Las enzimas desubiquitinantes (DUB), también conocidas como peptidasas desubiquitinantes, isopeptidasas desubiquitinantes, deubiquitinasas , ubiquitinas proteasas, ubiquitinas hidrolasas, ubiquitinas isopeptidasas, son un gran grupo de proteasas [1] que escinden la ubiquitina de las proteínas. [2] La ubiquitina se une a proteínas para regular la degradación de proteínas a través del proteasoma y lisosoma ; coordinar la localización celular de proteínas; activar e inactivar proteínas; y modular las interacciones proteína-proteína . [3] [4] [5]Los DUB pueden revertir estos efectos escindiendo el enlace peptídico o isopéptido entre la ubiquitina y su proteína sustrato. En los seres humanos hay cerca de 100 genes DUB, que se pueden clasificar en dos clases principales: cisteína proteasas y metaloproteasas . Las cisteína proteasas comprenden proteasas específicas de ubiquitina (USP), hidrolasas C-terminales de ubiquitina (UCH), proteasas de dominio de Machado-Josephin (MJD) y proteasas de tumores de ovario (OTU). El grupo metaloproteasa contiene solo las proteasas del dominio N-terminal + (MPN +) (JAMM) de Jab1 / Mov34 / Mpr1 Pad1. [2]
Clases
En los seres humanos hay 102 genes DUB putativos, que pueden clasificarse en dos clases principales: cisteína proteasas y metaloproteasas , que constan de 58 proteasas específicas de ubiquitina (USP), 4 hidrolasas de ubiquitina C-terminal (UCH), 5 proteasas de dominio de Machado-Josephin (MJD), 14 proteasas de tumores de ovario (OTU) y 14 genes que contienen el dominio Jab1 / Mov34 / Mpr1 Pad1 N-terminal + (MPN +) (JAMM). Se predice que 11 de estas proteínas no son funcionales, dejando 79 enzimas funcionales. [6] En la levadura, las USP se conocen como proteasas de procesamiento específico de ubiquitina (UBP).
Proteasas de cisteína
Hay seis superfamilias principales de DUB de cisteína proteasa: [7]
- la superfamilia de proteasa específica de ubiquitina (USP / UBP); ( USP1 , USP2 , USP3 , USP4 , USP5 , USP6 , USP7 , USP8 , USP9X , USP9Y , USP10 , USP11 , USP12 , USP13 , USP14 , USP15 , USP16 , USP17 , USP17L2 , USP17L3 , USP17L4 , USP17L5 , USP17L7 , USP17L8 , USP18 , USP19 , USP20 , USP21 , USP22 , USP23 , USP24 , USP25 , USP26 , USP27X , USP28 , USP29 , USP30 , USP31 , USP32 , USP33 , USP34 , USP35 , USP36 , USP37 , USP38 , USP39 , USP40 , USP41 , USP42 , USP43 , USP44 , USP45 , USP46 )
- la superfamilia de tumores de ovario (OTU) ( OTUB1 , OTUB2 );
- y la superfamilia del dominio Machado-Josephin (MJD). ( ATXN3 , ATXN3L )
- la superfamilia de ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCH); ( BAP1 , UCHL1 , UCHL3 , UCHL5 )
- la familia MINDY de deubiquitinasas específicas de K48; ( MINDY1 , MINDY2 , MINDY3 , MINDY4 ) [8]
- la familia ZUFSP recientemente descubierta, actualmente representada únicamente por ZUP1 [9]
UCH | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | UCH | |||||||
Pfam | PF00443 | |||||||
Clan pfam | CL0125 | |||||||
InterPro | IPR001394 | |||||||
PROSITE | PDOC00750 | |||||||
MEROPS | C19 | |||||||
SCOP2 | 1nb8 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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También hay un grupo putativo poco conocido de DUB llamado las peptidasas de papaína permutadas de los virus dsDNA y la superfamilia de eucariotas (PPPDE), que, si se demuestra que son DUB de buena fe, sería el séptimo en la clase de cisteína proteasa. [10]
Metaloproteasas
Las proteínas de la superfamilia del dominio Jab1 / Mov34 / Mpr1 Pad1 N-terminal + (MPN +) (JAMM) se unen al zinc y, por tanto, son metaloproteasas. [7]
Papel de las enzimas desubiquitinantes
Los DUB juegan varios roles en la vía de la ubiquitina. Una de las funciones mejor caracterizadas de los DUB es la eliminación de las cadenas de monoubiqutina y poliubiquitina de las proteínas. Estas modificaciones son una modificación postraduccional (adición a una proteína después de haberla hecho) donde se agregan proteínas de ubiquitina simples o cadenas de ubiquitina a las lisinas de una proteína sustrato. Estas modificaciones de ubiquitina se agregan a las proteínas mediante la maquinaria de ubiquitinación; enzimas activadoras de ubiquitina (E1), enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) y ubiquitina ligasas (E3). El resultado final es la ubiquitina unida a los residuos de lisina a través de un enlace isopéptido . [11] Las proteínas se ven afectadas por estas modificaciones de varias formas: regulan la degradación de las proteínas a través del proteasoma y el lisosoma ; coordinar la localización celular de proteínas; activar e inactivar proteínas; y modular las interacciones proteína-proteína . [3] [4] [5] Los DUB desempeñan un papel antagonista en este eje al eliminar estas modificaciones y, por lo tanto, invierten el destino de las proteínas. [2] Además, un papel menos comprendido de los DUB es la escisión de proteínas similares a la ubiquitina como SUMO y NEDD8 . Algunos DUB pueden tener la capacidad de escindir enlaces isopéptidos entre estas proteínas y las proteínas del sustrato. [12]
