La supresión de la inhibición inducida por la despolarización es el ejemplo electrofisiológico clásico y original de la función endocannabinoide en el sistema nervioso central . Antes de la demostración de que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización dependía de la función del receptor de cannabinoides CB1 , no había forma de producir un efecto mediado por endocannabinoides in vitro .
La supresión de la inhibición inducida por despolarización se produce clásicamente en un experimento de corte de cerebro (es decir, un corte de cerebro de 300-400 µm, con axones y sinapsis intactos) donde una sola neurona se "despolariza" (el potencial normal de -70 mV a través de la membrana neuronal se reduce, generalmente de -30 a 0 mV) durante un período de 1 a 10 segundos. Después de la despolarización, se reduce la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA . Se ha demostrado que esto se debe a la liberación de cannabinoides endógenos de la neurona despolarizada que se difunde a las neuronas cercanas y se une y activa los receptores CB1 , que actúan presinápticamente para reducir la liberación de neurotransmisores.
La supresión de inhibición inducida por despolarización fue descubierta en 1992 por Vincent et al., (1992) trabajando en células purkinje del cerebelo y luego confirmada en el hipocampo por Pitler & Alger, 1992.
Estos grupos estaban estudiando las respuestas de grandes neuronas de proyección piramidal a GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El GABA es normalmente liberado por pequeñas interneuronas en muchas regiones del cerebro, donde su trabajo es inhibir la actividad de neuronas primarias, como las neuronas piramidales CA1 del hipocampo o las células de Purkinje del cerebelo. La activación de los receptores GABA en estas células, ya sean ionotrópicas o metabotrópicas , normalmente da como resultado la entrada de iones de cloruro en esa célula diana. Esta acumulación de carga negativa de los iones cloruro da como resultado la hiperpolarizaciónde la celda objetivo, por lo que es menos probable que dispare un potencial de acción . En consecuencia, cualquier corriente iónica que hiperpolariza una célula se denomina corriente inhibidora.
En sus experimentos con neuronas de proyección en el hipocampo y el cerebelo, ambos grupos notaron que un tren de potenciales de acción en estas células resultó en una reducción temporal de las corrientes inhibitorias causadas por las interneuronas GABA-ergicas. Dado que esta reducción de las corrientes inhibidoras podría invocarse simplemente por despolarización de la célula diana, este fenómeno se denominó supresión de inhibición inducida por despolarización. Aunque inicialmente se descubrió en las neuronas CA1 del hipocampo y las células de Purkinje en el cerebelo, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización es un fenómeno bastante ubicuo y se ha demostrado en otras áreas del cerebro como los ganglios basales , la corteza , la amígdala., y el hipotálamo (Katona et al. 2001, Jo et al. 2005, Bodor et al. 2005, Matyas et al. 2006)
Se pensó que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización se debía a una reducción en la liberación de neurotransmisores presinápticos por 2 razones. 1) Las magnitudes de las corrientes postsinápticas inhibidoras evocadas espontáneamente ( IPSCs), causada por la liberación de una única vesícula presináptica llena de GABA, permaneció sin cambios y 2) Las respuestas celulares al GABA aplicado exógenamente permanecieron iguales. Estas observaciones sugirieron que no se produjeron cambios en la célula postsináptica para cambiar su capacidad de respuesta al GABA durante la supresión de la inhibición inducida por despolarización. De alguna manera, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización pareció estar mediada por un mensajero sináptico retrógrado cuya síntesis o liberación fue estimulada por la despolarización de la célula diana. Este mensajero luego se difundió "hacia atrás" a la célula presináptica, donde causó una reducción en la liberación de neurotransmisores.