Los inhibidores de entrada , también conocidos como inhibidores de fusión , son una clase de medicamentos antivirales que evitan que un virus ingrese a una célula , por ejemplo, bloqueando un receptor . Los inhibidores de entrada se utilizan para tratar tales condiciones como el VIH y la hepatitis D .
Entrada del VIH
Se utilizan en terapia combinada para el tratamiento de la infección por VIH . Esta clase de fármacos interfiere con la unión, fusión y entrada de un virión del VIH a una célula humana. Al bloquear este paso en el ciclo de replicación del VIH , tales agentes ralentizan la progresión de la infección por el VIH al SIDA . [1]
Proteínas
Hay varias proteínas clave involucradas en el proceso de entrada del VIH . [ cita requerida ]
- CD4 , un receptor de proteína que se encuentra en la superficie de las células T colaboradoras en el sistema inmunológico humano, también llamadas células T CD4 +
- gp120 , una proteína en la superficie del VIH que se une al receptor CD4
- CCR5 , un segundo receptor que se encuentra en la superficie de las células CD4 + y los macrófagos, llamado correceptor de quimiocinas
- CXCR4 , otro correceptor de quimiocinas que se encuentra en las células CD4 +
- gp41 , una proteína del VIH, estrechamente asociada con gp120 , que penetra en la membrana celular
Unión, fusión, secuencia de entrada
La entrada del VIH en una célula humana requiere los siguientes pasos en secuencia. [ cita requerida ]
- La unión de la proteína de superficie del VIH gp120 al receptor CD4
- Un cambio conformacional en gp120 , que aumenta su afinidad por un correceptor y expone gp41
- La unión de gp120 a un co-receptor , ya sea CCR5 o CXCR4
- La penetración de la membrana celular por gp41, que se aproxima a la membrana del VIH y la célula T y promueve su fusión.
- La entrada del núcleo viral en la célula.
Los inhibidores de entrada funcionan interfiriendo con un aspecto de este proceso.
Agentes aprobados
- Maraviroc se une a CCR5 , evitando una interacción con gp120 . También se denomina "antagonista del receptor de quimiocinas" o "inhibidor de CCR5". [2]
- La enfuvirtida se une a gp41 e interfiere con su capacidad para aproximarse a las dos membranas. También se lo conoce como "inhibidor de la fusión".
- Ibalizumab , un anticuerpo monoclonal que se une al dominio 2 de CD4 e interfiere con los pasos posteriores a la unión necesarios para la entrada de partículas del virus VIH-1 en las células huésped y previene la transmisión viral que se produce a través de la fusión célula-célula.
- La bulevirtida se une e inactiva el cotransportador de sodio / ácido biliar , evitando que tanto la hepatitis D como la hepatitis B entren en los hepatocitos . [3]
- Fostemsavir , un inhibidor de la unión que interfiere con la interacción de CD4 y gp120 al unirse con gp120 .
Agentes de investigación
Se están investigando otros agentes por su capacidad para interactuar con las proteínas implicadas en la entrada del VIH y la posibilidad de que sirvan como inhibidores de la entrada. [4]
- Leronlimab , un anticuerpo monoclonal que se une a CCR5
- Plerixafor se estaba desarrollando para interferir con la interacción entre el VIH y CXCR4, pero mostró poca actividad antiviral útil en ensayos recientes.
- El galato de epigalocatequina , una sustancia que se encuentra en el té verde , parece interactuar con la gp120 al igual que muchas otras teaflavinas . [5]
- Vicriviroc , similar a maraviroc, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la aprobación de la FDA.
- Aplaviroc , un agente similar a maraviroc y vicriroc. Los ensayos clínicos se detuvieron en 2005 debido a preocupaciones sobre la seguridad del medicamento.
- b12 es un anticuerpo contra el VIH que se encuentra en algunos pacientes que no progresan a largo plazo . Se ha encontrado que se une a gp120 en la región exacta, o epítopo , donde gp120 se une a CD4. La b12 parece servir como un inhibidor de entrada natural en algunos individuos. Se espera que un estudio más a fondo de la b12 pueda conducir a una vacuna eficaz contra el VIH.