Activan la ubiquitina mediante la proteólisis (descomposición) de las formas inactivas expresadas de ubiquitina. La ubiquitina está codificada en mamíferos por 4 genes diferentes: UBA52 , RPS27A , UBB y UBC . Un conjunto similar de genes se encuentra en otros eucariotas como la levadura. Los genes UBA52 y RPS27A producen ubiquitina que se fusiona con proteínas ribosómicas y los genes UBB y UBC producen poliubiquitina (una cadena de ubiquitina unida por sus extremos C y N ). [13] [14] Los DUB escinden la ubiquitina de estas proteínas, produciendo unidades únicas activas de ubiquitina. [2]
Los DUB también escinden proteínas de ubiquitina únicas que pueden haber tenido sus colas C-terminales unidas accidentalmente a pequeños nucleófilos celulares . [2] Estas ubiquitin- amidas y ubiquitin- tioésteres pueden formarse durante las reacciones de ubiquitinación estándar por la cascada E1-E2-E3. El glutatión y las poliaminas son dos nucleófilos que pueden atacar el enlace tiolester entre la ubiquitina y estas enzimas. La ubiquitina C-terminal hidrolasa es un ejemplo del DUB que hidroliza estos enlaces con amplia especificidad. [12] [15]
Las cadenas de poliubiquitina libres son escindidas por DUB para producir monoubiquitina. Las cadenas pueden ser producidas por la maquinaria E1-E2-E3 en la célula libre de cualquier proteína sustrato. Otra fuente de poliubiquitina libre es el producto de la escisión del sustrato de ubiquitina. Si los DUB escinden la base de la cadena de poliubiquitina que está unida a una proteína, toda la cadena se liberará y los DUB deberán reciclarla. [2]
Dominios
Los DUB a menudo contienen un dominio catalítico rodeado por uno o más dominios accesorios, algunos de los cuales contribuyen al reconocimiento del objetivo. Estos dominios adicionales incluyen el dominio presente en el dominio de proteasas específicas de ubiquitina (DUSP); dominio similar a ubiquitina (UBL); dominio de homología de meprina y TRAF (MATH); dominio de proteasa específica de ubiquitina de dedo de zinc (ZnF-UBP); dominio mieloide de dedos de zinc, nervioso y DEAF1 (ZnF-MYND); dominio asociado a ubiquitina (UBA); Dominio CHORD-SGT1 (CS); dominio de tráfico e interacción de microtúbulos (MIT); dominio de tipo rodanasa; Dominio TBC / RABGAP; y dominio de caja B. [6] [16]
Dominio catalítico
El dominio catalítico de los DUB es lo que los clasifica en grupos particulares; USP, OTU, MJD, UCH y MPN + / JAMM. Los primeros 4 grupos son cisteína proteasas , mientras que el último es una metaloproteasa de zinc . Las cisteína proteasa DUB son similares a la papaína y, por lo tanto, tienen un mecanismo de acción similar. Utilizan díadas o tríadas catalíticas (dos o tres aminoácidos ) para catalizar la hidrólisis de los enlaces amida entre la ubiquitina y el sustrato. Los residuos del sitio activo que contribuyen a la actividad catalítica de la cisteína proteasa DUB son cisteína (díada / tríada), histidina (díada / tríada) y aspartato o asparagina (solo tríada). La histidina está polarizada por el aspartato o la asparagina en tríadas catalíticas o por otras vías en díadas. Este residuo polarizado reduce el pKa de la cisteína, lo que le permite realizar un ataque nucleofílico en el enlace isopéptido entre el extremo C de ubiquitina y el sustrato lisina . Las metaloproteasas coordinan los iones de zinc con los residuos de histidina, aspartato y serina , que activan las moléculas de agua y les permite atacar el enlace isopéptido. [17] [18]
UBL
