Las desintegrinas son una familia de proteínas pequeñas (de 45 a 84 aminoácidos de longitud) de venenos de víbora que funcionan como potentes inhibidores tanto de la agregación plaquetaria como de la adhesión celular dependiente de integrinas . [1] [2]
Desintegrina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Desintegrina | |||||||
Pfam | PF00200 | |||||||
InterPro | IPR001762 | |||||||
PROSITE | PDOC00351 | |||||||
SCOP2 | 1kst / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 227 | |||||||
Proteína OPM | 2ao7 | |||||||
Membranome | 538 | |||||||
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Operación
Las desintegrinas actúan contrarrestando los pasos de coagulación de la sangre , inhibiendo la acumulación de plaquetas . Interactúan con las familias beta-1 y -3 de receptores de integrinas . Las integrinas son receptores celulares implicados en las interacciones célula-célula y célula- matriz extracelular , que sirven como la vía final común que conduce a la agregación mediante la formación de puentes plaquetas-plaquetas, que son esenciales en la trombosis y la hemostasia . Las desintegrinas contienen un motivo de secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) o KGD (Lys-Gly-Asp) que se une específicamente a los receptores de integrina IIb-IIIa en la superficie plaquetaria, bloqueando así la unión del fibrinógeno al complejo receptor-glicoproteína de plaquetas. Las desintegrinas actúan como antagonistas de los receptores , inhibiendo la agregación inducida por ADP , trombina , factor activador de plaquetas y colágeno . [3] El papel de la desintegrina en la prevención de la coagulación de la sangre la vuelve de interés médico, particularmente en lo que respecta a su uso como anticoagulante. [4]
Tipos de desintegrina
Se han caracterizado desintegrinas de diferentes especies de serpientes: albolabrina, applagin, barbourin, batroxostatin, bitistatin, obtustatin, [5] schistatin, [6] echistatin, [7] elegantin, eristicophin, flavoridin, [8] halysin, kistrin, mojastin ( Crotalus scutulatus ), rubistatina ( Crotalus ruber ), tergeminina, salmosina, [9] tzabcanina ( Crotalus simus tzabcan ) [10] y triflavina.
Las desintegrinas se dividen en 5 clases: metaloproteinasas pequeñas, medianas, grandes, diméricas y de veneno de serpiente. [11]
Desintegrinas pequeñas: 49-51 aminoácidos, 4 enlaces disulfuro
Desintegrinas medianas: 70 aminoácidos, 6 enlaces disulfuro
Desintegrinas grandes: 84 aminoácidos, 7 enlaces disulfuro
Desintegrinas diméricas: 67 aminoácidos, 4 enlaces disulfuro
intracadena Metaloproteinasas de veneno de serpiente: 100 aminoácidos, 8 enlaces disulfuro
Evolución de la familia desintegrina
Las desintegrinas evolucionaron mediante la duplicación de genes de una familia de proteínas ancestrales , la familia ADAM. La familia de las desintegrinas pequeñas, medianas, grandes y diméricas se encuentra solo en la familia Viperidae, lo que sugiere una duplicación y diversificación hace unos 12-20 millones de años. Las metaloproteinasas de veneno de serpiente se encuentran en toda la superfamilia Colubroidea , lo que sugiere que evolucionaron antes de que Colubroidea se diversificara hace aproximadamente 60 millones de años. [12]
Otras fuentes de proteínas desintegrinas
Las proteínas similares a la desintegrina se encuentran en varias especies que van desde el moho limoso hasta los humanos. Algunas otras proteínas que se sabe que contienen un dominio desintegrina son:
- Algunas metaloproteinasas de zinc de veneno de serpiente [13] consisten en un dominio catalítico N-terminal fusionado con un dominio desintegrina. Tal es el caso de trimerelysin I (HR1B), atrolisin E (Ht-e) y trigramin. Se ha sugerido que estas proteinasas son capaces de escindirse a sí mismas de los dominios de desintegrina y que estos últimos pueden surgir de dicho procesamiento postraduccional.
- Familias de proteínas ADAM y ADAMTS , que incluyen importantes enzimas proteasas.
- La proteasa ADAMTS13 secretada , que se encuentra en el suero, escinde el factor de Von Willebrand y actúa como un inhibidor endógeno natural de la adhesión y agregación plaquetaria.
- ADAM2 (beta-fertilina, la subunidad beta de la proteína PH30 de la superficie del esperma de cobaya). [14] PH30 es una proteína que participa en la fusión de espermatozoides y óvulos. La subunidad beta contiene una desintegrina en el extremo N-terminal.
- ADAM7 (proteína apical epididimial de mamífero 1, EAP I). [15] ADAM7 está asociado con la membrana del esperma y puede desempeñar un papel en la maduración del esperma. Estructuralmente, ADAM7 consta de un dominio N-terminal, seguido de un dominio de metaloproteinasa de zinc, un dominio de desintegrina y un gran dominio C-terminal que contiene una región transmembrana.
Ver también
- Proteína ADAM
- Evolución del veneno de serpiente
Referencias
- ^ McLane MA, Sánchez EE, Wong A, Paquette-Straub C, Perez JC (2004). "Desintegrinas". El fármaco Curr se dirige al trastorno hematol de Cardiovasc . 4 (4): 327–55. doi : 10.2174 / 1568006043335880 . PMID 15578957 .
- ^ Lu X, Lu D, Scully MF, Kakkar VV (2005). "Metaloproteinasa de veneno de serpiente que contiene un dominio similar a la desintegrina, sus relaciones estructura-actividad al interactuar con las integrinas". Agentes Hematol Curr Med Chem Cardiovasc . 3 (3): 249–60. doi : 10.2174 / 1568016054368205 . PMID 15974889 .
- ^ Rahman S, Xu CS (2001). "Identificación por mutagénesis dirigida al sitio de residuos de aminoácidos que flanquean motivos RGD de desintegrinas de veneno de serpiente para su estructura y función". Acta Biochim. Biophys. El pecado . 33 (2): 153-157. PMID 12050803 .
- ^ Lu X, Lu D, Scully MF, Kakkar VV (2006). "Integrinas en plantillas de RGD de focalización de fármacos en toxinas". Curr Pharm Des . 12 (22): 2749–69. doi : 10.2174 / 138161206777947713 . PMID 16918409 .
- ^ Calvete JJ, Monleon D, Celda B, Paz Moreno-Murciano M, Marcinkiewicz C (2003). "Estructura de la solución de RMN de la desintegrina obtustatina no RGD". J. Mol. Biol . 329 (1): 135–45. doi : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00371-1 . PMID 12742023 .
- ^ Betzel C, Sharma S, Singh TP, Perbandt M, Yadav S, Kaur P, Bilgrami S (2005). "Estructura cristalina del heterodímero de desintegrina de víbora de escamas de sierra (Echis carinatus) con una resolución de 1,9 A". Bioquímica . 44 (33): 11058–66. doi : 10.1021 / bi050849y . PMID 16101289 .
- ^ Calvete JJ, Kovacs H, Monleon D, Celda B, Esteve V (2005). "Conformación y dinámica concertada del sitio de unión a la integrina y la región C-terminal de la echistatina revelada por RMN homonuclear" . Biochem J . 387 (Parte 1): 57–66. doi : 10.1042 / BJ20041343 . PMC 1134932 . PMID 15535803 .
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- ^ Calvete, J (2005). "Correlaciones estructura-función de desintegrinas de veneno de serpiente". Curr Pharm Des . 11 (7): 825–835. doi : 10.2174 / 1381612053381783 . PMID 15777237 .
- ^ Juárez P, Comas I, González-Candelas F, Calvete JJ (2008). "Evolución de las desintegrinas de veneno de serpiente por selección darwiniana positiva" . Biología Molecular y Evolución . 25 (11): 2391–2407. doi : 10.1093 / molbev / msn179 . PMID 18701431 .
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enlaces externos
- Desintegrinas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .