Los proteasomas son complejos de proteínas que degradan las proteínas innecesarias o dañadas por proteólisis , una reacción química que rompe los enlaces peptídicos . Las enzimas que ayudan a tales reacciones se llaman proteasas .
Los proteasomas son parte de un mecanismo principal por el cual las células regulan la concentración de proteínas particulares y degradan las proteínas mal plegadas . Las proteínas se etiquetan para su degradación con una pequeña proteína llamada ubiquitina . La reacción de marcado es catalizada por enzimas llamadas ubiquitina ligasas . Una vez que una proteína se etiqueta con una sola molécula de ubiquitina, esta es una señal para que otras ligasas se unan a moléculas de ubiquitina adicionales. El resultado es una cadena de poliubiquitina que está unida por el proteasoma, lo que le permite degradar la proteína marcada. [1] El proceso de degradación produce péptidos de aproximadamente siete a ocho aminoácidos.de largo, que luego pueden degradarse aún más en secuencias de aminoácidos más cortas y usarse para sintetizar nuevas proteínas. [1]
Los proteasomas se encuentran dentro de todos los eucariotas y arqueas , y en algunas bacterias . En eucariotas, los proteasomas se encuentran tanto en el núcleo como en el citoplasma . [2]
En estructura , el proteasoma es un complejo cilíndrico que contiene un "núcleo" de cuatro anillos apilados que forman un poro central. Cada anillo está compuesto por siete proteínas individuales. Los dos anillos internos están formados por siete subunidades β que contienen de tres a siete sitios activos de proteasa . Estos sitios están ubicados en la superficie interior de los anillos, por lo que la proteína objetivo debe ingresar al poro central antes de degradarse. Los dos anillos exteriores contienen cada uno siete subunidades α cuya función es mantener una "puerta" a través de la cual las proteínas ingresan al barril. Estas subunidades α se controlan mediante la unión a estructuras de "tapa" o partículas reguladoras que reconocen etiquetas de poliubiquitina unidas a sustratos de proteínas e inician el proceso de degradación. El sistema general de ubiquitinación y degradación proteasomal se conoce como sistema ubiquitina-proteasoma . [3]
La vía de degradación proteasomal es esencial para muchos procesos celulares, incluido el ciclo celular , la regulación de la expresión génica y las respuestas al estrés oxidativo . La importancia de la degradación proteolítica dentro de las células y el papel de la ubiquitina en las vías proteolíticas fue reconocida en la concesión del Premio Nobel de Química 2004 a Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose . [4]
Descubrimiento
Antes del descubrimiento del sistema ubiquitina-proteasoma, se pensaba que la degradación de proteínas en las células dependía principalmente de lisosomas , orgánulos unidos a la membrana con interiores ácidos y llenos de proteasas que pueden degradar y luego reciclar proteínas exógenas y orgánulos envejecidos o dañados. [1] Sin embargo, el trabajo de Joseph Etlinger y Alfred Goldberg en 1977 sobre la degradación de proteínas dependiente de ATP en reticulocitos , que carecen de lisosomas, sugirió la presencia de un segundo mecanismo de degradación intracelular. [5] Esto se demostró en 1978 que se compone de varias cadenas de proteínas distintas, una novedad entre las proteasas en ese momento. [6] Un trabajo posterior sobre la modificación de histonas condujo a la identificación de una modificación covalente inesperada de la proteína histona mediante un enlace entre una cadena lateral de lisina de la histona y el residuo de glicina C-terminal de ubiquitina , una proteína que no tenía ninguna función conocida. . [7] Luego se descubrió que una proteína previamente identificada asociada con la degradación proteolítica, conocida como factor de proteólisis dependiente de ATP 1 (APF-1), era la misma proteína que la ubiquitina. [8] Sherwin Wilk y Marion Orlowski aislaron las actividades proteolíticas de este sistema como un complejo de múltiples proteínas originalmente llamado complejo de proteinasa de múltiples catalizadores. [9] Más tarde, se descubrió el complejo proteolítico dependiente de ATP que era responsable de la degradación de la proteína dependiente de ubiquitina y se denominó proteasoma 26S. [10] [11]
Gran parte del trabajo inicial que condujo al descubrimiento del sistema proteasoma de ubiquitina se produjo a finales de la década de 1970 y principios de la de 1980 en el Technion en el laboratorio de Avram Hershko , donde Aaron Ciechanover trabajó como estudiante de posgrado. El año sabático de Hershko en el laboratorio de Irwin Rose en el Fox Chase Cancer Center proporcionó ideas conceptuales clave, aunque Rose luego restó importancia a su papel en el descubrimiento. [12] Los tres compartieron el Premio Nobel de Química de 2004 por su trabajo en el descubrimiento de este sistema. [4]
Aunque los datos de microscopía electrónica que revelan la estructura de anillos apilados del proteasoma estuvieron disponibles a mediados de la década de 1980, [13] la primera estructura de la partícula del núcleo del proteasoma no se resolvió mediante cristalografía de rayos X hasta 1994. [14] En 2018, el Las primeras estructuras atómicas de la holoenzima del proteasoma 26S humano en complejo con un sustrato proteico poliubiquitilado fueron resueltas por microscopía electrónica criogénica, revelando mecanismos por los cuales el sustrato es reconocido, desubiquitilado, desplegado y degradado por el proteasoma 26S humano. [15]
Estructura y organización
Los subcomponentes del proteasoma a menudo se denominan por su coeficiente de sedimentación de Svedberg (denominado S ). El proteasoma más utilizado exclusivamente en mamíferos es el proteasoma citosólico 26S, que tiene una masa molecular de aproximadamente 2000 kilodaltons (kDa) que contiene una subunidad de proteína 20S y dos subunidades de caperuza reguladora 19S. El núcleo es hueco y proporciona una cavidad cerrada en la que se degradan las proteínas; las aberturas en los dos extremos del núcleo permiten la entrada de la proteína objetivo. Cada extremo de la partícula central se asocia con una subunidad reguladora 19S que contiene múltiples sitios activos de ATPasa y sitios de unión de ubiquitina; es esta estructura la que reconoce las proteínas poliubiquitinadas y las transfiere al núcleo catalítico. [15] Una forma alternativa de subunidad reguladora llamada partícula 11S puede asociarse con el núcleo esencialmente de la misma manera que la partícula 19S; el 11S puede desempeñar un papel en la degradación de péptidos extraños, como los producidos después de la infección por un virus . [dieciséis]
Partícula de núcleo 20S
El número y la diversidad de subunidades contenidas en la partícula del núcleo 20S depende del organismo; el número de subunidades distintas y especializadas es mayor en organismos multicelulares que unicelulares y mayor en eucariotas que en procariotas. Todas las partículas 20S constan de cuatro estructuras anulares heptámeras apiladas que a su vez están compuestas por dos tipos diferentes de subunidades; Las subunidades α son de naturaleza estructural, mientras que las subunidades β son predominantemente catalíticas . Las subunidades α son pseudoenzimas homólogas a las subunidades β. Se ensamblan con sus extremos N adyacentes a los de las subunidades β. [17] Los dos anillos exteriores de la pila constan de siete subunidades α cada uno, que sirven como dominios de acoplamiento para las partículas reguladoras y las subunidades alfa N-terminales ( Pfam PF10584 ) forman una puerta que bloquea el acceso no regulado de sustratos a la cavidad interior. . [18] Los dos anillos internos constan cada uno de siete subunidades β y en sus extremos N contienen los sitios activos de proteasa que realizan las reacciones de proteólisis. [19] Se identificaron tres actividades catalíticas distintas en el complejo purificado: similar a quimotripsina, similar a tripsina e hidrolización de peptidilglutamil-péptido. [20] El tamaño del proteasoma está relativamente conservado y es de aproximadamente 150 angstroms (Å) por 115 Å. La cámara interior tiene como máximo 53 Å de ancho, aunque la entrada puede ser tan estrecha como 13 Å, lo que sugiere que las proteínas del sustrato deben desplegarse al menos parcialmente para entrar. [21]
En arqueas como Thermoplasma acidophilum , todas las subunidades α y β son idénticas, mientras que los proteasomas eucarióticos, como los de la levadura, contienen siete tipos distintos de cada subunidad. En los mamíferos , las subunidades β1, β2 y β5 son catalíticas; aunque comparten un mecanismo común, tienen tres especificidades de sustrato distintas consideradas similares a quimotripsina , similares a tripsina y peptidil-glutamil péptido hidrolizante (PHGH). [22] Las formas alternativas β denotan β1i, β2i, y β5i pueden expresarse en hematopoyéticas células en respuesta a la exposición a pro- inflamatorias señales tales como citoquinas , en particular, interferón gamma . El proteasoma ensamblado con estas subunidades alternativas se conoce como inmunoproteasoma , cuya especificidad de sustrato está alterada en relación con el proteasoma normal. [21] Recientemente se identificó un proteasoma alternativo en células humanas que carecen de la subunidad central α3. [23] Estos proteasomas (conocidos como proteasomas α4-α4) en cambio forman partículas centrales 20S que contienen una subunidad α4 adicional en lugar de la subunidad α3 faltante. Se ha sabido previamente que estos proteasomas 'α4-α4' alternativos existen en levaduras. [24] Aunque la función precisa de estas isoformas del proteasoma aún se desconoce en gran medida, las células que expresan estos proteasomas muestran una mayor resistencia a la toxicidad inducida por iones metálicos como el cadmio. [23] [25]
Partícula reguladora 19S
La partícula 19S en eucariotas consta de 19 proteínas individuales y es divisible en dos subconjuntos, una base de 9 subunidades que se une directamente al anillo α de la partícula del núcleo 20S y una tapa de 10 subunidades. Seis de las nueve proteínas de base son subunidades de ATPasa de la familia AAA, y existe un homólogo evolutivo de estas ATPasas en arqueas, llamado PAN (nucleotidasa activadora de proteasoma). [26] La asociación de las partículas 19S y 20S requiere la unión de ATP a las subunidades de ATPasa 19S, y se requiere hidrólisis de ATP para que el complejo ensamblado degrade las proteínas plegadas y ubiquitinadas. Tenga en cuenta que solo el paso de despliegue del sustrato requiere energía de la hidrólisis de ATP, mientras que la unión de ATP solo puede respaldar todos los demás pasos necesarios para la degradación de proteínas (por ejemplo, ensamblaje complejo, apertura de la puerta, translocación y proteólisis). [27] [28] De hecho, la unión de ATP a las ATPasas por sí sola apoya la rápida degradación de las proteínas desplegadas. Sin embargo, aunque se requiere hidrólisis de ATP solo para desplegarse, todavía no está claro si esta energía puede usarse en el acoplamiento de algunos de estos pasos. [28] [29]
En 2012, dos esfuerzos independientes han dilucidado la arquitectura molecular del proteasoma 26S mediante microscopía electrónica de partículas individuales . [31] [32] En 2016, tres esfuerzos independientes han determinado la primera estructura de resolución casi atómica del proteasoma 26S humano en ausencia de sustratos mediante crio-EM. [33] [34] [35] En 2018, un esfuerzo importante ha dilucidado los mecanismos detallados de desubiquitilación, inicio de la translocación y despliegue procesivo de sustratos mediante la determinación de siete estructuras atómicas del proteasoma 26S acoplado al sustrato simultáneamente. [15] En el corazón del 19S, directamente adyacentes al 20S, se encuentran las AAA-ATPasas ( proteínas AAA ) que se ensamblan en un anillo heterohexámero del orden Rpt1 / Rpt2 / Rpt6 / Rpt3 / Rpt4 / Rpt5. Este anillo es un trímero de dímeros: Rpt1 / Rpt2, Rpt6 / Rpt3 y Rpt4 / Rpt5 se dimerizan a través de sus bobinas en espiral N-terminales. Estas bobinas en espiral sobresalen del anillo hexamérico. Las partículas reguladoras más grandes no ATPasas Rpn1 y Rpn2 se unen a las puntas de Rpt1 / 2 y Rpt6 / 3, respectivamente. El receptor de ubiquitina Rpn13 se une a Rpn2 y completa el complejo base cub. La tapa cubre la mitad del hexámero AAA-ATPasa (Rpt6 / Rpt3 / Rpt4) e, inesperadamente, contacta directamente con el 20S a través de Rpn6 y, en menor medida, Rpn5. Las subunidades Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 y Rpn12, que están relacionadas estructuralmente entre sí y con las subunidades del complejo COP9 y eIF3 (de ahí llamadas subunidades PCI) se ensamblan en una estructura en forma de herradura que encierra el heterodímero Rpn8 / Rpn11. Rpn11, la enzima desubiquitinante , se coloca en la boca del hexámero AAA-ATPasa, en una posición ideal para eliminar los restos de ubiquitina inmediatamente antes de la translocación de los sustratos al 20S. El segundo receptor de ubiquitina identificado hasta la fecha, Rpn10, se coloca en la periferia del párpado, cerca de las subunidades Rpn8 y Rpn9.
Cambios conformacionales de 19S
La partícula reguladora 19S dentro de la holoenzima del proteasoma 26S se ha observado en seis estados conformacionales fuertemente diferentes en ausencia de sustratos hasta la fecha. [36] [37] Un sello distintivo de la configuración AAA-ATPasa en este estado predominante de baja energía es una disposición similar a una escalera o una arandela de bloqueo de los dominios AAA. [30] [31] En presencia de ATP pero en ausencia de sustrato, se adoptan tres conformaciones alternativas menos abundantes del 19S que difieren principalmente en la posición de la tapa con respecto al módulo AAA-ATPasa. [33] [37] En presencia de ATP-γS o un sustrato, se han observado considerablemente más conformaciones que muestran cambios estructurales dramáticos del módulo AAA-ATPasa. [15] [36] [38] [39] Algunas de las conformaciones unidas al sustrato tienen una gran similitud con las sin sustrato, pero no son completamente idénticas, particularmente en el módulo AAA-ATPasa. [15] [36] Antes del ensamblaje de 26S, la partícula reguladora de 19S en forma libre también se ha observado en siete estados conformacionales. [40] En particular, todos estos confórmeros son algo diferentes y presentan características distintas. Por tanto, la partícula reguladora 19S puede muestrear al menos 20 estados conformacionales en diferentes condiciones fisiológicas.
Regulación del 20S por el 19S
La partícula reguladora 19S es responsable de estimular la 20S para degradar proteínas. Una función principal de las ATPasas reguladoras 19S es abrir la puerta en el 20S que bloquea la entrada de sustratos a la cámara de degradación. [41] Recientemente se ha dilucidado el mecanismo por el cual la ATPasa proteasómica abre esta puerta. [18] La apertura de la puerta 20S y, por lo tanto, la degradación del sustrato, requiere el extremo C de las ATPasas proteasómicas, que contiene un motivo específico (es decir, motivo HbYX). Los extremos C de las ATPasas se unen a los bolsillos en la parte superior del 20S y unen el complejo ATPasa al complejo proteolítico 20S, uniendo así el equipo de despliegue del sustrato con la maquinaria de degradación 20S. La unión de estos terminales C en estos bolsillos 20S por sí mismos estimula la apertura de la puerta en el 20S de la misma manera que una "llave en una cerradura" abre una puerta. [18] El mecanismo preciso por el cual funciona este mecanismo de "llave en una cerradura" se ha dilucidado estructuralmente en el contexto del proteasoma 26S humano a una resolución casi atómica, lo que sugiere que la inserción de cinco terminales C de las subunidades de ATPasa Rpt1 / 2/3/5/6 en los bolsillos de la superficie 20S son necesarios para abrir completamente la puerta 20S. [36] [15] [33]
Otras partículas reguladoras
Los proteasomas 20S también pueden asociarse con un segundo tipo de partícula reguladora, la partícula reguladora 11S, una estructura heptamérica que no contiene ATPasas y puede promover la degradación de péptidos cortos pero no de proteínas completas. Se presume que esto se debe a que el complejo no puede desplegar sustratos más grandes. Esta estructura también se conoce como PA28, REG o PA26. [17] Los mecanismos por los cuales se une a la partícula central a través de las colas C-terminales de sus subunidades e induce cambios conformacionales del anillo α para abrir la puerta 20S sugieren un mecanismo similar para la partícula 19S. [42] La expresión de la partícula 11S es inducida por interferón gamma y es responsable, junto con las subunidades β del inmunoproteasoma, de la generación de péptidos que se unen al complejo principal de histocompatibilidad . [dieciséis]
Otro tipo más de partícula reguladora no ATPasa es el Blm10 (levadura) o PA200 / PSME4 (humano). Abre solo una subunidad α en la puerta 20S y se pliega en una cúpula con un poro muy pequeño sobre ella. [17]
Montaje
El ensamblaje del proteasoma es un proceso complejo debido a la cantidad de subunidades que deben asociarse para formar un complejo activo. Las subunidades β se sintetizan con "propéptidos" N-terminales que se modifican postraduccionalmente durante el ensamblaje de la partícula 20S para exponer el sitio activo proteolítico. La partícula 20S se ensambla a partir de dos semiproteasomas, cada uno de los cuales consta de un anillo pro-β de siete miembros unido a un anillo α de siete miembros. La asociación de los anillos β de los dos semiproteasomas desencadena la autólisis dependiente de treonina de los propéptidos para exponer el sitio activo. Estas interacciones β están mediadas principalmente por puentes salinos e interacciones hidrófobas entre hélices alfa conservadas cuya alteración por mutación daña la capacidad de ensamblaje del proteasoma. [43] El ensamblaje de los semiproteasomas, a su vez, se inicia mediante el ensamblaje de las subunidades α en su anillo heptamérico, formando una plantilla para la asociación del anillo pro-β correspondiente. No se ha caracterizado el ensamblaje de subunidades α. [44]
Solo recientemente, el proceso de ensamblaje de la partícula reguladora 19S se ha dilucidado en un grado considerable. La partícula reguladora 19S se ensambla como dos subcomponentes distintos, la base y la tapa. El ensamblaje del complejo de base se ve facilitado por cuatro chaperones de ensamblaje , Hsm3 / S5b, Nas2 / p27, Rpn14 / PAAF1 y Nas6 / gankyrin (nombres para levaduras / mamíferos). [45] Estos chaperones de ensamblaje se unen a las subunidades AAA- ATPasa y su función principal parece ser asegurar el ensamblaje adecuado del anillo heterohexámero AAA- ATPasa . Hasta la fecha, todavía se debate si el complejo base se ensambla por separado, si el ensamblaje está basado en la plantilla de la partícula del núcleo 20S o si existen vías de ensamblaje alternativas. Además de las cuatro chaperonas de ensamblaje, la enzima desubiquitinante Ubp6 / Usp14 también promueve el ensamblaje de la base, pero no es esencial. [46] La tapa se ensambla por separado en un orden específico y no requiere acompañantes de ensamblaje. [47]
Proceso de degradación de proteínas
Ubiquitinación y focalización
Las proteínas están dirigidas a la degradación por parte del proteasoma con modificación covalente de un residuo de lisina que requiere las reacciones coordinadas de tres enzimas . En el primer paso, una enzima activadora de ubiquitina (conocida como E1) hidroliza el ATP y adenila una molécula de ubiquitina . Esto luego se transfiere al residuo de cisteína del sitio activo de E1 en concierto con la adenilación de una segunda ubiquitina. [48] Esta ubiquitina adenilada luego se transfiere a una cisteína de una segunda enzima, la enzima conjugadora de ubiquitina (E2). En el último paso, un miembro de una clase muy diversa de enzimas conocidas como ubiquitina ligasas (E3) reconoce la proteína específica que se ubiquitina y cataliza la transferencia de ubiquitina de E2 a esta proteína diana. Una proteína diana debe marcarse con al menos cuatro monómeros de ubiquitina (en forma de cadena de poliubiquitina) antes de que sea reconocida por la tapa del proteasoma. [49] Por tanto, es el E3 el que confiere especificidad de sustrato a este sistema. [50] La cantidad de proteínas E1, E2 y E3 expresadas depende del organismo y del tipo de célula, pero hay muchas enzimas E3 diferentes presentes en los seres humanos, lo que indica que existe una gran cantidad de objetivos para el sistema proteasoma de ubiquitina.
El mecanismo por el cual una proteína poliubiquitinada se dirige al proteasoma no se comprende completamente. Algunas instantáneas de alta resolución del proteasoma unido a una proteína poliubiquitinada sugieren que los receptores de ubiquitina podrían coordinarse con la deubiquitinasa Rpn11 para la focalización y el acoplamiento inicial del sustrato. [15] Las proteínas receptoras de ubiquitina tienen un dominio similar a ubiquitina N-terminal (UBL) y uno o más dominios asociados a ubiquitina (UBA). Los dominios UBL son reconocidos por las tapas del proteasoma 19S y los dominios UBA se unen a ubiquitina a través de haces de tres hélices . Estas proteínas receptoras pueden acompañar a las proteínas poliubiquitinadas al proteasoma, aunque los detalles de esta interacción y su regulación no están claros. [51]
La proteína ubiquitina en sí tiene 76 aminoácidos de longitud y fue nombrada debido a su naturaleza ubicua, ya que tiene una secuencia altamente conservada y se encuentra en todos los organismos eucariotas conocidos. [52] Los genes que codifican la ubiquitina en eucariotas están dispuestos en repeticiones en tándem , posiblemente debido a las grandes demandas de transcripción de estos genes para producir suficiente ubiquitina para la célula. Se ha propuesto que la ubiquitina es la proteína de evolución más lenta identificada hasta la fecha. [53] La ubiquitina contiene siete residuos de lisina a los que se puede ligar otra ubiquitina, lo que da como resultado diferentes tipos de cadenas de poliubiquitina. [54] Las cadenas en las que cada ubiquitina adicional está ligada a la lisina 48 de la ubiquitina anterior tienen un papel en el direccionamiento del proteasoma, mientras que otros tipos de cadenas pueden participar en otros procesos. [55] [56]
Despliegue y translocación
Una vez que se ha ubiquitinado una proteína, la partícula reguladora 19S la reconoce en un paso de unión dependiente de ATP. [15] [28] La proteína sustrato debe entrar en el interior de la partícula 20S para entrar en contacto con los sitios activos proteolíticos. Debido a que el canal central de la partícula 20S es estrecho y está cerrado por las colas N-terminales de las subunidades del anillo α, los sustratos deben desplegarse al menos parcialmente antes de que entren en el núcleo. [15] El paso del sustrato desplegado al núcleo se llama translocación y necesariamente ocurre después de la desubiquitinación. [15] [28] Sin embargo, el orden en el que se desubiquitinan y desdoblan los sustratos aún no está claro. [57] Cuál de estos procesos es el paso que limita la velocidad en la reacción de proteólisis general depende del sustrato específico; para algunas proteínas, el proceso de desplegamiento limita la velocidad, mientras que la desubiquitinación es el paso más lento para otras proteínas. [27] Se sugiere que el grado en el que los sustratos deben desplegarse antes de la translocación es de alrededor de 20 residuos de aminoácidos por la estructura atómica del proteasoma 26S acoplado al sustrato en el estado compatible con la desubiquitilación, [15] pero con una estructura terciaria sustancial , y en interacciones no locales particulares, como los enlaces disulfuro , son suficientes para inhibir la degradación. [58] También se ha propuesto la presencia de segmentos de proteína intrínsecamente desordenados de tamaño suficiente, ya sea en el extremo de la proteína o internamente, para facilitar el inicio eficiente de la degradación. [59] [60]
La puerta formada por las subunidades α evita que péptidos de más de aproximadamente cuatro residuos entren en el interior de la partícula 20S. Las moléculas de ATP unidas antes del paso de reconocimiento inicial se hidrolizan antes de la translocación. Si bien se necesita energía para el despliegue del sustrato, no se requiere para la translocación. [27] [28] El proteasoma 26S ensamblado puede degradar las proteínas desplegadas en presencia de un análogo de ATP no hidrolizable , pero no puede degradar las proteínas plegadas, lo que indica que la energía de la hidrólisis del ATP se utiliza para el despliegue del sustrato. [27] El paso del sustrato desplegado a través de la puerta abierta se produce a través de la difusión facilitada si la tapa 19S está en el estado unido a ATP. [61]
El mecanismo de despliegue de las proteínas globulares es necesariamente general, pero depende de alguna manera de la secuencia de aminoácidos . Se ha demostrado que las secuencias largas de glicina y alanina alternas inhiben el despliegue del sustrato, disminuyendo la eficacia de la degradación proteasomal; esto da como resultado la liberación de subproductos parcialmente degradados, posiblemente debido al desacoplamiento de las etapas de hidrólisis y despliegue de ATP. [62] Tales repeticiones de glicina-alanina también se encuentran en la naturaleza, por ejemplo, en la fibroína de seda ; en particular, ciertos productos génicos del virus de Epstein-Barr que llevan esta secuencia pueden detener el proteasoma, ayudando a que el virus se propague evitando la presentación de antígenos en el complejo principal de histocompatibilidad. [63]
Proteólisis
El proteasoma funciona como endoproteasa . [64] [65] [66] [67] El mecanismo de proteólisis por las subunidades β de la partícula del núcleo 20S es a través de un ataque nucleofílico dependiente de treonina . Este mecanismo puede depender de una molécula de agua asociada para la desprotonación del hidroxilo de treonina reactivo . La degradación ocurre dentro de la cámara central formada por la asociación de los dos anillos β y normalmente no libera productos parcialmente degradados, sino que reduce el sustrato a polipéptidos cortos, típicamente de 7-9 residuos de largo, aunque pueden variar de 4 a 25 residuos, dependiendo de el organismo y el sustrato. El mecanismo bioquímico que determina la longitud del producto no está completamente caracterizado. [68] Aunque las tres subunidades β catalíticas tienen un mecanismo común, tienen especificidades de sustrato ligeramente diferentes, que se consideran similares a quimotripsina, tripsina y peptidil-glutamil péptido hidrolizante (PHGH). Estas variaciones en la especificidad son el resultado de contactos interatómicos con residuos locales cerca de los sitios activos de cada subunidad. Cada subunidad β catalítica también posee un residuo de lisina conservado necesario para la proteólisis. [22]
Aunque el proteasoma normalmente produce fragmentos de péptidos muy cortos, en algunos casos estos productos son en sí mismos moléculas biológicamente activas y funcionales. Ciertos factores de transcripción que regulan la expresión de genes específicos, incluido un componente del complejo de mamíferos NF-κB , se sintetizan como precursores inactivos cuya ubiquitinación y posterior degradación proteasómica los convierte en una forma activa. Tal actividad requiere que el proteasoma escinda la proteína sustrato internamente, en lugar de degradarla de forma procesiva desde un extremo. Se ha sugerido que los bucles largos en las superficies de estas proteínas sirven como sustratos proteasomales y entran en la cavidad central, mientras que la mayor parte de la proteína permanece fuera. [69] Se han observado efectos similares en las proteínas de levadura; este mecanismo de degradación selectiva se conoce como procesamiento dependiente de ubiquitina / proteasoma regulado (RUP). [70]
Degradación independiente de ubiquitina
Aunque la mayoría de los sustratos proteasómicos deben ubiquitinarse antes de degradarse, existen algunas excepciones a esta regla general, especialmente cuando el proteasoma desempeña un papel normal en el procesamiento postraduccional de la proteína. La activación proteasómica de NF-κB mediante el procesamiento de p105 en p50 mediante proteólisis interna es un ejemplo importante. [69] Algunas proteínas que se supone que son inestables debido a regiones intrínsecamente no estructuradas , [71] se degradan de una manera independiente de la ubiquitina. El ejemplo más conocido de un sustrato de proteasoma independiente de ubiquitina es la enzima ornitina descarboxilasa . [72] También se han informado mecanismos independientes de ubiquitina dirigidos a reguladores clave del ciclo celular como p53 , aunque p53 también está sujeto a degradación dependiente de ubiquitina. [73] Finalmente, las proteínas estructuralmente anormales, mal plegadas o altamente oxidadas también están sujetas a degradación independiente de ubiquitina e independiente de 19S bajo condiciones de estrés celular. [74]
Evolución
El proteasoma 20S es omnipresente y esencial en eucariotas y arqueas. El orden bacteriano Actinomycetales también comparte homólogos del proteasoma 20S, mientras que la mayoría de las bacterias poseen genes de choque térmico hslV y hslU , cuyos productos génicos son una proteasa multimérica dispuesta en un anillo de dos capas y una ATPasa. [75] Se ha planteado la hipótesis de que la proteína hslV se parece al antepasado probable del proteasoma 20S. [76] En general, el HslV no es esencial en las bacterias y no todas las bacterias lo poseen, mientras que algunos protistas poseen los sistemas 20S y hslV. [75] Muchas bacterias también poseen otros homólogos del proteasoma y una ATPasa asociada, sobre todo ClpP y ClpX . Esta redundancia explica por qué el sistema HslUV no es esencial.
El análisis de secuencia sugiere que las subunidades β catalíticas divergieron antes en la evolución que las subunidades α predominantemente estructurales. En las bacterias que expresan un proteasoma 20S, las subunidades β tienen una alta identidad de secuencia con las subunidades β de arqueas y eucariotas, mientras que la identidad de secuencia α es mucho menor. La presencia de proteasomas 20S en bacterias puede resultar de la transferencia lateral de genes , mientras que la diversificación de subunidades entre eucariotas se atribuye a múltiples eventos de duplicación de genes . [75]
Control del ciclo celular
La progresión del ciclo celular está controlada por la acción ordenada de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), activadas por ciclinas específicas que delimitan las fases del ciclo celular . Las ciclinas mitóticas, que persisten en la célula sólo unos minutos, tienen una de las vidas más cortas de todas las proteínas intracelulares. [1] Después de que un complejo CDK-ciclina ha realizado su función, la ciclina asociada es poliubiquitinada y destruida por el proteasoma, que proporciona direccionalidad al ciclo celular. En particular, la salida de la mitosis requiere la disociación dependiente del proteasoma del componente regulador ciclina B del complejo del factor promotor de la mitosis . [77] En las células de vertebrados , el "deslizamiento" a través del punto de control mitótico que conduce a la salida prematura de la fase M puede ocurrir a pesar del retraso de esta salida por el punto de control del huso . [78]
Los puntos de control del ciclo celular anteriores, como el control del punto posterior a la restricción entre la fase G 1 y la fase S, implican de manera similar la degradación proteasomal de la ciclina A , cuya ubiquitinación es promovida por el complejo promotor de anafase (APC), una ubiquitina ligasa E3 . [79] La APC y el complejo proteico Skp1 / Cul1 / F-box ( complejo SCF ) son los dos reguladores clave de la degradación de la ciclina y el control del punto de control; el propio SCF está regulado por el APC mediante la ubiquitinación de la proteína adaptadora, Skp2, que previene la actividad del SCF antes de la transición G1-S. [80]
Los componentes individuales de la partícula 19S tienen sus propias funciones reguladoras. La ganquirina , una oncoproteína identificada recientemente , es uno de los subcomponentes 19S que también se une estrechamente a la quinasa dependiente de ciclina CDK4 y juega un papel clave en el reconocimiento de p53 ubiquitinado , a través de su afinidad por la ubiquitina ligasa MDM2 . La ganquirina es antiapoptótica y se ha demostrado que se sobreexpresa en algunos tipos de células tumorales , como el carcinoma hepatocelular . [81]
Al igual que los eucariotas, algunas arqueas también usan el proteasoma para controlar el ciclo celular, específicamente controlando la división celular mediada por ESCRT -III. [82]
Regulación del crecimiento vegetal
En las plantas , la señalización por auxinas , o fitohormonas que ordenan la dirección y el tropismo del crecimiento de las plantas, induce la orientación de una clase de represores de factores de transcripción conocidos como proteínas Aux / IAA para la degradación proteasomal. Estas proteínas son ubiquitinadas por SCFTIR1, o SCF en complejo con el receptor de auxina TIR1. La degradación de las proteínas Aux / IAA desreprime los factores de transcripción en la familia del factor de respuesta a auxinas (ARF) e induce la expresión génica dirigida por ARF. [83] Las consecuencias celulares de la activación del ARF dependen del tipo de planta y la etapa de desarrollo, pero están involucradas en la dirección del crecimiento en las raíces y las nervaduras de las hojas. Se cree que la respuesta específica a la desrepresión de ARF está mediada por la especificidad en el emparejamiento de ARF individuales y proteínas Aux / IAA. [84]
Apoptosis
Tanto las señales internas como externas pueden conducir a la inducción de apoptosis o muerte celular programada. La deconstrucción resultante de los componentes celulares se lleva a cabo principalmente mediante proteasas especializadas conocidas como caspasas , pero el proteasoma también desempeña funciones importantes y diversas en el proceso apoptótico. La participación del proteasoma en este proceso está indicada tanto por el aumento en la ubiquitinación de proteínas como por las enzimas E1, E2 y E3 que se observa mucho antes de la apoptosis. [85] [86] [87] Durante la apoptosis, también se ha observado que los proteasomas localizados en el núcleo se trasladan a las ampollas de la membrana externa características de la apoptosis. [88]
La inhibición del proteasoma tiene diferentes efectos sobre la inducción de la apoptosis en diferentes tipos de células. En general, el proteasoma no es necesario para la apoptosis, aunque inhibirlo es proapoptótico en la mayoría de los tipos de células que se han estudiado. La apoptosis está mediada por la interrupción de la degradación regulada de las proteínas del ciclo celular procrecimiento. [89] Sin embargo, algunas líneas celulares - en particular, cultivos primarios de células quiescentes y diferenciadas como timocitos y neuronas - no pueden sufrir apoptosis por exposición a inhibidores del proteasoma. El mecanismo de este efecto no está claro, pero se supone que es específico de las células en estados inactivos o que resulta de la actividad diferencial de la quinasa proapoptótica JNK . [90] La capacidad de los inhibidores de proteasoma para inducir la apoptosis en las células que se dividen rápidamente se ha explotado en varias recientemente desarrolladas de quimioterapia agentes tales como bortezomib y A salinosporamida .
Respuesta al estrés celular
En respuesta a las tensiones celulares - tales como infección , choque térmico , o el daño oxidativo - proteínas de choque térmico que identifican mal plegadas o proteínas desplegadas y dirigirse a ellos para la degradación proteasomal se expresan. Tanto Hsp27 como Hsp90 - las proteínas chaperonas se han implicado en el aumento de la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma, aunque no son participantes directos en el proceso. [91] Hsp70 , por otro lado, se une a parches hidrófobos expuestos en la superficie de proteínas mal plegadas y recluta ubiquitina ligasas E3 como CHIP para etiquetar las proteínas para la degradación proteasomal. [92] La proteína CHIP (terminal carboxilo de la proteína que interactúa con Hsp70) se regula en sí misma mediante la inhibición de las interacciones entre la enzima CHIP E3 y su compañero de unión E2. [93]
Existen mecanismos similares para promover la degradación de proteínas dañadas oxidativamente a través del sistema de proteasoma. En particular, los proteasomas localizados en el núcleo están regulados por PARP y degradan activamente histonas oxidadas inapropiadamente . [94] Las proteínas oxidadas, que a menudo forman grandes agregados amorfos en la célula, pueden ser degradadas directamente por la partícula del núcleo 20S sin la tapa reguladora 19S y no requieren hidrólisis de ATP o marcado con ubiquitina. [74] Sin embargo, los altos niveles de daño oxidativo aumentan el grado de reticulación entre los fragmentos de proteínas, lo que hace que los agregados sean resistentes a la proteólisis. Un mayor número y tamaño de estos agregados altamente oxidados están asociados con el envejecimiento . [95]
La desregulación del sistema del proteasoma de ubiquitina puede contribuir a varias enfermedades neurales. Puede provocar tumores cerebrales como astrocitomas . [96] En algunas de las enfermedades neurodegenerativas de aparición tardía que comparten la agregación de proteínas mal plegadas como una característica común, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer , se pueden formar grandes agregados insolubles de proteínas mal plegadas que luego resultan en neurotoxicidad , a través de mecanismos que no son pero bien entendido. Se ha sugerido que la disminución de la actividad del proteasoma es una causa de agregación y formación de cuerpos de Lewy en el Parkinson. [97] Esta hipótesis está respaldada por la observación de que los modelos de levadura de Parkinson son más susceptibles a la toxicidad de la α-sinucleína , el principal componente proteico de los cuerpos de Lewy, en condiciones de baja actividad del proteasoma. [98] La actividad proteasómica alterada puede ser la base de trastornos cognitivos como los trastornos del espectro autista y enfermedades musculares y nerviosas como la miopatía por cuerpos de inclusión . [96]
Papel en el sistema inmunológico
El proteasoma juega un papel sencillo pero crítico en la función del sistema inmunológico adaptativo . Los antígenos peptídicos son presentados por las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC) en la superficie de las células presentadoras de antígenos . Estos péptidos son productos de la degradación proteasomal de proteínas originadas por el patógeno invasor . Aunque los proteasomas expresados constitutivamente pueden participar en este proceso, un complejo especializado compuesto de proteínas, cuya expresión es inducida por el interferón gamma , son los principales productores de péptidos que son óptimos en tamaño y composición para la unión del MHC. Estas proteínas cuya expresión aumenta durante la respuesta inmune incluyen la partícula reguladora 11S, cuya principal función biológica conocida es la de regular la producción de ligandos del MHC, y subunidades β especializadas denominadas β1i, β2i y β5i con especificidad de sustrato alterada. El complejo formado con las subunidades β especializadas se conoce como inmunoproteasoma . [16] Otra subunidad variante de β5i, β5t, se expresa en el timo, lo que da lugar a un "timoproteasoma" específico del timo cuya función aún no está clara. [99]
La fuerza de la unión del ligando del MHC de clase I depende de la composición del extremo C del ligando , ya que los péptidos se unen por enlaces de hidrógeno y por estrechos contactos con una región denominada "bolsillo B" en la superficie del MHC. Muchos alelos del MHC de clase I prefieren residuos C-terminales hidrófobos, y es más probable que el complejo inmunoproteasómico genere C-terminales hidrófobos. [100]
Debido a su papel en la generación de la forma activada de NF-κB , un regulador antiapoptótico y proinflamatorio de la expresión de citocinas , la actividad proteasómica se ha relacionado con enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Los niveles aumentados de actividad del proteasoma se correlacionan con la actividad de la enfermedad y se han relacionado con enfermedades autoinmunes que incluyen el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide . [dieciséis]
El proteasoma también participa en la proteólisis intracelular mediada por anticuerpos de viriones unidos a anticuerpos. En esta vía de neutralización, TRIM21 (una proteína de la familia de motivos tripartitos) se une a la inmunoglobulina G para dirigir el virión al proteasoma donde se degrada. [101]
Inhibidores del proteasoma
Los inhibidores del proteasoma tienen una actividad antitumoral eficaz en el cultivo celular , induciendo la apoptosis al interrumpir la degradación regulada de las proteínas del ciclo celular procrecimiento. [89] Este enfoque de inducción selectiva de la apoptosis en células tumorales ha demostrado ser eficaz en modelos animales y ensayos en humanos.
La lactacistina , un producto natural sintetizado por la bacteria Streptomyces , fue el primer inhibidor no peptídico del proteasoma descubierto [102] y se utiliza ampliamente como herramienta de investigación en bioquímica y biología celular. La lactacistina fue licenciada a Myogenics / Proscript, que fue adquirida por Millennium Pharmaceuticals , ahora parte de Takeda Pharmaceuticals . La lactacistina modifica covalentemente la treonina amino-terminal de las subunidades β catalíticas del proteasoma, particularmente la subunidad β5 responsable de la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma. Este descubrimiento ayudó a establecer el proteasoma como una clase de proteasa mecánicamente novedosa: una treonina proteasa amino-terminal .
Bortezomib (Boronated MG132), una molécula desarrollada por Millennium Pharmaceuticals y comercializada como Velcade, es el primer inhibidor del proteasoma en alcanzar un uso clínico como agente de quimioterapia . [103] El bortezomib se usa en el tratamiento del mieloma múltiple . [104] En particular, se ha observado que el mieloma múltiple produce un aumento en los niveles de péptidos derivados del proteasoma en el suero sanguíneo que disminuyen a niveles normales en respuesta a una quimioterapia exitosa. [105] Los estudios en animales han indicado que bortezomib también puede tener efectos clínicamente significativos en el cáncer de páncreas . [106] [107] Se han iniciado estudios preclínicos y clínicos iniciales para examinar la eficacia de bortezomib en el tratamiento de otros cánceres relacionados con las células B , [108] en particular algunos tipos de linfoma no Hodgkin . [109] Los resultados clínicos también parecen justificar el uso de un inhibidor del proteasoma combinado con quimioterapia, para la leucemia linfoblástica aguda de células B [110] Los inhibidores del proteasoma pueden matar algunos tipos de células leucémicas cultivadas que son resistentes a los glucocorticoides. [111]
La molécula ritonavir , comercializada como Norvir, se desarrolló como inhibidor de la proteasa y se usó para atacar la infección por VIH . Sin embargo, se ha demostrado que inhibe los proteasomas así como las proteasas libres; para ser específicos, la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma es inhibida por ritonavir, mientras que la actividad similar a la tripsina está algo mejorada. [112] Los estudios en modelos animales sugieren que el ritonavir puede tener efectos inhibidores sobre el crecimiento de las células del glioma . [113]
Los inhibidores del proteasoma también se han mostrado prometedores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes en modelos animales. Por ejemplo, estudios en ratones que llevaban injertos de piel humana encontraron una reducción en el tamaño de las lesiones de la psoriasis después del tratamiento con un inhibidor del proteasoma. [114] Los inhibidores también muestran efectos positivos en modelos de asma en roedores . [115]
El etiquetado y la inhibición del proteasoma también son de interés en entornos de laboratorio para el estudio in vitro e in vivo de la actividad proteasomal en las células. Los inhibidores de laboratorio más utilizados son la lactacistina y el péptido aldehído MG132 desarrollado inicialmente por el laboratorio Goldberg. También se han desarrollado inhibidores fluorescentes para marcar específicamente los sitios activos del proteasoma ensamblado. [116]
Significación clínica
El proteasoma y sus subunidades son de importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para fines terapéuticos. intervenciones. Más recientemente, se han realizado más esfuerzos para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejorada y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.
Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) [117] y el correspondiente control de calidad de las proteínas celulares (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por parte del proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y diferenciación celular , la transcripción de genes, la transducción de señales y la apoptosis . [118] Posteriormente, un ensamblaje y una función del complejo de proteasoma comprometidos conducen a actividades proteolíticas reducidas y la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogenia y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [119] [120] enfermedades cardiovasculares, [121] [122] [123] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [124] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas. . [125]
Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer , [126] la enfermedad de Parkinson [127] y la enfermedad de Pick , [128] esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , [128] Enfermedad de Huntington , [127] Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [129] y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [130] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [131] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [132] la hipertrofia ventricular [133] y la insuficiencia cardíaca . [134] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis de UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos reguladas por esterol y receptores de andrógenos son todos controlado por el UPS y por lo tanto involucrado en el desarrollo de diversas neoplasias malignas. [135] Además, el UPS regula la degradación de productos génicos supresores de tumores como la poliposis coli adenomatosa (APC) en el cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), así como varios protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad generalmente se atribuye al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que además regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [124] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de los inhibidores de CDK . [136] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunitarias con LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [137]
Ver también
- El mapa de proteólisis
- Complejo de exosomas
- Degradación de proteínas asociada al retículo endoplásmico
- JUNQ y IPOD
Referencias
- ↑ a b c d Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, Darnell J (2004). "3" . Biología celular molecular (5ª ed.). Nueva York: WH Freeman and CO. Págs. 66–72 . ISBN 978-0-7167-4366-8.
- ^ Peters JM, Franke WW, Kleinschmidt JA (marzo de 1994). "Distintos subcomplejos 19 S y 20 S del proteasoma 26 S y su distribución en el núcleo y el citoplasma" . La revista de química biológica . 269 (10): 7709–18. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 37345-3 . PMID 8125997 . Archivado desde el original el 24 de febrero de 2020 . Consultado el 5 de octubre de 2008 .
- ^ Nassif, Nicholas D .; Cambray, Samantha E .; Kraut, Daniel A. (mayo de 2014). "Deslizamiento: degradación parcial del sustrato por proteasas dependientes de ATP" . IUBMB Life . 66 (5): 309–317. doi : 10.1002 / iub.1271 . PMID 24823973 . S2CID 29860298 .
- ^ a b Comité del Premio Nobel (2004). "Premios Nobel de Química, 2004" . Consultado el 11 de diciembre de 2006 .
- ^ Etlinger JD, Goldberg AL (enero de 1977). "Un sistema proteolítico dependiente de ATP soluble responsable de la degradación de proteínas anormales en reticulocitos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (1): 54–8. Código Bibliográfico : 1977PNAS ... 74 ... 54E . doi : 10.1073 / pnas.74.1.54 . PMC 393195 . PMID 264694 .
- ^ Ciehanover A, Hod Y, Hershko A (abril de 1978). "Un componente polipeptídico termoestable de un sistema proteolítico dependiente de ATP de reticulocitos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 81 (4): 1100-5. doi : 10.1016 / 0006-291X (78) 91249-4 . PMID 666810 .
- ^ Goldknopf IL, Busch H (marzo de 1977). "Enlace de isopéptidos entre polipéptidos de histona 2A y no histona del conjugado cromosómico-proteína A24" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (3): 864–8. Código bibliográfico : 1977PNAS ... 74..864G . doi : 10.1073 / pnas.74.3.864 . PMC 430507 . PMID 265581 .
- ^ Ciechanover A (septiembre de 2005). "Trabajo inicial sobre el sistema de proteasoma ubiquitina, una entrevista con Aaron Ciechanover. Entrevista por CDD" . Muerte y diferenciación celular . 12 (9): 1167–77. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401691 . PMID 16094393 .
- ^ Wilk S, Orlowski M (noviembre de 1980). "Endopeptidasa neutra sensible a cationes: aislamiento y especificidad de la enzima pituitaria bovina". Revista de neuroquímica . 35 (5): 1172–82. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1980.tb07873.x . PMID 6778972 . S2CID 9028201 .
- ^ Arrigo AP, Tanaka, K, Goldberg F, Welch WJ (1988). "Identidad de la partícula prosoma 19S con el gran complejo de proteasa multifuncional de células de mamífero". Naturaleza . 331 (6152): 192–94. doi : 10.1038 / 331192a0 . PMID 3277060 . S2CID 97688 .Tanaka K, Waxman L, Goldberg AL (junio de 1983). "El ATP cumple dos funciones distintas en la degradación de proteínas en los reticulocitos, una que requiere y otra independiente de la ubiquitina" . The Journal of Cell Biology . 96 (6): 1580–5. doi : 10.1083 / jcb.96.6.1580 . PMC 2112434 . PMID 6304111 .
- ^ Hough R, Pratt G, Rechsteiner M (junio de 1987). "Purificación de dos proteasas de alto peso molecular a partir de lisado de reticulocitos de conejo" . La revista de química biológica . 262 (17): 8303-13. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 47564-3 . PMID 3298229 .
- ^ Hershko A (septiembre de 2005). "Trabajo inicial sobre el sistema de proteasoma de ubiquitina, una entrevista con Avram Hershko. Entrevista por CDD" . Muerte y diferenciación celular . 12 (9): 1158–61. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401709 . PMID 16094391 .
- ^ Kopp F, Steiner R, Dahlmann B, Kuehn L, Reinauer H (agosto de 1986). "Tamaño y forma de la proteinasa multicatalítica del músculo esquelético de rata". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 872 (3): 253–60. doi : 10.1016 / 0167-4838 (86) 90278-5 . PMID 3524688 .
- ^ Löwe J, Stock D, Jap B, Zwickl P, Baumeister W, Huber R (abril de 1995). "Estructura cristalina del proteasoma 20S de la arqueona T. acidophilum a 3,4 A de resolución". Ciencia . 268 (5210): 533–9. doi : 10.1126 / science.7725097 . PMID 7725097 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y (noviembre de 2018). "Estructuras crio-EM y dinámica del proteasoma 26S humano comprometido con el sustrato" . Naturaleza . 565 (7737): 49–55. doi : 10.1038 / s41586-018-0736-4 . PMC 6370054 . PMID 30479383 .
- ^ a b c d Wang J, Maldonado MA (agosto de 2006). "El sistema ubiquitina-proteasoma y su papel en enfermedades inflamatorias y autoinmunes". Inmunología celular y molecular . 3 (4): 255–61. PMID 16978533 .
- ^ a b c Stadtmueller, BM; Hill, CP (7 de enero de 2011). "Activadores del proteasoma" . Célula molecular . 41 (1): 8-19. doi : 10.1016 / j.molcel.2010.12.020 . PMC 3040445 . PMID 21211719 .
- ^ a b c Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, Goldberg AL (septiembre de 2007). "El acoplamiento de los terminales carboxilo de las ATPasas proteasómicas en el anillo alfa del proteasoma 20S abre la puerta para la entrada del sustrato" . Célula molecular . 27 (5): 731–44. doi : 10.1016 / j.molcel.2007.06.033 . PMC 2083707 . PMID 17803938 .
- ^ "Familia MEROPS T1" . EMBL-EBI . Consultado el 16 de febrero de 2019 .
- ^ Wilk S, Orlowski M (marzo de 1983). "Evidencia de que la endopeptidasa neutra sensible a cationes pituitaria es un complejo de proteasa multicatalítico". Revista de neuroquímica . 40 (3): 842–9. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1983.tb08056.x . PMID 6338156 . S2CID 23508675 .
- ^ a b Nandi D, Tahiliani P, Kumar A, Chandu D (marzo de 2006). "El sistema de ubiquitina-proteasoma" (PDF) . Revista de Biociencias . 31 (1): 137–55. doi : 10.1007 / BF02705243 . PMID 16595883 . S2CID 21603835 .
- ^ a b Heinemeyer W, Fischer M, Krimmer T, Stachon U, Wolf DH (octubre de 1997). "Los sitios activos del proteasoma 20 S eucariota y su participación en el procesamiento de precursores de subunidades" . La revista de química biológica . 272 (40): 25200–9. doi : 10.1074 / jbc.272.40.25200 . PMID 9312134 .
- ^ a b Padmanabhan A, Vuong SA, Hochstrasser M (marzo de 2016). "Ensamblaje de una isoforma proteasoma alternativa conservada evolutivamente en células humanas" . Informes de celda . 14 (12): 2962–74. doi : 10.1016 / j.celrep.2016.02.068 . PMC 4828729 . PMID 26997268 .
- ^ Velichutina I, Connerly PL, Arendt CS, Li X, Hochstrasser M (febrero de 2004). "Plasticidad en el ensamblaje del anillo del proteasoma 20S eucariótico revelada por una deleción de subunidades en levadura" . El diario EMBO . 23 (3): 500–10. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600059 . PMC 1271798 . PMID 14739934 .
- ^ Kusmierczyk AR, Kunjappu MJ, Funakoshi M, Hochstrasser M (marzo de 2008). "Un factor de ensamblaje multimérico controla la formación de proteasomas 20S alternativos". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 15 (3): 237–44. doi : 10.1038 / nsmb.1389 . PMID 18278055 . S2CID 21181637 .
- ^ Zwickl P, Ng D, Woo KM, Klenk HP, Goldberg AL (septiembre de 1999). "Una ATPasa arqueobacteriana, homóloga a las ATPasas en el proteasoma 26 S eucariota, activa la degradación de proteínas por proteasomas 20 S" . La revista de química biológica . 274 (37): 26008–14. doi : 10.1074 / jbc.274.37.26008 . PMID 10473546 .
- ^ a b c d Smith DM, Kafri G, Cheng Y, Ng D, Walz T, Goldberg AL (diciembre de 2005). "La unión de ATP a PAN o las ATPasas 26S causa asociación con el proteasoma 20S, apertura de la puerta y translocación de proteínas desplegadas". Célula molecular . 20 (5): 687–98. doi : 10.1016 / j.molcel.2005.10.019 . PMID 16337593 .
- ^ a b c d e Liu CW, Li X, Thompson D, Wooding K, Chang TL, Tang Z, Yu H, Thomas PJ, DeMartino GN (octubre de 2006). "La unión de ATP y la hidrólisis de ATP juegan papeles distintos en la función del proteasoma 26S" . Célula molecular . 24 (1): 39–50. doi : 10.1016 / j.molcel.2006.08.025 . PMC 3951175 . PMID 17018291 .
- ^ Lam YA, Lawson TG, Velayutham M, Zweier JL, Pickart CM (abril de 2002). "Una subunidad de ATPasa proteasomal reconoce la señal de degradación de poliubiquitina". Naturaleza . 416 (6882): 763–7. Código Bibliográfico : 2002Natur.416..763L . doi : 10.1038 / 416763a . PMID 11961560 . S2CID 4421764 .
- ^ a b Beck F, Unverdorben P, Bohn S, Schweitzer A, Pfeifer G, Sakata E, Nickell S, Plitzko JM, Villa E, Baumeister W, Förster F (septiembre de 2012). "Modelo estructural de resolución casi atómica del proteasoma 26S de levadura" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (37): 14870–5. Código bibliográfico : 2012PNAS..10914870B . doi : 10.1073 / pnas.1213333109 . PMC 3443124 . PMID 22927375 .
- ^ a b Lander GC, Estrin E, Matyskiela ME, Bashore C, Nogales E, Martin A (febrero de 2012). "Arquitectura de subunidad completa de la partícula reguladora del proteasoma" . Naturaleza . 482 (7384): 186–91. Código Bib : 2012Natur.482..186L . doi : 10.1038 / nature10774 . PMC 3285539 . PMID 22237024 .
- ^ Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T, Villa E, Unverdorben P, Beck F, Aebersold R, Sali A, Baumeister W (enero de 2012). "Arquitectura molecular del holocomplejo del proteasoma 26S determinado por un enfoque integrador" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (5): 1380–7. doi : 10.1073 / pnas.1120559109 . PMC 3277140 . PMID 22307589 .
- ^ a b c Chen S, Wu J, Lu Y, Ma YB, Lee BH, Yu Z, Ouyang Q, Finley DJ, Kirschner MW, Mao Y (noviembre de 2016). "Base estructural para la regulación dinámica del proteasoma 26S humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (46): 12991–12996. doi : 10.1073 / pnas.1614614113 . PMC 5135334 . PMID 27791164 .
- ^ Huang X, Luan B, Wu J, Shi Y (septiembre de 2016). "Una estructura atómica del proteasoma 26S humano". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 23 (9): 778–785. doi : 10.1038 / nsmb.3273 . PMID 27428775 . S2CID 21909333 .
- ^ Schweitzer A, Aufderheide A, Rudack T, Beck F, Pfeifer G, Plitzko JM, Sakata E, Schulten K, Förster F, Baumeister W (julio de 2016). "Estructura del proteasoma 26S humano a una resolución de 3,9 Å" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (28): 7816–7821. doi : 10.1073 / pnas.1614614113 . PMC 5135334 . PMID 27791164 .
- ^ a b c d Zhu Y, Wang WL, Yu D, Ouyang Q, Lu Y, Mao Y (abril de 2018). "Mecanismo estructural para la remodelación impulsada por nucleótidos de la AAA-ATPasa unfoldasa en el proteasoma 26S humano activado" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 1360. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1360Z . doi : 10.1038 / s41467-018-03785-w . PMC 5893597 . PMID 29636472 .
- ^ a b c Unverdorben P, Beck F, Śledź P, Schweitzer A, Pfeifer G, Plitzko JM, Baumeister W, Förster F (abril de 2014). "La clasificación profunda de un gran conjunto de datos crio-EM define el paisaje conformacional del proteasoma 26S" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (15): 5544–9. Código bibliográfico : 2014PNAS..111.5544U . doi : 10.1073 / pnas.1403409111 . PMC 3992697 . PMID 24706844 .
- ^ Śledź P, Unverdorben P, Beck F, Pfeifer G, Schweitzer A, Förster F, Baumeister W (abril de 2013). "La estructura del proteasoma 26S con ATP-γS unido proporciona información sobre el mecanismo de translocación del sustrato dependiente de nucleótidos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (18): 7264–7269. Código bibliográfico : 2013PNAS..110.7264S . doi : 10.1073 / pnas.1305782110 . PMC 3645540 . PMID 23589842 .
- ^ Matyskiela ME, Lander GC, Martin A (julio de 2013). "La conmutación conformacional del proteasoma 26S permite la degradación del sustrato" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 20 (7): 781–788. doi : 10.1038 / nsmb.2616 . PMC 3712289 . PMID 23770819 .
- ^ Lu Y, Wu J, Dong Y, Chen S, Sun S, Ma YB, Ouyang Q, Finley D, Kirschner MW, Mao Y (julio de 2017). "Paisaje conformacional de la partícula reguladora del proteasoma humano unido a p28" . Célula molecular . 67 (2): 322–333.e6. doi : 10.1016 / j.molcel.2017.06.007 . PMC 5580496 . PMID 28689658 .