Los dominios similares a ubiquitina (UBL) tienen una estructura (pliegue) similar a la ubiquitina, excepto que carecen de los residuos terminales de glicina. Se propone que 18 PSU tengan dominios UBL. Solo otros 2 DUB tienen UBL fuera del grupo USP: OTU1 y VCPIP1 . USP4, USP7, USP11, USP15, USP32, USP40 y USP47 tienen varios dominios UBL. A veces, los dominios UBL están en tándem, como en USP7, donde están presentes 5 dominios UBL C-terminales en tándem . USP4, USP6, USP11, USP15, USP19, USP31, USP32 y USP43 tienen dominios UBL insertados en el dominio catalítico. Las funciones de los dominios UBL son diferentes entre las USP, pero normalmente regulan la actividad catalítica de la USP. Pueden coordinar la localización en el proteasoma (USP14); regular negativamente las USP compitiendo por el sitio catalítico de la USP (USP4) e inducir cambios conformacionales para aumentar la actividad catalítica (USP7). [16] [19] [20] Al igual que otros dominios UBL, la estructura de los dominios USP UBL muestra un pliegue β-agarre. [21] [22]
DUSP
Dominio DUSP | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | DUSP | |||||||
Pfam | PF06337 | |||||||
InterPro | IPR006615 | |||||||
MEROPS | C19 | |||||||
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Se encuentran dominios DUSP en tándem únicos o múltiples de aproximadamente 120 residuos en seis USP. La función del dominio DUSP se desconoce actualmente, pero puede desempeñar un papel en la interacción proteína-proteína , en particular en el reconocimiento del sustrato DUB. Esto se predice debido a la hendidura hidrófoba presente en el dominio DUSP de USP15 y que algunas interacciones proteicas con USP que contienen DUSP no ocurren sin estos dominios. El dominio DUSP muestra un nuevo pliegue similar a un trípode que comprende tres hélices y una hoja beta antiparalela hecha de tres hebras. Este pliegue se asemeja a las patas (hélices) y el asiento (hoja beta) del trípode. Dentro de la mayoría de los dominios DUSP en las USP hay una secuencia conservada de aminoácidos conocida como motivo PGPI . Esta es una secuencia de cuatro aminoácidos; prolina , glicina , prolina e isoleucina , que se compacta contra el haz de tres hélices y está muy ordenada. [6] [23]
Papel en la enfermedad
Queda por dilucidar el alcance total del papel de los DUB en las enfermedades. Su participación en la enfermedad se predice debido a los roles conocidos en los procesos fisiológicos que están involucrados en los estados de enfermedad; incluidos el cáncer y los trastornos neurológicos. [24]
La enzima USP28 se sobreexpresa en diferentes tipos de cáncer como el de colon o de pulmón. Además, USP28 desubiquitina y estabiliza oncogenes importantes como c-Myc , Notch1 , c-jun o ΔNp63 . [25] [26] [27] En los tumores escamosos, la USP28 regula la resistencia a la quimioterapia regulando la reparación del ADN mediante el eje de la vía de la anemia ΔNp63 - Fanconia. [28]
Las enzimas deubiquitinantes UCH-L3 y YUH1 son capaces de hidrolizar la ubiquitina mutante UBB + 1 a pesar del hecho de que la glicina en la posición 76 está mutada. [29]
Los niveles de UCH-L1 son altos en varios tipos de neoplasias malignas ( cáncer ). [30]
Papel en el ciclo celular
Los DUB juegan un papel activo en la modulación del ciclo celular. La proteasa de procesamiento específico de ubiquitina (USP) es una familia de enzimas desubiquitinantes que desempeñan un papel crucial en la regulación del ciclo celular. [31] Dos de estas enzimas incluyen USP17 y USP44. USP17 regula las vías responsables del progreso de las células a través del ciclo celular. [32] Sus objetivos incluyen reguladores de Ras, CDK2 y Ciclina A. [33] La USP44 juega un papel importante en la iniciación de la anafase. [34] Una nueva investigación sobre el punto de control mitótico ha revelado un papel novedoso para la USP44 en la regulación de la progresión del ciclo celular. [34]
Regulación de Ras de la USP
La vía ERK permite la transducción de señales mitogénicas externas en señales intracelulares que promueven la proliferación celular. Uno de los reguladores clave de estas vías es Ras, una GTPasa que, tras la activación, se une a GTP para "encender" la cascada de señalización subsiguiente. La enzima convertidora de Ras 1 (RCE1) escinde postraduccionalmente los 3 residuos en el extremo C de Ras, lo que permite que Ras se localice correctamente en la membrana plasmática. [35]
USP17 actúa para desubiquitinar los dominios de ubiquitina K63 en RCE1. [33] Tal estabilización de RCE1 permite la localización adecuada de Ras, promoviendo así la proliferación tras la activación de receptores tempranos en la vía ERK. La hiperactividad de Ras puede resultar en una desregulación del ciclo celular. [36] Por lo tanto, la regulación de Ras a través de USP17 actúa como otro punto en la regulación de Ras.
