición se puede combinar con la desdiferenciación, se percibe más a menudo como una pérdida de diferenciación que conduce a una actividad celular anormal, que incluye, entre otros, la tumorigénesis . Sin embargo, la desdiferenciación se percibe a menudo como una reversión a un tipo de célula diferente con fines regenerativos. En las células anaplásicas, a menudo hay un aumento en la proliferación y organización celular anormal,[18] características que también están presentes en células desdiferenciadas.

Indiferenciación

Las células indiferenciadas no han completado la diferenciación o especialización, por lo que conservan su potencia celular y, a menudo, son altamente proliferativas. [19] Este suele ser el estado celular final después de que se completa y mantiene el proceso de desdiferenciación, ya que las células se vuelven menos especializadas.

Metaplasia

Metaplasia [13] no es otra definición de desdiferenciación, pero las dos palabras tienen implicaciones muy similares para las células. La metaplasia se refiere al cambio de un tipo celular completamente diferenciado a otro. Esto implica que la célula es capaz de adaptarse a los estímulos ambientales y que es posible revertir los compromisos embriológicos en forma de diferenciación. [20] La idea de metaplasia depende de la capacidad de una célula para desdiferenciarse. [20] Es importante considerar esta definición cuando se habla de la desdiferenciación porque los dos conceptos se superponen estrechamente, de modo que la metaplasia puede depender de la desdiferenciación o pueden compartir vías similares. Sin embargo, la metaplasia se alinea más estrechamente con la transdiferenciación., porque la metaplasia se refiere más a la idea de una transición fenotípica.

Transdiferenciación

La transdiferenciación [14] se refiere a la conversión de un fenotipo celular a otro. [21] Esta frase define la descripción general de lo que contribuye la desdiferenciación al destino celular; en primer lugar, la desdiferenciación trae a la célula de regreso al paisaje epigenético, [22] y luego la célula puede "rodar" por un nuevo valle, re-diferenciando así en un nuevo fenotipo. Todo este proceso de cambio del destino de la célula de su destino original a un nuevo destino es la transdiferenciación. Sin embargo, también existe una segunda definición de transdiferenciación, en la que las células pueden inducirse directamente en un nuevo tipo de célula sin necesidad de desdiferenciación como paso intermedio. [22]

Investigación actual e implicaciones futuras

Actualmente, se están realizando estudios y experimentos para probar las habilidades similares a la desdiferenciación en células de mamíferos, con la esperanza de que esta información pueda proporcionar más información sobre las posibles habilidades regenerativas en los mamíferos. [21] La desdiferenciación podría impulsar la innovación en la medicina regenerativa porque sugiere que las propias células pueden cambiar el destino celular, lo que eliminaría los riesgos de respuesta inmunológica del tratamiento con células alogénicas , o células que no están genéticamente emparejadas con el paciente. Un concepto que se ha explorado para los mamíferos es el de desdiferenciación inducible , que haría que las células que no se desdiferencian naturalmente pudieran revertir a un pluripotente.o estado similar a un progenitor. Esto se logra expresando los factores de transcripción apropiados en la célula y suprimiendo otros. Puede encontrar más información sobre esto, así como los posibles riesgos, aquí [15] .

Referencias

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