- ^ Köhler A, Cascio P, Leggett DS, Woo KM, Goldberg AL, Finley D (junio de 2001). "El canal axial de la partícula del núcleo del proteasoma está controlado por la ATPasa Rpt2 y controla tanto la entrada del sustrato como la liberación del producto". Célula molecular . 7 (6): 1143–52. doi : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00274-X . PMID 11430818 .
- ^ Förster A, Masters EI, Whitby FG, Robinson H, Hill CP (mayo de 2005). "La estructura 1.9 A de un complejo activador del proteasoma-11S e implicaciones para las interacciones proteasoma-PAN / PA700". Célula molecular . 18 (5): 589–99. doi : 10.1016 / j.molcel.2005.04.016 . PMID 15916965 .
- ^ Witt S, Kwon YD, Sharon M, Felderer K, Beuttler M, Robinson CV, Baumeister W, Jap BK (julio de 2006). "El ensamblaje del proteasoma activa un interruptor necesario para la maduración del sitio activo" . Estructura . 14 (7): 1179–88. doi : 10.1016 / j.str.2006.05.019 . PMID 16843899 .
- ^ Krüger E, Kloetzel PM, Enenkel C (2001). "Biogénesis del proteasoma 20S". Biochimie . 83 (3–4): 289–93. doi : 10.1016 / S0300-9084 (01) 01241-X . PMID 11295488 .
- ^ Murata S, Yashiroda H, Tanaka K (febrero de 2009). "Mecanismos moleculares del ensamblaje del proteasoma". Nature Reviews Biología celular molecular . 10 (2): 104-115. doi : 10.1038 / nrm2630 . PMID 19165213 . S2CID 21263837 .
- ^ Sakata E, Stengel F, Fukunaga K, Zhou M, Saeki Y, Förster F, Baumeister W, Tanaka K, Robinson CV (junio de 2011). "La actividad catalítica de Ubp6 mejora la maduración de la partícula reguladora proteasomal". Célula molecular . 42 (5): 637–649. doi : 10.1016 / j.molcel.2011.04.021 . PMID 21658604 .
- ^ Fukunaga K, Kudo T, Toh-e A, Tanaka K, Saeki Y (junio de 2010). "Disección de la vía de ensamblaje de la tapa del proteasoma en Saccharomyces cerevisiae". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 396 (4): 1048–1053. doi : 10.1016 / j.bbrc.2010.05.061 . PMID 20471955 .
- ^ Haas AL, Warms JV, Hershko A, Rose IA (marzo de 1982). "Enzima activadora de ubiquitina. Mecanismo y papel en la conjugación proteína-ubiquitina" . La revista de química biológica . 257 (5): 2543–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34958-5 . PMID 6277905 .
- ^ Thrower JS, Hoffman L, Rechsteiner M, Pickart CM (enero de 2000). "Reconocimiento de la señal proteolítica de poliubiquitina" . El diario EMBO . 19 (1): 94-102. doi : 10.1093 / emboj / 19.1.94 . PMC 1171781 . PMID 10619848 .
- ^ Risseeuw EP, Daskalchuk TE, Banks TW, Liu E, Cotelesage J, Hellmann H, Estelle M, Somers DE, Crosby WL (junio de 2003). "Análisis de interacción de proteínas de subunidades de ligasa de ubiquitina E3 de SCF de Arabidopsis" . The Plant Journal . 34 (6): 753–67. doi : 10.1046 / j.1365-313X.2003.01768.x . PMID 12795696 .
- ^ Elsasser S, Finley D (agosto de 2005). "Entrega de sustratos ubiquitinados a máquinas de despliegue de proteínas". Biología celular de la naturaleza . 7 (8): 742–9. doi : 10.1038 / ncb0805-742 . PMID 16056265 . S2CID 21069699 .
- ^ Sadanandom A, Bailey M, Ewan R, Lee J, Nelis S (octubre de 2012). "El sistema de ubiquitina-proteasoma: modificador central de la señalización de la planta" . El nuevo fitólogo . 196 (1): 13-28. doi : 10.1111 / j.1469-8137.2012.04266.x . PMID 22897362 .
- ^ Sharp PM, Li WH (1987). "Los genes de ubiquitina como paradigma de la evolución concertada de repeticiones en tándem". Revista de evolución molecular . 25 (1): 58–64. Código Bibliográfico : 1987JMolE..25 ... 58S . doi : 10.1007 / BF02100041 . PMID 3041010 . S2CID 7929162 .
- ^ Pickart CM, Fushman D (diciembre de 2004). "Cadenas de poliubiquitina: señales de proteínas poliméricas". Opinión actual en biología química . 8 (6): 610–16. doi : 10.1016 / j.cbpa.2004.09.009 . PMID 15556404 .
- ^ Xu P, Duong DM, Seyfried NT, Cheng D, Xie Y, Robert J, Rush J, Hochstrasser M, Finley D, Peng J (abril de 2009). "La proteómica cuantitativa revela la función de las cadenas de ubiquitina no convencionales en la degradación proteasomal" . Celular . 137 (1): 133–45. doi : 10.1016 / j.cell.2009.01.041 . PMC 2668214 . PMID 19345192 .
- ^ Pickart CM (noviembre de 2000). "Ubiquitina encadenada". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 25 (11): 544–8. doi : 10.1016 / S0968-0004 (00) 01681-9 . PMID 11084366 .
- ^ Zhu Q, Wani G, Wang QE, El-mahdy M, Snapka RM, Wani AA (julio de 2005). "La deubiquitinación por proteasoma se coordina con la translocación del sustrato para la proteólisis in vivo". Investigación celular experimental . 307 (2): 436–51. doi : 10.1016 / j.yexcr.2005.03.031 . PMID 15950624 .
- ^ Wenzel T, Baumeister W (marzo de 1995). "Limitaciones conformacionales en la degradación de proteínas por el proteasoma 20S". Biología estructural de la naturaleza . 2 (3): 199–204. doi : 10.1038 / nsb0395-199 . PMID 7773788 . S2CID 41599619 .
- ^ Inobe T, Fishbain S, Prakash S, Matouschek A (marzo de 2011). "Definición de la geometría del proteasoma degron de dos componentes" . Biología química de la naturaleza . 7 (3): 161–7. doi : 10.1038 / nchembio.521 . PMC 3129032 . PMID 21278740 .
- ^ van der Lee R, Lang B, Kruse K, Gsponer J, Sánchez de Groot N, Huynen MA, Matouschek A, Fuxreiter M, Babu MM (septiembre de 2014). "Los segmentos intrínsecamente desordenados afectan la vida media de las proteínas en la célula y durante la evolución" . Informes de celda . 8 (6): 1832–44. doi : 10.1016 / j.celrep.2014.07.055 . PMC 4358326 . PMID 25220455 .
- ^ Smith DM, Benaroudj N, Goldberg A (octubre de 2006). "Proteasomas y sus ATPasas asociadas: una combinación destructiva". Revista de Biología Estructural . 156 (1): 72–83. doi : 10.1016 / j.jsb.2006.04.012 . PMID 16919475 .
- ^ Hoyt MA, Zich J, Takeuchi J, Zhang M, Govaerts C, Coffino P (abril de 2006). "Las repeticiones de glicina-alanina perjudican el desarrollo adecuado del sustrato por parte del proteasoma" . El diario EMBO . 25 (8): 1720–9. doi : 10.1038 / sj.emboj.7601058 . PMC 1440830 . PMID 16601692 .
- ^ Zhang M, Coffino P (marzo de 2004). "La secuencia repetida de la proteína del antígeno nuclear 1 codificada por el virus de Epstein-Barr interrumpe el procesamiento del sustrato del proteasoma" . La revista de química biológica . 279 (10): 8635–41. doi : 10.1074 / jbc.M310449200 . PMID 14688254 .
- ^ Seemüller E, Lupas A, Stock D, Löwe J, Huber R, Baumeister W (abril de 1995). "Proteasoma de Thermoplasma acidophilum: una treonina proteasa". Ciencia . 268 (5210): 579–82. Código bibliográfico : 1995Sci ... 268..579S . doi : 10.1126 / science.7725107 . PMID 7725107 .
- ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). "Estructura y funciones de los proteasomas 20S y 26S". Revisión anual de bioquímica . 65 : 801–47. doi : 10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 .
- ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (abril de 1997). "Estructura del proteasoma 20S de levadura a una resolución de 2,4 A". Naturaleza . 386 (6624): 463–71. doi : 10.1038 / 386463a0 . PMID 9087403 . S2CID 4261663 .
- ^ Dick TP, Nussbaum AK, Deeg M, Heinemeyer W, Groll M, Schirle M, Keilholz W, Stevanović S, Wolf DH, Huber R, Rammensee HG, Schild H (octubre de 1998). "Contribución de las subunidades beta proteasómicas a la escisión de sustratos peptídicos analizados con mutantes de levadura" . La revista de química biológica . 273 (40): 25637–46. doi : 10.1074 / jbc.273.40.25637 . PMID 9748229 .
- ^ Voges D, Zwickl P, Baumeister W (1999). "El proteasoma 26S: una máquina molecular diseñada para la proteólisis controlada". Revisión anual de bioquímica . 68 (1): 1015–68. doi : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.1015 . PMID 10872471 .
- ^ a b Violación M, Jentsch S (mayo de 2002). "Tomando un bocado: procesamiento de proteínas proteasómicas". Biología celular de la naturaleza . 4 (5): E113–6. doi : 10.1038 / ncb0502-e113 . PMID 11988749 . S2CID 7126477 .
- ^ Violación M, Jentsch S (noviembre de 2004). "RUPtura productiva: activación de factores de transcripción por procesamiento proteasomal" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1695 (1-3): 209-13. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2004.09.022 . PMID 15571816 .
- ^ Asher G, Reuven N, Shaul Y (agosto de 2006). "Proteasomas 20S y degradación de proteínas" por defecto " ". BioEssays . 28 (8): 844–9. doi : 10.1002 / bies.20447 . PMID 16927316 .
- ^ Zhang M, Pickart CM, Coffino P (abril de 2003). "Determinantes del reconocimiento del proteasoma de la ornitina descarboxilasa, un sustrato independiente de ubiquitina" . El diario EMBO . 22 (7): 1488–96. doi : 10.1093 / emboj / cdg158 . PMC 152902 . PMID 12660156 .
- ^ Asher G, Shaul Y (agosto de 2005). "Degradación proteasomal p53: poli-ubiquitinación no es toda la historia" . Ciclo celular . 4 (8): 1015–8. doi : 10.4161 / cc.4.8.1900 . PMID 16082197 .
- ^ a b Shringarpure R, Grune T, Mehlhase J, Davies KJ (enero de 2003). "La conjugación de ubiquitina no es necesaria para la degradación de proteínas oxidadas por el proteasoma" . La revista de química biológica . 278 (1): 311–8. doi : 10.1074 / jbc.M206279200 . PMID 12401807 .
- ^ a b c Gille C, Goede A, Schlöetelburg C, Preissner R, Kloetzel PM, Göbel UB, Frömmel C (marzo de 2003). "Una visión integral de las secuencias proteasómicas: implicaciones para la evolución del proteasoma". Revista de Biología Molecular . 326 (5): 1437–48. doi : 10.1016 / S0022-2836 (02) 01470-5 . PMID 12595256 .
- ^ Bochtler M, Ditzel L, Groll M, Hartmann C, Huber R (1999). "El proteasoma". Revisión anual de biofísica y estructura biomolecular . 28 (1): 295–317. doi : 10.1146 / annurev.biophys.28.1.295 . PMID 10410804 .
- ^ Chesnel F, Bazile F, Pascal A, Kubiak JZ (agosto de 2006). "La disociación de la ciclina B de CDK1 precede a su degradación tras la inactivación de MPF en extractos mitóticos de embriones de Xenopus laevis" . Ciclo celular . 5 (15): 1687–98. doi : 10.4161 / cc.5.15.3123 . PMID 16921258 .
- ^ Brito DA, Rieder CL (junio de 2006). "El deslizamiento del punto de control mitótico en humanos se produce a través de la destrucción de la ciclina B en presencia de un punto de control activo" . Biología actual . 16 (12): 1194–200. doi : 10.1016 / j.cub.2006.04.043 . PMC 2749311 . PMID 16782009 .
- ^ Havens CG, Ho A, Yoshioka N, Dowdy SF (junio de 2006). "Regulación de la transición de fase tardía G1 / S y APC Cdh1 por especies reactivas de oxígeno" . Biología Molecular y Celular . 26 (12): 4701-11. doi : 10.1128 / MCB.00303-06 . PMC 1489138 . PMID 16738333 .
- ^ Bashir T, Dorrello NV, Amador V, Guardavaccaro D, Pagano M (marzo de 2004). "Control de la ubiquitina ligasa SCF (Skp2-Cks1) por la ubiquitina ligasa APC / C (Cdh1)". Naturaleza . 428 (6979): 190–3. doi : 10.1038 / nature02330 . PMID 15014502 . S2CID 4401971 .
- ^ Higashitsuji H, Liu Y, Mayer RJ, Fujita J (octubre de 2005). "La oncoproteína ganquirina regula negativamente tanto p53 como RB mejorando la degradación proteasomal" . Ciclo celular . 4 (10): 1335–7. doi : 10.4161 / cc.4.10.2107 . PMID 16177571 .
- ^ Tarrason Risa, Gabriel; Hurtig, Fredrik; Bray, Sian; Hafner, Anne E .; Harker-Kirschneck, Lena; Faull, Peter; Davis, Colin; Papatziamou, Dimitra; Mutavchiev, Delyan R .; Fan, Catherine; Meneguello, Leticia; Arashiro Pulschen, Andre; Dey, Gautam; Culley, Siân; Kilkenny, Mairi; Souza, Diorge P .; Pellegrini, Luca; de Bruin, Robertus AM; Henriques, Ricardo; Snijders, Ambrosius P .; Šarić, Anđela; Lindås, Ann-Christin; Robinson, Nicholas P .; Baum, Buzz (7 de agosto de 2020). "El proteasoma controla la división celular mediada por ESCRT-III en un arqueón" . Ciencia . 369 (6504): eaaz2532. doi : 10.1126 / science.aaz2532 . PMC 7116001 . PMID 32764038 .
- ^ Dharmasiri S, Estelle M (2002). "El papel de la degradación de proteínas reguladas en la respuesta a las auxinas". Biología Molecular Vegetal . 49 (3–4): 401–9. doi : 10.1023 / A: 1015203013208 . PMID 12036263 . S2CID 7669386 .
- ^ Weijers D, Benkova E, Jäger KE, Schlereth A, Hamann T, Kientz M, Wilmoth JC, Reed JW, Jürgens G (mayo de 2005). "Especificidad del desarrollo de la respuesta de auxina por pares de reguladores transcripcionales ARF y Aux / IAA" . El diario EMBO . 24 (10): 1874–85. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600659 . PMC 1142592 . PMID 15889151 .
- ^ Haas AL, Baboshina O, Williams B, Schwartz LM (abril de 1995). "La inducción coordinada de la vía de conjugación de ubiquitina acompaña a la muerte programada por el desarrollo del músculo esquelético del insecto" . La revista de química biológica . 270 (16): 9407–12. doi : 10.1074 / jbc.270.16.9407 . PMID 7721865 .
- ^ Schwartz LM, Myer A, Kosz L, Engelstein M, Maier C (octubre de 1990). "Activación de la expresión del gen de poliubiquitina durante la muerte celular programada por el desarrollo". Neurona . 5 (4): 411–9. doi : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90080-Y . PMID 2169771 . S2CID 33829749 .
- ^ Löw P, Bussell K, Dawson SP, Billett MA, Mayer RJ, Reynolds SE (enero de 1997). "Expresión de una subunidad de ATPasa del proteasoma 26S, MS73, en músculos que sufren muerte celular programada en el desarrollo, y su control por hormonas ecdiesteroides en el insecto Manduca sexta". Cartas FEBS . 400 (3): 345–9. doi : 10.1016 / S0014-5793 (96) 01413-5 . PMID 9009228 . S2CID 10873052 .
- ^ Pitzer F, Dantes A, Fuchs T, Baumeister W, Amsterdam A (septiembre de 1996). "Eliminación de proteasomas del núcleo y su acumulación en ampollas apoptóticas durante la muerte celular programada". Cartas FEBS . 394 (1): 47–50. doi : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00920-9 . PMID 8925925 . S2CID 29256092 .
- ^ a b Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, Johnson J, Destree A, Lazarus DD, Maas J, Pien CS, Prakash S, Elliott PJ (junio de 1999). "Inhibidores del proteasoma: una nueva clase de agentes antitumorales potentes y eficaces". Investigación del cáncer . 59 (11): 2615-22. PMID 10363983 .
- ^ Orlowski RZ (abril de 1999). "El papel de la vía ubiquitina-proteasoma en la apoptosis" . Muerte y diferenciación celular . 6 (4): 303–13. doi : 10.1038 / sj.cdd.4400505 . PMID 10381632 .
- ^ Garrido C, Brunet M, Didelot C, Zermati Y, Schmitt E, Kroemer G (noviembre de 2006). "Proteínas de choque térmico 27 y 70: proteínas antiapoptóticas con propiedades tumorigénicas" . Ciclo celular . 5 (22): 2592–601. doi : 10.4161 / cc.5.22.3448 . PMID 17106261 .
- ^ Park SH, Bolender N, Eisele F, Kostova Z, Takeuchi J, Coffino P, Wolf DH (enero de 2007). "La maquinaria de chaperona citoplásmica Hsp70 somete a proteínas incompetentes de importación del retículo endoplásmico y mal plegadas a la degradación a través del sistema de ubiquitina-proteasoma" . Biología molecular de la célula . 18 (1): 153–65. doi : 10.1091 / mbc.E06-04-0338 . PMC 1751312 . PMID 17065559 .
- ^ Dai Q, Qian SB, Li HH, McDonough H, Borchers C, Huang D, Takayama S, Younger JM, Ren HY, Cyr DM, Patterson C (noviembre de 2005). "Regulación de la vía de degradación de proteínas de control de calidad citoplásmica por BAG2" . La revista de química biológica . 280 (46): 38673–81. doi : 10.1074 / jbc.M507986200 . PMID 16169850 .
- ^ Bader N, Grune T (2006). "Proteólisis y oxidación de proteínas". Química biológica . 387 (10-11): 1351-5. doi : 10.1515 / BC.2006.169 . PMID 17081106 . S2CID 30385354 .
- ^ Davies KJ (2003). "Degradación de proteínas oxidadas por el proteasoma 20S". Biochimie . 83 (3–4): 301–10. doi : 10.1016 / S0300-9084 (01) 01250-0 . PMID 11295490 .
- ^ a b Lehman NL (septiembre de 2009). "El sistema proteasoma de ubiquitina en neuropatología" . Acta Neuropathologica . 118 (3): 329–47. doi : 10.1007 / s00401-009-0560-x . PMC 2716447 . PMID 19597829 .
- ^ McNaught KS, Jackson T, JnoBaptiste R, Kapustin A, Olanow CW (mayo de 2006). "Disfunción proteasomal en la enfermedad de Parkinson esporádica" . Neurología . 66 (10 Suppl 4): S37–49. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000221745.58886.2e . PMID 16717251 .
- ^ Sharma N, Brandis KA, Herrera SK, Johnson BE, Vaidya T, Shrestha R, Debburman SK (2006). "Modelo de levadura en ciernes de alfa-sinucleína: toxicidad aumentada por proteasoma deteriorado y estrés oxidativo". Revista de Neurociencia Molecular . 28 (2): 161–78. doi : 10.1385 / JMN: 28: 2: 161 . PMID 16679556 .
- ^ Murata S, Sasaki K, Kishimoto T, Niwa S, Hayashi H, Takahama Y, Tanaka K (junio de 2007). "Regulación del desarrollo de células T CD8 + por proteasomas específicos del timo". Ciencia . 316 (5829): 1349–53. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 316.1349M . doi : 10.1126 / science.1141915 . PMID 17540904 . S2CID 37185716 .
- ^ Cascio P, Hilton C, Kisselev AF, Rock KL, Goldberg AL (mayo de 2001). "Los proteasomas e inmunoproteasomas 26S producen principalmente versiones N-extendidas de un péptido antigénico" . El diario EMBO . 20 (10): 2357–66. doi : 10.1093 / emboj / 20.10.2357 . PMC 125470 . PMID 11350924 .
- ^ Mallery DL, McEwan WA, Bidgood SR, Towers GJ, Johnson CM, James LC (noviembre de 2010). "Los anticuerpos median la inmunidad intracelular a través de un motivo tripartito que contiene 21 (TRIM21)" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (46): 19985–19990. Código bibliográfico : 2010PNAS..10719985M . doi : 10.1073 / pnas.1014074107 . PMC 2993423 . PMID 21045130 .
- ^ Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (mayo de 1995). "Inhibición de las actividades del proteasoma y modificación de la treonina amino-terminal específica de la subunidad por lactacistina". Ciencia . 268 (5211): 726–31. Código Bibliográfico : 1995Sci ... 268..726F . doi : 10.1126 / science.7732382 . PMID 7732382 . S2CID 37779687 .
- ^ Comunicado de prensa de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos Archivado el 19 de febrero de 2007 en Wayback Machine el 13 de mayo de 2003. Fecha de acceso 29 de diciembre de 2006. Consulte también la página de información de la FDA Velcade .
- ^ Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E, Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Stadtmauer EA, O'Connor OA, Shi H, Boral AL, Goy A (octubre de 2006 ). "Estudio multicéntrico de fase II de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario". Revista de Oncología Clínica . 24 (30): 4867–74. doi : 10.1200 / JCO.2006.07.9665 . PMID 17001068 .
- ^ Jakob C, Egerer K, Liebisch P, Türkmen S, Zavrski I, Kuckelkorn U, Heider U, Kaiser M, Fleissner C, Sterz J, Kleeberg L, Feist E, Burmester GR, Kloetzel PM, Sezer O (marzo de 2007). "Los niveles de proteasoma circulante son un factor pronóstico independiente para la supervivencia en el mieloma múltiple" . Sangre . 109 (5): 2100-5. doi : 10.1182 / sangre-2006-04-016360 . PMID 17095627 .
- ^ Shah SA, Potter MW, McDade TP, Ricciardi R, Perugini RA, Elliott PJ, Adams J, Callery MP (2001). "La inhibición del proteasoma 26S induce la apoptosis y limita el crecimiento del cáncer de páncreas humano". Revista de bioquímica celular . 82 (1): 110-22. doi : 10.1002 / jcb.1150 . PMID 11400168 . S2CID 21223980 .