Regulación de la USP de transición G1-S
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son una familia de enzimas que fosforilan los residuos de serina y treonina para impulsar la célula a través del ciclo celular. La activación de CDK2 es fundamental para la transición G1-S. Para que CDK2 se active, la ciclina A debe unirse al complejo de quinasa dependiente de ciclina (CDKC). El ciclo de división celular 25A (CDC25A) es una fosfatasa que elimina un grupo fosfato inhibidor de CDK2. [37] Mientras que la ubiquitinación marcaría CDC25A para la degradación, bloqueando así la progresión a la fase S, USP17 desubiquitina CDC25A. [33] Un aumento en la estabilidad de CDC25A promueve la actividad de CDKC, conduciendo así a la célula a través de la transición G1-S.
La USP17 también regula la progresión del ciclo celular actuando sobre SETD8 para regular a la baja la transcripción del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1 (CDKN1A), también conocido como p21. [33] CDKN1A se une e inhibe a CDK2 utilizando su dominio de unión N-terminal, bloqueando así la progresión a través de la transición G1-S. SETD8, una metiltransferasa, usa S-adenosil metionina para metilar el residuo Lys20 de la histona 4, lo que da como resultado la condensación de los cromosomas. [38] Esta compactación del ADN regula negativamente la transcripción de CDKN1A. USP17 desubiquitina SETD8, reduciendo así su propensión a la degradación y aumentando su estabilidad intracelular. [33] La regulación negativa resultante en la transcripción de CDKN1A promueve la actividad de CDK2, lo que permite que la célula progrese a través de la transición G1-S. Consulte el esquema del papel de los DUB en la regulación del ciclo celular. [33]
USP44 en iniciación anafase
El punto de control del huso (también conocido como punto de control mitótico) asegura la separación adecuada de los cromosomas. En términos generales, el punto de control mitótico promueve la fidelidad en la segregación cromosómica, aumentando la probabilidad de que cada célula hija reciba solo un cromosoma duplicado. [39] Este mecanismo es crucial, ya que los errores en la separación cromosómica se han relacionado con el cáncer, los defectos de nacimiento y la resistencia a los antibióticos en los patógenos. [40] Una de las proteínas reguladoras centrales es el complejo promotor de la anafase (APC / C). APC / C ubiquitina la securina. [41] La destrucción resultante de asegurar la liberación de la separasa, [39] que hidroliza la cohesión, la proteína que une las cromátidas hermanas.
Una nueva investigación de Stegmeier y colegas [34] publicada en la revista Nature demuestra un papel crucial para la USP44 en la regulación del punto de control del huso. Utilizando un cribado de ARNhc, se identificó USP44 para estabilizar la inhibición de APC / C [34]. La unión de CDC20 a APC / C es necesaria para la ubiquitinación de securina. [42] Una proteína llamada hMAD2 puede formar un trímero inactivo con APC y CDC20, formando el complejo hMAD2-CDC-APC. [42] Tras la ubiquitinación de CDC20 por UbcH10, hMAD2 se disocia y APC / C se activa. [43] Es importante señalar que la ubiquitinación de CDC20 no sirve para marcarlo para su degradación, sino que promueve la disociación de hMAD2 del complejo hMAD2-CDC-APC. USP44, una proteasa de procesamiento específico de ubiquitina, puede estabilizar el complejo hMAD2-CDC-APC inactivo al contrarrestar la ubiquitinación de UbcH10. Esto bloquea la disociación de hMAD2 y permite la regulación adecuada de APC / C, manteniéndola inactiva hasta la fijación adecuada del huso mitótico. Tras una conexión adecuada, el comportamiento similar a un interruptor permite la activación de APC / C. [34] Esto da como resultado la división de la cohesión, lo que permite la separación de las cromátidas hermanas.
Papel en la reparación de daños en el ADN mediada por p53
El daño al ADN puede resultar catastrófico para un organismo. Los mecanismos para la mutación del ADN incluyen estrés oxidativo, errores de replicación del ADN, carcinógenos exógenos, radiación y mutación espontánea de bases. Tras el daño del ADN, la progresión del ciclo celular se detiene para evitar la propagación de la mutación. El gen TP53 (también conocido como p53) es crucial para asegurar la conservación del genoma. [44] Las enzimas desubiquitinantes juegan un papel integral en el mantenimiento de la función de p53.
En células sanas, p53 activa la ubiquitina ligasa MDM2 E3 que a su vez ubiquitina p53. Esto crea un ciclo de retroalimentación negativa, mediante el cual la degradación de p53 permite que las células fluyan a través del ciclo celular. [45] Tras el daño del ADN, la proteasa 7 de procesamiento específico de ubiquitina (USP7) estabiliza p53 al escindir la ubiquitina. [46] Para que la USP7 desubiquitinice p53, debe localizarse en el núcleo. Sin embargo, no se ha encontrado ninguna secuencia de localización nuclear (NLS). [47] A pesar de que no se conocen NLS, un estudio mostró que, tras la eliminación del extremo N-terminal de USP7, no se produjo ninguna localización nuclear. [47] Es posible que otras proteínas faciliten la entrada nuclear de USP7.
Una vez estabilizado, p53 puede ejercer su función de supresión tumoral. Las vías descendentes de p53 actúan para detener la progresión del ciclo celular en las fases G1 o G2 del ciclo celular [48] o promover la muerte celular, dependiendo de la gravedad del daño del ADN. [49] Véase el esquema del papel de la USP7 en la vía dependiente de p53. [48] o promover la muerte celular, dependiendo de la gravedad del daño del ADN. [49] Véase el esquema del papel de la USP7 en la vía dependiente de p53. [49]
Referencias
- ^ Wilkinson KD (diciembre de 1997). "Regulación de procesos dependientes de ubiquitina por enzimas deubiquitinantes". Revista FASEB . 11 (14): 1245–56. doi : 10.1096 / fasebj.11.14.9409543 . PMID 9409543 .
- ^ a b c d e f Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD (2009). "Regulación y roles celulares de enzimas deubiquitinantes específicas de ubiquitina" . Revisión anual de bioquímica . 78 : 363–97. doi : 10.1146 / annurev.biochem.78.082307.091526 . PMC 2734102 . PMID 19489724 .
- ^ a b Glickman MH, Ciechanover A (abril de 2002). "La vía proteolítica de ubiquitina-proteasoma: destrucción en aras de la construcción". Revisiones fisiológicas . 82 (2): 373–428. doi : 10.1152 / physrev.00027.2001 . PMID 11917093 .
- ^ a b Mukhopadhyay D, Riezman H (enero de 2007). "Funciones independientes del proteasoma de ubiquitina en endocitosis y señalización". Ciencia . 315 (5809): 201–5. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 315..201M . doi : 10.1126 / science.1127085 . PMID 17218518 . S2CID 35434448 .
- ^ a b Schnell JD, Hicke L (septiembre de 2003). "Funciones no tradicionales de ubiquitina y proteínas de unión a ubiquitina" . La revista de química biológica . 278 (38): 35857–60. doi : 10.1074 / jbc.R300018200 . PMID 12860974 .
- ^ a b c Nijman SM, Luna-Vargas MP, Velds A, Brummelkamp TR, Dirac AM, Sixma TK, Bernards R (diciembre de 2005). "Un inventario genómico y funcional de enzimas desubiquitinantes". Celular . 123 (5): 773–86. doi : 10.1016 / j.cell.2005.11.007 . hdl : 1874/20959 . PMID 16325574 . S2CID 15575576 .
- ^ a b Amerik AY, Hochstrasser M (noviembre de 2004). "Mecanismo y función de las enzimas desubiquitinantes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1695 (1-3): 189-207. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2004.10.003 . PMID 15571815 .
- ^ Abdul Rehman SA, Kristariyanto YA, Choi SY, Nkosi PJ, Weidlich S, Labib K, et al. (Julio de 2016). "MINDY-1 es un miembro de una nueva familia evolutivamente conservada y estructuralmente distinta de enzimas desubiquitinantes" . Célula molecular . 63 (1): 146–55. doi : 10.1016 / j.molcel.2016.05.009 . PMC 4942677 . PMID 27292798 .
- ^ Kwasna D, Abdul Rehman SA, Natarajan J, Matthews S, Madden R, De Cesare V, et al. (Abril de 2018). "Descubrimiento y caracterización de ZUFSP / ZUP1, una clase diferente deubiquitinasa importante para la estabilidad del genoma" . Célula molecular . 70 (1): 150–164.e6. doi : 10.1016 / j.molcel.2018.02.023 . PMC 5896202 . PMID 29576527 .
- ^ Iyer LM, Koonin EV, Aravind L (noviembre de 2004). "Nuevas peptidasas predichas con un papel potencial en la vía de señalización de ubiquitina" . Ciclo celular . 3 (11): 1440–50. doi : 10.4161 / cc.3.11.1206 . PMID 15483401 .
- ^ Kerscher O, Felberbaum R, Hochstrasser M (2006). "Modificación de proteínas por ubiquitina y proteínas similares a ubiquitina". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 22 : 159–80. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.22.010605.093503 . PMID 16753028 . S2CID 17584645 .
- ^ a b Wing SS (mayo de 2003). "Enzimas desubiquitinantes - la importancia de conducir en reversa a lo largo de la vía ubiquitina-proteasoma". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 35 (5): 590–605. doi : 10.1016 / s1357-2725 (02) 00392-8 . PMID 12672452 .
- ^ Kimura Y, Tanaka K (junio de 2010). "Mecanismos reguladores implicados en el control de la homeostasis de ubiquitina" . Revista de bioquímica . 147 (6): 793–8. doi : 10.1093 / jb / mvq044 . PMID 20418328 .
- ^ Ozkaynak E, Finley D, Solomon MJ, Varshavsky A (mayo de 1987). "Los genes de la ubiquitina de levadura: una familia de fusiones de genes naturales" . El diario EMBO . 6 (5): 1429–39. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1987.tb02384.x . PMC 553949 . PMID 3038523 .
- ^ Pickart CM, Rose IA (julio de 1985). "La hidrolasa carboxilo terminal de ubiquitina actúa sobre amidas carboxilo terminal de ubiquitina" . La revista de química biológica . 260 (13): 7903–10. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 39538-8 . PMID 2989266 .
- ^ a b Komander D, Clague MJ, Urbé S (agosto de 2009). "Rompiendo las cadenas: estructura y función de las deubiquitinasas". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 10 (8): 550–63. doi : 10.1038 / nrm2731 . PMID 19626045 . S2CID 19149247 .
- ^ Komander D (2010). "Mecanismo, especificidad y estructura de las deubiquitinasas". Conjugación y desconjugación de modificadores de la familia de ubiquitina . Subcélula. Biochem . Bioquímica subcelular. 54 . págs. 69–87. doi : 10.1007 / 978-1-4419-6676-6_6 . ISBN 978-1-4419-6675-9. PMID 21222274 .
- ^ Chapman HA, Riese RJ, Shi GP (1997). "Funciones emergentes de cisteína proteasas en biología humana". Revisión anual de fisiología . 59 : 63–88. doi : 10.1146 / annurev.physiol.59.1.63 . PMID 9074757 .
- ^ Faesen AC, diputado Luna-Vargas, Sixma TK (junio de 2012). "El papel de los dominios UBL en proteasas específicas de ubiquitina". Transacciones de la sociedad bioquímica . 40 (3): 539–45. doi : 10.1042 / BST20120004 . PMID 22616864 .
- ^ Ye Y, Scheel H, Hofmann K, Komander D (diciembre de 2009). "La disección de los dominios catalíticos de la USP revela cinco puntos de inserción comunes". Biosistemas moleculares . 5 (12): 1797–808. doi : 10.1039 / b907669g . PMID 19734957 .
- ^ Elliott PR, Liu H, Pastok MW, Grossmann GJ, Rigden DJ, Clague MJ, et al. (Noviembre de 2011). "Variabilidad estructural de los dominios dobles de la proteasa DUSP-UBL específica de ubiquitina" . Cartas FEBS . 585 (21): 3385–90. doi : 10.1016 / j.febslet.2011.09.040 . PMID 22001210 . S2CID 5312371 .