- Griffithsin , una sustancia derivada de las algas, parece tener propiedades inhibidoras de la entrada. [6]
- DCM205 , es una pequeña molécula basada en ácido L- chicórico , un inhibidor de la integrasa. Se ha informado que DCM205 inactiva las partículas de VIH-1 directamente in vitro y se cree que actúa principalmente como un inhibidor de entrada. [7]
- Las proteínas de repetición de anquirina diseñadas específicas para CD4 ( DARPins ) bloquean de manera potente la entrada viral de diversas cepas y se están desarrollando y estudiando como posibles candidatos a microbicidas [8].
- Un anticuerpo policlonal caprino se encuentra en ensayos clínicos humanos de fase II que se dirige, entre otros sitios, a la glicoproteína transmembrana GP41. Los ensayos están siendo realizados por Virionyx, una empresa de Nueva Zelanda. [9]
- VIR-576 es un péptido sintetizado que se une a gp41, evitando la fusión del virus con una membrana celular.
- ITX5061 para hepatitis C . [10]
Referencias
- ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (mayo de 2007). "¿Acceso denegado? El estado de inhibición del co-receptor para contrarrestar la entrada del VIH". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 8 (7): 923–33. doi : 10.1517 / 14656566.8.7.923 . PMID 17472538 . S2CID 32675897 .
- ^ Pugach P, Ketas TJ, Michael E, Moore JP (agosto de 2008). "Sensibilidades de anticuerpos neutralizantes y fármacos antirretrovirales de aislamientos de VIH-1 resistentes a inhibidores de CCR5 de molécula pequeña" . Virología . 377 (2): 401–7. doi : 10.1016 / j.virol.2008.04.032 . PMC 2528836 . PMID 18519143 .
- ^ Francisco, Estela Miranda (29/05/2020). "Hepcludex" . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 6 de agosto de 2020 .
- ^ Manual de Merck .com Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) Tabla 4 [1]
- ^ Williamson MP, McCormick TG, Nance CL, Shearer WT (diciembre de 2006). "El galato de epigalocatequina, el principal polifenol del té verde, se une al receptor de células T, CD4: potencial para la terapia del VIH-1". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 118 (6): 1369–74. doi : 10.1016 / j.jaci.2006.08.016 . PMID 17157668 .
- ^ Emau P, Tian B, O'keefe BR, Mori T, McMahon JB, Palmer KE y col. (Agosto de 2007). "Griffithsin, un potente inhibidor de la entrada del VIH, es un excelente candidato para microbicida anti-VIH" . Revista de Primatología Médica . 36 (4–5): 244–53. doi : 10.1111 / j.1600-0684.2007.00242.x . PMID 17669213 . S2CID 22539115 .
- ^ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (mayo de 2007). "Inactivación directa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 por un nuevo inhibidor de entrada de moléculas pequeñas, DCM205" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 51 (5): 1780–6. doi : 10.1128 / AAC.01001-06 . PMC 1855571 . PMID 17307982 .
- ^ Schweizer A, Rusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S, et al. (Julio de 2008). "Las proteínas de repetición de anquirina diseñadas específicamente para CD4 son nuevos y potentes inhibidores de la entrada del VIH con características únicas" . PLOS Patógenos . 4 (7): e1000109. doi : 10.1371 / journal.ppat.1000109 . PMC 2453315 . PMID 18654624 .
- ^ "virionyx.com" . Consultado el 26 de agosto de 2007 .
- ^ Sulkowski MS, Kang M, Matining R, Wyles D, Johnson VA, Morse GD, et al. (Marzo del 2014). "Seguridad y actividad antiviral del inhibidor de entrada de VHC ITX5061 en adultos infectados por VHC sin tratamiento previo: un estudio de fase 1b aleatorizado, doble ciego" . La Revista de Enfermedades Infecciosas . 209 (5): 658–67. doi : 10.1093 / infdis / jit503 . PMC 3923538 . PMID 24041792 .
enlaces externos
- Centro de recursos para inhibidores de fusión
- Inhibidores VIH + Fusion + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .