Los antagonistas del receptor CCR5 son una clase de moléculas pequeñas que antagonizan al receptor CCR5 . El receptor de quimiocinas CCR5 del motivo CC está involucrado en el proceso por el cual el VIH , el virus que causa el SIDA , ingresa a las células. Por tanto, los antagonistas de este receptor son inhibidores de entrada y tienen aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de infecciones por VIH.
El ciclo de vida del VIH presenta objetivos potenciales para la terapia con medicamentos, uno de ellos es la vía de entrada del virus. CCR5 y CXCR4 son los principales receptores implicados en el proceso de entrada del VIH. Estos receptores pertenecen a la familia de los siete receptores acoplados a proteína G transmembrana ( GPCR ) y se expresan predominantemente en células T humanas , células dendríticas y macrófagos , células de Langerhans . [1] Desempeñan un papel importante como correceptores que el VIH tipo 1 (VIH-1) utiliza para unirse a las células antes de la fusión viral y la entrada en las células huésped. [1] Los aislados de VIH se pueden dividir en cepas R5 y X4. La cepa R5 es cuando el virus usa el correceptor CCR5 y la cepa X4 es cuando usa CXCR4. [2] La ubicación de los receptores CCR5 en la superficie celular, tanto las moléculas grandes como las pequeñas tienen el potencial de interferir con la interacción CCR5-viral e inhibir la entrada del virus en las células humanas. [3]
Historia
Desde el descubrimiento del VIH en la década de 1980, se han logrado avances notables en el desarrollo de nuevos fármacos antivirales . [2] El desencadenante del descubrimiento de los antagonistas de CCR5 fue la observación de que un pequeño porcentaje de poblaciones de alto riesgo mostraban resistencia o retraso en el desarrollo de la enfermedad. Se descubrió que esta población tenía una mutación (CCR5-Δ32) en el gen que codifica el receptor CCR5 que da como resultado una resistencia casi completa contra la infección por VIH-1 y luego los científicos descubrieron el papel clave de los receptores de superficie celular CCR5 y CXCR4 en el éxito fusión e infección viral. [4] En 1996, se demostró que CCR5 sirve como correceptor para las cepas de VIH-1 más comúnmente transmitidas, R5. Este tipo de virus es predominante durante las primeras etapas de la infección y sigue siendo la forma dominante en más del 50% de los pacientes infectados por VIH-1 en etapa tardía, [5] [6] sin embargo, las cepas R5 pueden eventualmente evolucionar a X4 a medida que avanza la enfermedad. [2] Esta información condujo al desarrollo de una nueva clase de medicamentos contra el VIH llamados antagonistas CCR5. [7]
Mecanismo de acción
El VIH ingresa a las células del huésped en la sangre al adherirse a los receptores en la superficie de la célula CD4 + . [8] La entrada viral a las células CD4 + comienza con la unión de la glicoproteína 120 del VIH-1 R5 ( gp120 ) al receptor de células T CD4 +, que produce un cambio conformacional en gp120 y le permite unirse a CCR5, lo que desencadena la glicoproteína 41 ( gp41 ) mediada por la fusión de la envoltura viral con la membrana celular y la nucleocápside ingresa a la célula huésped (Figura 1). [8] [9] Los antagonistas del correceptor CCR5 evitan que el VIH-1 ingrese e infecte las células inmunitarias al bloquear el receptor CCR5 de la superficie celular. [10] Los antagonistas de moléculas pequeñas de CCR5 se unen a un bolsillo hidrofóbico formado por las hélices transmembrana del receptor CCR5. [11] Se cree que interactúan con el receptor de una manera alostérica bloqueando el receptor en una conformación que prohíbe su función de correceptor. [12]
Desarrollo de fármacos
Como se mencionó, el receptor CCR5 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Antes del descubrimiento del papel de CCR5 en la infección por VIH, muchas compañías farmacéuticas ya habían creado una colección sustancial de compuestos que se dirigen a los GPCR. [ cita requerida ] Algunos de estos compuestos resultarían ser un punto de partida para la química medicinal de los antagonistas de CCR5 , pero necesitarían optimización para mejorar la selectividad y potencia de CCR5, y para mejorar las propiedades farmacocinéticas . [ cita requerida ] Un problema significativo fue la afinidad de los resultados de detección disponibles para el canal de iones hERG ; [ cita requerida ] la inhibición de hERG conduce a la prolongación del intervalo QT, que puede aumentar el riesgo de desarrollar arritmias ventriculares fatales . [3] [13] Muchos antagonistas de CCR5 han sido estudiados por compañías farmacéuticas, pero pocos de ellos han llegado a estudios de eficacia en humanos; por ejemplo , AstraZeneca , [14] [se necesita fuente no primaria ] Novartis , [15] [se necesita fuente no primaria ] Merck , [16] [se necesita fuente no primaria ] y Takeda [17] [se necesita fuente no primaria ] han utilizado sus colecciones de compuestos dirigidos a GPRC para desarrollar un potente antagonista de CCR5, pero ninguno de ellos ha llegado a los ensayos clínicos. [ cita requerida ] Tres compañías farmacéuticas competían para ser las primeras en aprobar un antagonista CCR5 de molécula pequeña: [ cita requerida ] GlaxoSmithKline (GSK) con su compuesto aplaviroc , [ cita requerida ] Schering-Plough con vicriviroc , [ cita requerida ] y Pfizer con maraviroc . [ cita requerida ] Todos los compuestos llegaron a ensayos clínicos en humanos; [ cita requerida ] sólo maraviroc ha sido aprobado [ vago ] por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [3]
Leronlimab
Leronlimab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor CCR5 que se encuentra en los linfocitos T del sistema inmunológico humano y en muchos tipos de cánceres. Se está siendo investigado como una terapia potencial en el tratamiento de la infección por VIH , [18] enfermedad injerto contra huésped (NCT02737306) y cáncer metastásico (NCT03838367). La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha designado al leronlimab para su aprobación por vía rápida . [19] En febrero de 2008, el fármaco entró en ensayos clínicos de fase 2 y se inició un ensayo de fase 3 en 2015. [20] [21] En febrero de 2018, CytoDyn Inc informó que el criterio de valoración principal se había logrado en la terapia de combinación fundamental PRO 140 ensayo en la infección por VIH. [22]
CytoDyn Inc. está desarrollando leronlimab. En mayo de 2007, los resultados del ensayo clínico de fase I del fármaco demostraron "actividad antiviral potente, rápida, prolongada, dependiente de la dosis y altamente significativa" para leronlimab. Los participantes en el grupo de dosis más alta recibieron 5 miligramos por kilogramo y mostraron una disminución promedio de la carga viral de -1,83 log 10 . En promedio, las reducciones de más de -1 log 10 por mililitro se mantuvieron durante entre dos y tres semanas, a partir de una sola dosis del fármaco. [23] Las mayores reducciones individuales del ARN del VIH variaron de hasta -2,5 log 10 entre los pacientes que recibieron las dosis de 2 y 5 mg / kg. [24]
Leronlimab es un anticuerpo elaborado en laboratorio que funciona como inhibidor de la entrada . [25] [26] Leronlimab se une al receptor CCR5 en las células CD4 e interfiere con la capacidad del VIH para ingresar a la célula. Leronlimab, una forma humanizada de un anticuerpo PA14, es un anticuerpo monoclonal CCR5 receptor de quimiocinas y puede inhibir el VIH-1 trópico CCR5 en concentraciones que no antagonizan la actividad natural de CCR5 in vitro. La entrada del VIH-1 está mediada por las glicoproteínas de la envoltura del VIH-1 gp120 y gp41. La gp120 se unirá a CD4 y la molécula del receptor CCR5co, y esto desencadena la fusión mediada por gp41 de las membranas viral y celular. Por tanto, se necesita CCR5 para la entrada del virus y esta infección de las células sanas. Leronlimab, el anticuerpo monoclonal anti-CCR5, puede evitar que el VIH ingrese a la célula y detener la replicación viral. Previene la unión entre el virus y la célula en un sitio distinto en el correceptor CCR5 sin interferir con su actividad natural. A diferencia de otros inhibidores de entrada, PRO 140 es un anticuerpo monoclonal. El mecanismo de inhibición es competitivo más que alostérico . [27] Como tal, debe inyectarse para que sea eficaz. Sin embargo, una vez dentro del cuerpo, PRO 140 se une a CCR5 durante> 60 días, [28] lo que puede permitir una dosificación tan poco frecuente como cada dos semanas. [29] [30] En comparación con la terapia antirretroviral de gran actividad, que ha demostrado tener efectos tóxicos relacionados con el tratamiento en pacientes infectados por el VIH, el PRO140 no presenta resistencia a múltiples fármacos ni efectos tóxicos. [27]
En febrero de 2018, CytoDyn informó que se logró el criterio de valoración principal en el ensayo de terapia de combinación fundamental PRO 140 en la infección por VIH y continuará durante 24 semanas adicionales (finales de agosto de 2018) con inyecciones subcutáneas semanales de PRO 140 y TAR optimizado. [31] El informe revela que una sola inyección subcutánea de 350 mg de PRO 140 resultó en una reducción de la carga viral del ARN del VIH-1 mayor de 0.5log o 68% en una semana en comparación con aquellos que recibieron un placebo . Los resultados de la variable principal de eficacia se presentaron en ASM Microbe 2018. En el ensayo fundamental de leronlimab en combinación con terapias antirretrovirales estándar en pacientes infectados por el VIH que ya habían recibido tratamiento, el 81% de los pacientes que completaron el ensayo lograron una supresión de la carga viral del VIH de <50 cp / mL. Los fármacos aprobados recientemente para esta población oscilan entre el 43% después de 24 semanas y el 45% después de 48 semanas con supresión de la carga viral <50 cp / ml. En marzo de 2019, CytoDyn presentó ante la FDA de EE. UU. La primera parte del BLA para leronlimab (PRO140) como terapia combinada con HAART en el VIH. En mayo de 2020, la compañía presentó su BLA con posible aprobación de la FDA en el 4T'20. CytoDyn está llevando a cabo un ensayo de investigación en monoterapia de leronlimab (PRO140) para el VIH. Si tiene éxito, el leronlimab autoadministrado una vez por semana representaría un cambio de paradigma en el tratamiento del VIH. [32] [33]
CytoDyn está investigando el uso de leronlimab en varios tumores sólidos. El 18 de febrero de 2019, CytoDyn anunció que comenzará 8 estudios preclínicos sobre cáncer de melanoma, cáncer de páncreas, mama, próstata, colon, pulmón, hígado y estómago. Esto tiene el potencial de conducir a 8 estudios clínicos de fase II con leronlimab en el campo del cáncer. El 23 de noviembre de 2018, CytoDyn recibió la aprobación de la FDA de su presentación de IND y se le permitió iniciar un ensayo clínico de fase Ib / II para pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo (mTNBC). El 20 de febrero de 2019, CytoDyn anunció que leronlimab pudo reducir en más del 98% la incidencia de metástasis de cáncer de mama humano en un modelo de xenoinjerto de ratón para cáncer durante seis semanas con leronlimab. La equivalencia temporal del estudio murino de 6 semanas puede ser de hasta 6 años en humanos. En mayo de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la designación de vía rápida para el uso de leronlimab en combinación con carboplatino para el tratamiento de pacientes con mTNBC CCR5 positivo. En julio de 2019, CytoDyn anunció la dosificación del primer paciente mTNBC bajo uso compasivo. Al mismo tiempo, el ensayo de fase Ib / II para pacientes con mTNBC sin tratamiento previo está activo y anticipa datos de primera línea en 2020. Si tiene éxito, los datos de pacientes con mTNBC sin tratamiento previo podrían servir como base para la posible búsqueda acelerada de la aprobación de la FDA de EE. UU.
Un estudio demostró que el leronlimab redujo el número y el tamaño de nuevas metástasis de cáncer de mama humano en un modelo de ratón y redujo el tamaño de la metástasis establecida, extendiendo así la supervivencia. [34]
En mayo de 2019, CytoDyn inició un estudio preclínico de leronlimab para prevenir la EHNA. [ cita requerida ]
Aplaviroc
Aplaviroc se origina a partir de una clase de derivados de espirodicetopiperazina. La Figura 2 muestra la estructura molecular del compuesto principal y el compuesto final aplaviroc. El compuesto principal mostró una buena potencia para bloquear CCR5 en varias cepas de VIH R5 y contra cepas resistentes a múltiples fármacos. [3] El problema con este compuesto no era su selectividad CCR5 sino la biodisponibilidad oral. [3] [35] Esto condujo a un mayor desarrollo de la molécula y el resultado fue un compuesto llamado aplaviroc. Desafortunadamente, a pesar de los prometedores resultados preclínicos y clínicos iniciales, se observó cierta toxicidad hepática grave en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo y con experiencia en el tratamiento, lo que llevó a la interrupción del desarrollo posterior de aplaviroc. [3]
Vicriviroc
Schering-Plough identificó un compuesto activo durante la selección. [3] La Figura 3 muestra la estructura molecular del compuesto principal, el compuesto intermedio y el compuesto final vicriviroc . El compuesto principal contenía un andamio de piperazina y era un potente antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina (M 2 ) con modesta actividad CCR5. Los cambios que se realizaron en el lado izquierdo del compuesto principal y la adición de un grupo metilo en el grupo piperazina (( S ) -metilpiperazina) dieron como resultado el compuesto intermedio que tenía buena afinidad por los receptores CCR5 pero muy poca afinidad por los muscarínicos. actividad, sin embargo, el compuesto mostró afinidad por el canal iónico hERG. [36] [37] Una reconstrucción posterior condujo al desarrollo del compuesto final vicriviroc, cuando Schering descubrió que el piridil N -óxido en el intermedio podía ser reemplazado por 4,6-dimetilpirimidina carboxamida. Vicriviroc tuvo una excelente selectividad para los receptores CCR5 sobre los muscarínicos y la afinidad por hERG se redujo en gran medida. [38] [39] El ensayo clínico de fase I de vicriviroc arrojó resultados prometedores, por lo que se inició un estudio de fase II en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. El estudio de fase II se interrumpió debido a que hubo un avance viral en el grupo de vicriviroc en comparación con el grupo de control . Estos resultados sugirieron que el vicriviroc no fue eficaz en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo en comparación con los tratamientos actuales. Se realizó otro estudio clínico de fase II en pacientes con experiencia en tratamientos. Los resultados fueron que el vicriviroc tenía una fuerte actividad antiviral, pero se informaron cinco casos de cáncer entre los participantes; sin embargo, el estudio continuó ya que no hubo una asociación causal entre las neoplasias y el vicriviroc. [3] A finales de 2009, la empresa informó que vicriviroc había entrado en estudios de fase II en el tratamiento de pacientes no tratados previamente y estudios de fase III en pacientes con experiencia en el tratamiento. [40] [se necesita una mejor fuente ]
Maraviroc
Pfizer recurrió al cribado de alto rendimiento en su búsqueda de un buen punto de partida para un antagonista de CCR5 de molécula pequeña. Su selección dio como resultado un compuesto que presentaba una afinidad débil y ninguna actividad antiviral, pero que representaba un buen punto de partida para una mayor optimización. [3] Los compuestos 1 a 9 de la Tabla 1 muestran el desarrollo de maraviroc en unos pocos pasos. La estructura química de la molécula de partida (UK-107,543) [41] se presenta como compuesto 1 . Su primer objetivo fue minimizar la actividad CYP2D6 de la molécula y reducir su lipofilicidad . Reemplazaron la imidazopiridina con benzimidazol y el grupo benzhidril se cambió por una benzamida . El resultado fue el compuesto 2 . [3] Ese compuesto mostró una buena potencia de unión y el inicio de una actividad antiviral. La optimización adicional de la relación estructura-actividad (SAR) de la región amida y la identificación de la preferencia enantiomérica condujeron a la estructura de ciclobutil amida en el compuesto 3 . Sin embargo, el problema con la actividad CYP2D6 del compuesto aún era inaceptable, por lo que tuvieron que realizar una optimización adicional de SAR que determinó que la [3.2.1] -azabicicloamina ( tropano ) podría reemplazar el resto aminopiperidina. Este cambio en la estructura química condujo al compuesto 4 . El compuesto 4 no tenía actividad CYP2D6 mientras conservaba una excelente afinidad de unión y actividad antiviral. [3] [42] Aunque el compuesto 4 mostró resultados prometedores, demostró una inhibición del 99% en el canal iónico hERG . Esa inhibición fue inaceptable, ya que puede provocar una prolongación del intervalo QTc . Luego, el equipo de investigación hizo algunas modificaciones para ver qué parte de la molécula desempeñaba un papel en la afinidad de hERG. El compuesto 5 muestra un análogo que sintetizaron que contenía una cabeza de puente de oxígeno en el anillo de tropano; sin embargo, esa reconstrucción no tuvo efecto sobre la afinidad de hERG. [43] Luego se enfocaron en el área de la superficie polar en la molécula para marcar la afinidad de hERG. Estos esfuerzos dieron como resultado el compuesto 6 . Ese compuesto conservó la actividad antiviral deseada y fue selectivo contra la inhibición de hERG, pero el problema era su biodisponibilidad . La reducción de la lipofilicidad, al reemplazar el grupo bencimidazol con un grupo triazol sustituido, dio el compuesto 7 . El compuesto 7 había mostrado una reducción significativa en la lipofilicidad y mantuvo la actividad antiviral pero nuevamente, con la introducción de un grupo ciclobutilo, el compuesto mostró inhibición de hERG. Cambiar el tamaño del anillo en el compuesto 7 de una unidad de ciclobutilo a una unidad de ciclopentilo en el compuesto 8 condujo a un aumento significativo en la actividad antiviral y pérdida de afinidad por hERG. Un mayor desarrollo condujo al descubrimiento de una 4,4'-difluorociclohexilamida también conocida como maraviroc. Maraviroc conservó una excelente actividad antiviral, mientras que no demostró una afinidad de unión a hERG significativa. Se predijo que la falta de afinidad de unión a hERG se debía al gran tamaño del grupo ciclohexilo y la alta polaridad de los sustituyentes fluoro. [3] [42] [43] En agosto de 2007, la FDA aprobó el primer antagonista CCR5, maraviroc, descubierto y desarrollado por Pfizer. [4] [7]
Compuesto 1 | Compuesto 2 | Compuesto 3 |
Compuesto 4 | Compuesto 5 | Compuesto 6 |
Compuesto 7 | Compuesto 8 | Compuesto 9 (maraviroc) |
Farmacóforo
El modelo predictivo de farmacóforo fue desarrollado para una gran serie de antagonistas CCR5 basados en piperidina y piperazina por el Instituto de Investigación Schering-Plough. Su hipótesis consistió principalmente en cinco características, dos aceptores de enlaces de hidrógeno, marcados con C y D en la figura 4 y tres grupos hidrófobos, A, B y E en la figura 4. La parte B generalmente tiene un grupo de nitrógeno básico. El modelo se validó utilizando un conjunto diverso de seis antagonistas de CCR5 de cinco compañías farmacéuticas diferentes. El mejor modelo predijo correctamente que estos compuestos eran altamente activos. Es posible utilizar el modelo como una herramienta en el cribado virtual de nuevos antagonistas de CCR5 de moléculas pequeñas y también para predecir las actividades biológicas de los compuestos antes de emprender su costosa síntesis. [44]
Unión
CCR5 es un miembro de siete receptores de segmento transmembrana acoplados a proteína G. La estructura del receptor comprende un haz de siete hélices en la región transmembrana, estas regiones están etiquetadas I-VII en las figuras 5 y 6 . Se predice que los antagonistas de CCR5 se unirán a un bolsillo de unión putativo que está enterrado dentro del dominio transmembrana, encerrado por las siete hélices transmembrana. El bolsillo de unión es muy hidrófobo con múltiples residuos aromáticos que recubren el bolsillo. Los residuos clave son triptófano 86 y 248 (Trp86, Trp248), tirosina 108 y 251 (Tyr108, Tyr251), fenilalanina 109 (Phe109), treonina 195 (Thr195), isoleucina 198 (Ile198), ácido glutámico 283 (Glu283). Los antagonistas de CCR5 son muy diferentes en forma y potencial electrostático, aunque todos comparten el mismo bolsillo de unión. Lo interesante de la unión de estas moléculas es que exhiben modos de unión significativamente diferentes, aunque todas establecen una extensa red de interacción con CCR5. [45] [46] [47] [48]
Aplaviroc
El modo de unión putativo para aplaviroc se muestra en la figura 5 . Se prevé que la interacción del puente salino clave entre aplaviroc y Glu283 sea bastante débil en comparación con otros antagonistas de CCR5. El grupo hidroxilo de aplaviroc forma un fuerte enlace de hidrógeno con el residuo polar Thr195. Esta interacción de enlace H es la más fuerte con aplaviroc en comparación con otros antagonistas de CCR5. Se predice que el grupo ciclohexilo en la estructura de aplaviroc interactuará con el receptor en un bolsillo hidrofóbico formado por Ile198, Thr195 y Phe109 y se cree que muestra interacciones hidrofóbicas bastante fuertes. Los investigadores predicen que el grupo butilo de aplaviroc está enterrado dentro del haz helicoidal a través de una fuerte interacción hidrofóbica con múltiples residuos aromáticos del receptor CCR5. [46] Aplaviroc tiene la característica única de preservar dos de los ligandos de proteínas de quimiocinas naturales que se unen a CCR5 y la activación posterior, mientras que maraviroc y los otros antagonistas bloquean casi por completo las interacciones entre quimiocinas y CCR5. Hasta ahora, este tipo de interferencia se considera seguro, y las personas que naturalmente carecen de CCR5 no muestran ningún problema de salud obvio. Sin embargo, para limitar la toxicidad y los efectos secundarios de los antagonistas de CCR5, sería ideal poder preservar la función del receptor de quimiocinas. En consecuencia, debería ser de interés diseñar inhibidores que interrumpan específicamente la unión de CCR5-gp120 pero que no afecten la activación de las quimiocinas CCR5. [47]
Maraviroc
El modo de unión putativo para maraviroc se muestra en la figura 6 . Se estima que la interacción más fuerte se da entre maraviroc y ácido glutámico (Glu283) a través de una fuerte interacción de puente salino. La interacción entre triptófano (Trp86) y maraviroc implica apilamiento π-π en forma de T, mientras que se predice que la interacción con fenilalanina (Phe109) será hidrófoba. Se cree que la tirosina (Tyr108) interactúa con el grupo fenilo en maraviroc a través de una interacción paralela desplazada. Se predice que la interacción entre maraviroc e isoleucina (Ile198) será principalmente de naturaleza hidrófoba y la interacción entre maraviroc y tirosina (Tyr251) es muy limitada. [46]
Otros antagonistas de CCR5
Continúa el desarrollo de nuevos antagonistas de CCR5, tanto por sus efectos antivirales como por su posible utilidad en una variedad de indicaciones autoinmunes . Los investigadores de Roche Palo Alto descubrieron una nueva serie de potentes antagonistas de moléculas pequeñas de CCR5. La optimización de los prospectos se buscó equilibrando las tendencias opuestas de estabilidad y potencia metabólicas. La combinación de la plantilla de espiropiperidina con elementos farmacóforos de aplaviroc y del programa de antagonistas CCR5 de Schering condujo al compuesto principal inicial de esta serie. Un mayor desarrollo de ese compuesto líder condujo al descubrimiento del compuesto A en la figura 7 , un compuesto que posee una buena selectividad y propiedades farmacocinéticas. [49]
El antagonista de CCR5 INCB009471 tiene actividad nanomolar contra el VIH-1 in vitro . Este compuesto demostró una actividad antiviral potente y prolongada contra el VIH-1 con tropismo R5 cuando se administró una dosis de 200 mg una vez al día durante 14 días. Estos hallazgos respaldaron un mayor desarrollo clínico de INCB009471 y desde entonces han progresado a ensayos clínicos de fase IIb. A partir de 2009, el estudio de este compuesto está inactivo y no se planean más estudios en este momento. [50]
Se ha sugerido que no solo las moléculas pequeñas, sino también las proteínas administradas por terapia génica, eliminan la función de CCR5, [51] un enfoque que también se ha empleado para otros objetivos del VIH. [52]
Ver también
- Cenicriviroc
- CD4
- CCL5
- CCR5
- Subtipos de VIH
- Tropismo del VIH
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
- Descubrimiento y desarrollo de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
Referencias
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enlaces externos
- Video y texto de un documental de PBS sobre el descubrimiento de CCR5