- ^ Nawrocki ST, Sweeney-Gotsch B, Takamori R, McConkey DJ (enero de 2004). "El inhibidor del proteasoma bortezomib mejora la actividad de docetaxel en xenoinjertos de tumores pancreáticos humanos ortotópicos". Terapéutica del cáncer molecular . 3 (1): 59–70. PMID 14749476 .
- ^ Schenkein D (junio de 2002). "Inhibidores del proteasoma en el tratamiento de neoplasias malignas de células B". Linfoma clínico . 3 (1): 49–55. doi : 10.3816 / CLM.2002.n.011 . PMID 12141956 .
- ^ O'Connor OA, Wright J, Moskowitz C, Muzzy J, MacGregor-Cortelli B, Stubblefield M, Straus D, Portlock C, Hamlin P, Choi E, Dumetrescu O, Esseltine D, Trehu E, Adams J, Schenkein D, Zelenetz AD (febrero de 2005). "Experiencia clínica de fase II con el nuevo inhibidor del proteasoma bortezomib en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente y linfoma de células del manto". Revista de Oncología Clínica . 23 (4): 676–84. doi : 10.1200 / JCO.2005.02.050 . PMID 15613699 .
- ^ Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, van der Giessen J, Eckroth E, Malvar J, Bostrom BC (julio de 2012). "Bortezomib con quimioterapia es muy activo en leucemia linfoblástica aguda precursora B avanzada: estudio de avances terapéuticos en leucemia y linfoma infantil (TACL)" . Sangre . 120 (2): 285–90. doi : 10.1182 / sangre-2012-04-418640 . PMID 22653976 .
- ^ Lambrou GI, Papadimitriou L, Chrousos GP, Vlahopoulos SA (abril de 2012). "Impacto del inhibidor de glucocorticoides y proteasomas en el linfoblasto leucémico: señales múltiples y diversas que convergen en algunos reguladores clave aguas abajo". Endocrinología molecular y celular . 351 (2): 142–51. doi : 10.1016 / j.mce.2012.01.003 . PMID 22273806 . S2CID 28749125 .
- ^ Schmidtke G, Holzhütter HG, Bogyo M, Kairies N, Groll M, de Giuli R, Emch S, Groettrup M (diciembre de 1999). "Cómo un inhibidor de la proteasa del VIH-I modula la actividad del proteasoma" . La revista de química biológica . 274 (50): 35734–40. doi : 10.1074 / jbc.274.50.35734 . PMID 10585454 .
- ^ Laurent N, de Boüard S, Guillamo JS, Christov C, Zini R, Jouault H, Andre P, Lotteau V, Peschanski M (febrero de 2004). "Efectos del inhibidor del proteasoma ritonavir sobre el crecimiento del glioma in vitro e in vivo". Terapéutica del cáncer molecular . 3 (2): 129–36. PMID 14985453 .
- ^ Zollner TM, Podda M, Pien C, Elliott PJ, Kaufmann R, Boehncke WH (marzo de 2002). "La inhibición del proteasoma reduce la activación de células T mediada por superantígenos y la gravedad de la psoriasis en un modelo SCID-hu" . La Revista de Investigación Clínica . 109 (5): 671–9. doi : 10.1172 / JCI12736 . PMC 150886 . PMID 11877475 .
- ^ Elliott PJ, Pien CS, McCormack TA, Chapman ID, Adams J (agosto de 1999). "Inhibición del proteasoma: un mecanismo novedoso para combatir el asma". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 104 (2 Pt 1): 294–300. doi : 10.1016 / S0091-6749 (99) 70369-6 . PMID 10452747 .
- ^ Verdoes M, Florea BI, Menendez-Benito V, Maynard CJ, Witte MD, van der Linden WA, van den Nieuwendijk AM, Hofmann T, Berkers CR, van Leeuwen FW, Groothuis TA, Leeuwenburgh MA, Ovaa H, Neefjes JJ, Filippov DV, van der Marel GA, Dantuma NP, Overkleeft HS (noviembre de 2006). "Un inhibidor de proteasoma de amplio espectro fluorescente para el etiquetado de proteasomas in vitro e in vivo" . Química y Biología . 13 (11): 1217–26. doi : 10.1016 / j.chembiol.2006.09.013 . PMID 17114003 .
- ^ Kleiger G, Alcalde T (junio de 2014). "Viaje peligroso: un recorrido por el sistema de ubiquitina-proteasoma" . Tendencias en biología celular . 24 (6): 352–9. doi : 10.1016 / j.tcb.2013.12.003 . PMC 4037451 . PMID 24457024 .
- ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (agosto de 1995). "Nuevos conocimientos sobre la función del proteasoma: de las arqueobacterias al desarrollo de fármacos" . Química y Biología . 2 (8): 503–8. doi : 10.1016 / 1074-5521 (95) 90182-5 . PMID 9383453 .
- ^ Sulistio YA, Heese K (enero de 2015). "El sistema de ubiquitina-proteasoma y desregulación de la chaperona molecular en la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología molecular . 53 (2): 905–31. doi : 10.1007 / s12035-014-9063-4 . PMID 25561438 . S2CID 14103185 .
- ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). "Implicación del sistema ubiquitina-proteasoma en la enfermedad de Huntington" . Fronteras en neurociencia molecular . 7 : 77. doi : 10.3389 / fnmol.2014.00077 . PMC 4179678 . PMID 25324717 .
- ^ Sandri M, Robbins J (junio de 2014). "Proteotoxicidad: una patología subestimada en la enfermedad cardíaca" . Revista de Cardiología Molecular y Celular . 71 : 3-10. doi : 10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015 . PMC 4011959 . PMID 24380730 .
- ^ Drews O, Taegtmeyer H (diciembre de 2014). "Dirigirse al sistema ubiquitina-proteasoma en enfermedades cardíacas: la base de nuevas estrategias terapéuticas" . Antioxidantes y señalización redox . 21 (17): 2322–43. doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . PMC 4241867 . PMID 25133688 .
- ^ Wang ZV, Hill JA (febrero de 2015). "Control de calidad de proteínas y metabolismo: control bidireccional en el corazón" . Metabolismo celular . 21 (2): 215-26. doi : 10.1016 / j.cmet.2015.01.016 . PMC 4317573 . PMID 25651176 .
- ^ a b Karin M, Delhase M (febrero de 2000). "La quinasa I kappa B (IKK) y NF-kappa B: elementos clave de la señalización proinflamatoria". Seminarios de Inmunología . 12 (1): 85–98. doi : 10.1006 / smim.2000.0210 . PMID 10723801 .
- ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (enero de 2015). "Mecanismos de control de calidad en respuestas al daño del ADN celular y sistémico" . Revisiones de investigación sobre el envejecimiento . 23 (Parte A): 3-11. doi : 10.1016 / j.arr.2014.12.009 . PMC 4886828 . PMID 25560147 .
- ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (julio de 2000). "Papel del proteasoma en la enfermedad de Alzheimer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1502 (1): 133–8. doi : 10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9 . PMID 10899438 .
- ^ a b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (noviembre de 2001). "El papel de la vía ubiquitina-proteasomal en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos". Tendencias en neurociencias . 24 (Supl. 11): S7-14. doi : 10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6 . PMID 11881748 . S2CID 2211658 .
- ^ a b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (julio de 2002). "Reevaluación morfométrica del sistema de neuronas motoras de la enfermedad de Pick y esclerosis lateral amiotrófica con demencia". Acta Neuropathologica . 104 (1): 21–8. doi : 10.1007 / s00401-001-0513-5 . PMID 12070660 . S2CID 22396490 .
- ^ Manaka H, Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (mayo de 1992). "Aumento marcado en la ubiquitina del líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob". Cartas de neurociencia . 139 (1): 47–9. doi : 10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-z . PMID 1328965 . S2CID 28190967 .
- ^ Mathews KD, Moore SA (enero de 2003). "Distrofia muscular de cinturas". Informes actuales de neurología y neurociencia . 3 (1): 78–85. doi : 10.1007 / s11910-003-0042-9 . PMID 12507416 . S2CID 5780576 .
- ^ Mayer RJ (marzo de 2003). "De la neurodegeneración a la neurohomeostasis: el papel de la ubiquitina". Noticias y perspectivas sobre drogas . 16 (2): 103–8. doi : 10.1358 / dnp.2003.16.2.829327 . PMID 12792671 .
- ^ Calise J, Powell SR (febrero de 2013). "El sistema del proteasoma de ubiquitina y la isquemia del miocardio" . Revista estadounidense de fisiología. Corazón y fisiología circulatoria . 304 (3): H337–49. doi : 10.1152 / ajpheart.00604.2012 . PMC 3774499 . PMID 23220331 .
- ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (marzo de 2010). "Disfunción del proteasoma de ubiquitina en miocardiopatías hipertróficas y dilatadas humanas" . Circulación . 121 (8): 997–1004. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557 . PMC 2857348 . PMID 20159828 .
- ^ Powell SR (julio de 2006). "El sistema ubiquitina-proteasoma en fisiología y patología cardíaca". Revista estadounidense de fisiología. Corazón y fisiología circulatoria . 291 (1): H1 – H19. doi : 10.1152 / ajpheart.00062.2006 . PMID 16501026 .
- ^ Adams J (abril de 2003). "Potencial de inhibición del proteasoma en el tratamiento del cáncer". Descubrimiento de drogas hoy . 8 (7): 307–15. doi : 10.1016 / s1359-6446 (03) 02647-3 . PMID 12654543 .
- ^ Ben-Neriah Y (enero de 2002). "Funciones reguladoras de la ubiquitinación en el sistema inmunológico". Inmunología de la naturaleza . 3 (1): 20–6. doi : 10.1038 / ni0102-20 . PMID 11753406 . S2CID 26973319 .
- ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (octubre de 2002). "Los proteasomas circulantes son marcadores de daño celular y actividad inmunológica en enfermedades autoinmunes". La Revista de Reumatología . 29 (10): 2045–52. PMID 12375310 .
Otras lecturas
- Glickman MH, Adir N (enero de 2004). "El proteasoma y el delicado equilibrio entre destrucción y rescate" . PLOS Biología . 2 (1): e13. doi : 10.1371 / journal.pbio.0020013 . PMC 314468 . PMID 14737189 .
- El proteasoma de levadura 26S con lista de subunidades e imágenes
- Ciechanover A (septiembre de 2005). "Trabajo inicial sobre el sistema de proteasoma ubiquitina, una entrevista con Aaron Ciechanover. Entrevista por CDD" . Muerte y diferenciación celular . 12 (9): 1167–77. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401691 . PMID 16094393 .
- Hershko A (septiembre de 2005). "Trabajo inicial sobre el sistema de proteasoma de ubiquitina, una entrevista con Avram Hershko. Entrevista por CDD" . Muerte y diferenciación celular . 12 (9): 1158–61. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401709 . PMID 16094391 .
- Rose I (septiembre de 2005). "Trabajo inicial sobre el sistema de proteasoma de ubiquitina, una entrevista con Irwin Rose. Entrevista por CDD" . Muerte y diferenciación celular . 12 (9): 1162–6. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401700 . PMID 16094392 .
- Cvek B, Dvorak Z (2007). "Orientación del factor nuclear-kappaB y proteasoma por complejos de ditiocarbamato con metales" . Diseño Farmacéutico Actual . 13 (30): 3155–67. doi : 10.2174 / 138161207782110390 . PMID 17979756 . Archivado desde el original el 29 de julio de 2012.
enlaces externos
- Guía de nomenclatura de subunidades del proteasoma
- Estructuras de proteasoma 3D en EM Data Bank (EMDB)
- Puntos clave de la función del proteasoma