Las partículas interferentes defectuosas ( DIP ), también conocidas como virus interferentes defectuosos , son virus mutantes generados espontáneamente en los que una parte crítica del genoma de la partícula se ha perdido debido a una replicación defectuosa o una recombinación no homóloga . [2] [3] Se presume que el mecanismo de su formación es el resultado del cambio de plantilla durante la replicación del genoma viral, aunque también se han propuesto mecanismos no replicativos que implican la ligadura directa de fragmentos de ARN genómico. [4] [5]Los DIP se derivan de su virus padre y están asociados con él, y las partículas se clasifican como DIP si se vuelven no infecciosas debido a que al menos un gen esencial del virus se pierde o se daña gravemente como resultado de la deserción. [6] Por lo general, un DIP todavía puede penetrar en las células huésped, pero requiere otra partícula de virus completamente funcional (el virus 'auxiliar') para coinfectar una célula con él, con el fin de proporcionar los factores perdidos. [7] [8]
Los DIP fueron observados por primera vez en la década de 1950 por Von Magnus y Schlesinger, ambos trabajando con los virus de la influenza. [9] Sin embargo, la formalización de la terminología DIPs fue en 1970 por Huang y Baltimore cuando notaron la presencia de partículas "achaparradas" del virus de la estomatitis vesicular en micrografías electrónicas. [10] Los DIP pueden ocurrir dentro de casi todas las clases de virus de ADN y ARN tanto en entornos clínicos como de laboratorio, incluidos el poliovirus , el coronavirus del SARS , el sarampión , los alfavirus , el virus sincitial respiratorio y el virus de la influenza . [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
Deserción
Los DIP son un fenómeno natural que se puede recrear en condiciones experimentales en el laboratorio y también se pueden sintetizar para uso experimental. Son producidos espontáneamente por la replicación viral propensa a errores , algo particularmente prevalente en los virus de ARN sobre los virus de ADN debido a la enzima utilizada (replicasa o ARN polimerasa dependiente de ARN ). [6] [19] Los genomas DI típicamente retienen las secuencias terminales necesarias. para el reconocimiento por polimerasas virales y secuencias para empaquetar su genoma en nuevas partículas, pero poco más. [20] [21] El tamaño del evento de deleción genómica puede variar mucho, con un ejemplo en un DIP derivado del virus de la rabia que presenta una deleción de 6.1 kb. [22] En otro ejemplo, el tamaño de varios genomas de virus de plantas de ADN-DI varió desde una décima parte del tamaño del genoma original hasta la mitad. [23]
Interferencia
Se considera que las partículas interfieren cuando afectan la función del virus parental a través de la inhibición competitiva [6] durante la coinfección. En otras palabras, los virus defectuosos y no defectuosos se replican simultáneamente, pero cuando las partículas defectuosas aumentan, la cantidad de virus no defectuosos replicados disminuye. El alcance de la interferencia depende del tipo y tamaño de la defección en el genoma; grandes deleciones de datos genómicos permiten una rápida replicación del genoma defectuoso. [20] Durante la coinfección de una célula huésped, eventualmente se alcanzará una proporción crítica en la que se utilizarán más factores virales para producir los DIP no infecciosos que las partículas infecciosas. [20] También se ha demostrado que las partículas y los genomas defectuosos estimulan las respuestas inmunitarias innatas del huésped y su presencia durante una infección viral se correlaciona con la fuerza de la respuesta antiviral. [11]
Esta naturaleza interferente se está volviendo cada vez más importante para la investigación de terapias con virus. [24] Se cree que debido a su especificidad, los DIP se dirigirán a los sitios de infección. En un ejemplo, los científicos han utilizado DIP para crear "virus protectores", que atenuaron la patogenicidad de una infección por influenza A en ratones hasta el punto de que ya no era letal. [25]
Patogénesis
Se ha demostrado que los DIP desempeñan un papel en la patogénesis de ciertos virus. Un estudio demuestra la relación entre un patógeno y su variante defectuosa, mostrando cómo la regulación de la producción de DI permitió que el virus atenuara su propia replicación infecciosa, disminuyendo la carga viral y, por lo tanto, mejorando su eficiencia parasitaria al evitar que el huésped muriera demasiado rápido. [26] Esto también le da al virus más tiempo para propagarse e infectar nuevos hosts. La generación de DIP está regulada dentro de los virus: el elemento de replicación que actúa en cis del Coronavirus SL-III (que se muestra en la imagen) es una estructura genómica de orden superior implicada en la mediación de la producción de DIP en el coronavirus bovino , con aparentes homólogos detectados en otros grupos de coronavirus . [1] Se puede encontrar una introducción más detallada en el trabajo de Alice Huang y David Baltimore de 1970. [27]
Tipos de genomas de ARN defectuosos
- Eliminaciones Las deserciones ocurren cuando se omite un fragmento de la plantilla. Se pueden encontrar ejemplos de este tipo de deserción en el virus del marchitamiento manchado del tomate y el virus Flock House. [28] [29]
- Las deserciones de Snapbacks ocurren cuando la replicasa transcribe parte de una hebra y luego usa esta nueva hebra como plantilla. El resultado de esto puede producir una horquilla. Se han observado deserciones del snapback en el virus de la estomatitis vesicular . [30]
- Las deserciones de Panhandle son cuando la polimerasa lleva una hebra parcialmente hecha y luego vuelve a transcribir el extremo 5 ', formando la forma de Panhandle. Las deserciones del panhandle se encuentran en los virus de la influenza. [31]
- Las deserciones compuestas ocurren cuando tanto una eliminación como una deserción de snapback ocurren juntas.
- Mosaico o genoma DI complejo, en el que las diversas regiones pueden provenir del mismo genoma del virus auxiliar pero en el orden incorrecto; de diferentes segmentos del genoma auxiliar, o podría incluir segmentos de ARN del huésped. También pueden producirse duplicaciones. [3]
Investigar
Los virólogos han realizado investigaciones para aprender más sobre la interferencia en la infección de las células huésped y cómo los genomas DI podrían funcionar como agentes antivirales. [3] Un artículo de 2014 describe el trabajo preclínico para probar su efectividad contra los virus de la influenza. [32] También se ha descubierto que los ARN-DI ayudan en la infección de hongos a través de virus de la familia Partitiviridae por primera vez, lo que deja espacio para un trabajo más interdisciplinario. [19]
Se han desarrollado varias herramientas como ViReMa [33] y DI-tector [34] para ayudar a detectar genomas virales defectuosos en datos de secuenciación de próxima generación.
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