- ^ Harper S, Besong TM, Emsley J, Scott DJ, Dreveny I (septiembre de 2011). "Estructura de los dominios N-terminales de USP15: una horquilla β media la asociación cercana entre los dominios DUSP y UBL". Bioquímica . 50 (37): 7995–8004. doi : 10.1021 / bi200726e . PMID 21848306 .
- ^ de Jong RN, Ab E, Diercks T, Truffault V, Daniëls M, Kaptein R, Folkers GE (febrero de 2006). "Estructura de la solución del dominio DUSP de la proteasa 15 específica de ubiquitina humana" . La revista de química biológica . 281 (8): 5026–31. doi : 10.1074 / jbc.M510993200 . PMID 16298993 .
- ^ Singhal S, Taylor MC, Baker RT (octubre de 2008). "Enfermedad y enzimas desubiquitilantes" . Bioquímica de BMC . 9 Supl. 1 (Supl. 1): S3. doi : 10.1186 / 1471-2091-9-S1-S3 . PMC 2582804 . PMID 19007433 .
- ^ Diefenbacher ME, Popov N, Blake SM, Schülein-Völk C, Nye E, Spencer-Dene B, et al. (Agosto de 2014). "La deubiquitinasa USP28 controla la homeostasis intestinal y promueve el cáncer colorrectal" . La Revista de Investigación Clínica . 124 (8): 3407–18. doi : 10.1172 / JCI73733 . PMC 4109555 . PMID 24960159 .
- ^ Prieto-García C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S, et al. (Junio de 2019). "El eje USP28-∆Np63 es una vulnerabilidad de los tumores escamosos". bioRxiv 10.1101 / 683508 .
- ^ Prieto-García C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S, et al. (Abril de 2020). "El mantenimiento de la estabilidad de la proteína de ∆Np63 a través de USP28 es necesario para las células cancerosas escamosas" . Medicina Molecular EMBO . 12 (4): e11101. doi : 10.15252 / emmm.201911101 . PMC 7136964 . PMID 32128997 .
- ^ Prieto-García C, Hartmann O, Reissland M, Fischer T, Maier CR, Rosenfeldt M, et al. (Septiembre de 2020). "La inhibición de USP28 supera la resistencia al cisplatino de los tumores escamosos mediante la supresión de la vía de la anemia de Fanconi". bioRxiv 10.1101 / 2020.09.10.291278 .
- ^ Dennissen FJ, Kholod N, Hermes DJ, Kemmerling N, Steinbusch HW, Dantuma NP, van Leeuwen FW (agosto de 2011). "La ubiquitina mutante (UBB + 1) asociada con trastornos neurodegenerativos es hidrolizada por ubiquitina C-terminal hidrolasa L3 (UCH-L3)". Cartas FEBS . 585 (16): 2568–74. doi : 10.1016 / j.febslet.2011.06.037 . PMID 21762696 . S2CID 28207136 .
- ^ Fang Y, Fu D, Shen XZ (agosto de 2010). "El papel potencial de las hidrolasas c-terminales de ubiquitina en la oncogénesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1806 (1): 1–6. doi : 10.1016 / j.bbcan.2010.03.001 . PMID 20302916 .
- ^ Valles GJ, Bezsonova I, Woodgate R, Ashton NW (agosto de 2020). "USP7 es un regulador maestro de la estabilidad del genoma" . Fronteras en biología celular y del desarrollo . 8 (717): 717. doi : 10.3389 / fcell.2020.00717 . PMC 7419626 . PMID 32850836 .
- ^ Fukuura K, Inoue Y, Miyajima C, Watanabe S, Tokugawa M, Morishita D, et al. (Noviembre de 2019). "La proteasa específica de ubiquitina USP17 previene la senescencia celular estabilizando la metiltransferasa SET8 y reprimiendo transcripcionalmente p21 " . La revista de química biológica . 294 (44): 16429–16439. doi : 10.1074 / jbc.RA119.009006 . PMC 6827320 . PMID 31533987 .
- ^ a b c d e f Ducker C, Shaw PE (enero de 2021). "Desubiquitinación y cáncer mediada por USP17: Clientes se agrupan alrededor del ciclo celular". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 130 (130): 105886. doi : 10.1016 / j.biocel.2020.105886 . PMID 33227393 .
- ^ a b c d e Stegmeier F, Rape M, Draviam VM, Nalepa G, Sowa ME, Ang XL, et al. (Abril de 2007). "La iniciación de la anafase está regulada por actividades antagonistas de ubiquitinación y desubiquitinación". Naturaleza . 446 (7138): 876–81. Código Bib : 2007Natur.446..876S . doi : 10.1038 / nature05694 . PMID 17443180 .
- ^ Karlsson C, Akula MK, Staffas A, Cisowski J, Sayin VI, Ibrahim MX, et al. (Febrero de 2021). "Knockout de la endoproteasa RAS RCE1 acelera la leucemia mieloide regulando negativamente GADD45b". Leucemia . 35 (2): 606–609. doi : 10.1038 / s41375-020-0859-0 . PMID 32398789 .
- ^ Braun BS, Shannon K (abril de 2008). "Dirigido a Ras en leucemias mieloides" . Investigación clínica del cáncer . 14 (8): 2249–52. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1005 . PMID 18413813 .
- ^ Shen T, Huang S (julio de 2012). "El papel de Cdc25A en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis" . Agentes contra el cáncer en química medicinal . 12 (6): 631–9. doi : 10.2174 / 187152012800617678 . PMC 3544488 . PMID 22263797 .
- ^ David R (diciembre de 2010). "Ciclo celular: eliminación de SETD8". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 11 (12): 819. doi : 10.1038 / nrm3020 . PMID 21102605 .
- ^ a b Liu ST, Zhang H (octubre de 2016). "El complejo del punto de control mitótico (MCC): mirando hacia adelante y hacia atrás después de 15 años" . OBJETIVOS Ciencia Molecular . 3 (4): 597–634. doi : 10.3934 / molsci.2016.4.597 . PMC 5597056 . PMID 28920074 .
- ^ Potapova T, Gorbsky GJ (febrero de 2017). "Las consecuencias de los errores de segregación cromosómica en la mitosis y la meiosis" . Biología . 6 (1): 12. doi : 10.3390 / biology6010012 . PMC 5372005 . PMID 28208750 .
- ^ Wirth KG, Ricci R, Giménez-Abián JF, Taghybeeglu S, Kudo NR, Jochum W, et al. (Enero de 2004). "La pérdida del complejo promotor de anafase en células inactivas provoca una proliferación de hepatocitos no programada" . Genes y desarrollo . 18 (1): 88–98. doi : 10.1101 / gad.285404 . PMC 314282 . PMID 14724179 .
- ^ a b Fang G, Yu H, Kirschner MW (junio de 1998). "La proteína de punto de control MAD2 y el regulador mitótico CDC20 forman un complejo ternario con el complejo promotor de la anafase para controlar el inicio de la anafase" . Genes y desarrollo . 12 (12): 1871–83. doi : 10.1101 / gad.12.12.1871 . PMC 316912 . PMID 9637688 .
- ^ Peters JM (abril de 2007). "Biología celular: el freno del puesto de control aliviado" . Naturaleza . 446 (7138): 868–9. Código Bibliográfico : 2007Natur.446..868P . doi : 10.1038 / 446868a . PMID 17443175 .
- ^ "Gen TP53" . MedlinePlus . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 18 de mayo de 2021 .
- ^ "p53" . Wikipedia . Wikipedia . Consultado el 18 de mayo de 2021 .
- ^ Li M, Chen D, Shiloh A, Luo J, Nikolaev AY, Qin J, Gu W (abril de 2002). "La desubiquitinación de p53 por HAUSP es una vía importante para la estabilización de p53". Naturaleza . 416 (6881): 648–53. Código Bibliográfico : 2002Natur.416..648L . doi : 10.1038 / nature737 . PMID 11923872 .
- ^ a b Fernández-Montalván A, Bouwmeester T, Joberty G, Mader R, Mahnke M, Pierrat B, et al. (Agosto de 2007). "La caracterización bioquímica de la USP7 revela los sitios de modificación postraduccional y los requisitos estructurales para el procesamiento del sustrato y la localización subcelular" . La revista FEBS . 274 (16): 4256–70. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2007.05952.x . PMID 17651432 .
- ^ a b Donehower LA (mayo de 2014). "Las fosfatasas invierten los puntos de control del ciclo celular mediados por p53" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (20): 7172–3. Código bibliográfico : 2014PNAS..111.7172D . doi : 10.1073 / pnas.1405663111 . PMC 4034213 . PMID 24808140 .
- ^ a b c Chen L, Liu S, Tao Y (junio de 2020). "Regulación de genes supresores de tumores: modificaciones postraduccionales" . Transducción de señales y terapia dirigida . 5 (1): 90. doi : 10.1038 / s41392-020-0196-9 . PMC 7293209 . PMID 32532965 .