La Gp41, también conocida como glicoproteína 41, es una subunidad del complejo proteico de la envoltura de los retrovirus , incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Gp41 es una proteína transmembrana que contiene varios sitios dentro de su ectodominio que son necesarios para la infección de las células huésped. Como resultado de su importancia en la infección de la célula huésped, también ha recibido mucha atención como un objetivo potencial para las vacunas contra el VIH .
GP41 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | GP41 | |||||||
Pfam | PF00517 | |||||||
InterPro | IPR000328 | |||||||
SCOP2 | 2siv / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Modificaciones genéticas y postraduccionales
Gp41 está codificado con gp120 como un gp160 por el gen env del VIH. A continuación, la Gp160 se glicosila en gran medida y se escinde proteolíticamente mediante furina , una proteasa celular del huésped . La alta glicosilación de las glicoproteínas codificadas con env les permite escapar del sistema inmunológico del cuerpo humano . Sin embargo, a diferencia de la gp120, la gp41 está menos glicosilada y más conservada (menos propensa a las variaciones genéticas ). [1] Una vez que la gp160 se ha dividido en sus subunidades individuales, las subunidades se asocian de forma no covalente en la superficie de la envoltura viral . [ cita requerida ]
Estructura
Gp41 y gp120, cuando se unen de forma no covalente entre sí, se denominan complejo de picos de envoltura y se forman como un heterotrímero de tres gp41 y tres gp120. [2] Estos complejos que se encuentran en la superficie del VIH son responsables de la unión, fusión y, en última instancia, de la infección de las células huésped. La estructura es similar a una jaula con un centro hueco que inhibe el acceso de los anticuerpos . Mientras que la gp120 se encuentra en la superficie de la envoltura viral, la gp41 es la porción transmembrana del complejo proteico de espiga con una porción de la glicoproteína enterrada dentro de la envoltura viral en todo momento. [3]
Gp41 tiene tres regiones prominentes dentro de la secuencia: el ectodominio, el dominio transmembrana y el dominio citoplasmático. El ectodominio, que comprende los restos 511-684, se puede dividir a su vez en el péptido de fusión región (residuos 512-527), el helicoidal N-terminal heptad repeat (NHR) y repetición heptad C-terminal (CHR). [3] [4] Además de estas regiones, también hay una región de bucle que contiene enlaces disulfuro que estabilizan la estructura de horquilla (la conformación plegada de gp41) y una región llamada región externa proximal de la membrana (MPER) que contiene torceduras que son regiones diana del antígeno . [3] [1] La región del péptido de fusión normalmente está enterrada u oculta por las interacciones no covalentes entre gp120 y gp41, en un punto que parece un toro . Esto evita que el péptido de fusión interaccione con otras regiones que no son su región objetivo deseada. [2]
Función
En un virión libre , los péptidos de fusión en los extremos amino de gp41 están enterrados dentro del complejo de la envoltura en un estado inactivo no fusogénico que se estabiliza mediante un enlace no covalente con gp120 . Gp120 se une a un CD4 y un correceptor ( CCR5 o CXCR4 ), que se encuentra en células susceptibles como las células T colaboradoras y los macrófagos . [5] Como resultado, se produce una cascada de cambios conformacionales en las proteínas gp120 y gp41. Estos cambios conformacionales comienzan con gp120 que se reordena para exponer los sitios de unión para los correceptores mencionados anteriormente. El núcleo de gp41 luego se pliega en una estructura de seis haces helicoidales (una espiral enrollada) que expone los péptidos de fusión de gp41 hidrófobos previamente ocultos que se insertan en la membrana de la célula huésped, lo que permite que tenga lugar la fusión. [2] Este proceso de fusión se ve facilitado por la estructura conformacional de horquilla. [6] [7] El núcleo interno de esta conformación son 3 NHR que tienen bolsas hidrofóbicas que le permiten unirse en antiparalelo a residuos específicos en el CHR. [4] [2] El proceso de activación ocurre fácilmente, lo que sugiere que el estado inactivo de gp41 es metaestable y los cambios conformacionales permiten que gp41 alcance su estado activo más estable. Además, estos cambios conformacionales son procesos irreversibles. [8]
Como objetivo de las drogas
La interacción de los péptidos de fusión de gp41 con la célula diana provoca la formación de una estructura intermedia, pre-horquilla, que une y fusiona las membranas viral y del huésped. La estructura anterior a la horquilla tiene una vida media relativamente larga, lo que la convierte en un objetivo potencial para la intervención terapéutica y los péptidos inhibidores. [9]
La enfuvirtida (también conocida como T-20) es un fármaco inhibidor de la fusión de péptidos alfa de 36 residuos que se une a la estructura anterior a la horquilla y previene la fusión de la membrana y la entrada del VIH-1 a la célula. La vulnerabilidad de esta estructura ha iniciado el desarrollo hacia un espectro completo de fármacos que previenen la fusión. [10] [11] Al desarrollar estos fármacos, los investigadores enfrentan desafíos porque la conformación que permite la inhibición ocurre muy rápidamente y luego se reordena. [12] Enfuviritide específicamente tiene una baja disponibilidad oral y es rápidamente procesada y expulsada por el cuerpo. Ciertas cepas de VIH también han desarrollado resistencia a T-20. Para sortear las dificultades que conlleva el uso de T-20, los investigadores han buscado inhibidores basados en péptidos. [3] También se ha demostrado que una variedad de moléculas naturales se unen a gp41 y previenen la entrada del VIH-1. [13]
El MPER es una región que se ha estudiado como un objetivo potencial debido a su capacidad para ser reconocido por anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb) , pero no ha sido un objetivo muy bueno porque la respuesta inmune que provoca no es muy fuerte y porque es la porción de gp41 que ingresa a la membrana celular (y entonces los anticuerpos no pueden alcanzarla). [14] Además de las regiones de unión al antígeno en las torceduras de MPER, existen otros objetivos que podrían resultar ser regiones de unión al antígeno eficaces, incluidos los bolsillos hidrofóbicos del núcleo NHR que se forma después del cambio conformacional en gp41 que crea la seis hélice. manojo. [1] Estos bolsillos podrían potencialmente servir como objetivos para inhibidores de moléculas pequeñas. [4] El péptido de fusión en el extremo N de la gp41 también es un objetivo potencial porque contiene epítopos de anticuerpos neutralizantes. [15] N36 y C34, o péptidos basados en NHR y CHR (o secuencias cortas de aminoácidos que imitan porciones de gp41) también pueden actuar como antígenos eficaces debido a su unión de alta afinidad. Además de tener una afinidad de unión mucho mayor en comparación con su monómero, el C34 también inhibe muy bien el VIH resistente a T-20, lo que lo convierte en una alternativa potencialmente buena a los tratamientos con enfuviritida. [12] También se ha demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas que pueden unirse a dos bolsas hidrófobas a la vez son 40 a 60 veces más potentes y tienen potencial para nuevos desarrollos. [16] Más recientemente, la interfaz gp120-gp41 se está considerando como un objetivo para los bNAbs. [1]
Referencias
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enlaces externos
- gp41 Envelope Protein, HIV en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .