El fibrinógeno ( factor I ) es un complejo de glicoproteínas , elaborado en el hígado, [1] que circula en la sangre de todos los vertebrados . [2] Durante el tejido y la lesión vascular, se convierte enzimáticamente por trombina a fibrina y luego a una base de fibrina del coágulo de sangre . Los coágulos de fibrina funcionan principalmente para ocluir los vasos sanguíneos para detener el sangrado . La fibrina también se une y reduce la actividad de la trombina. Esta actividad, a veces denominada antitrombina I , limita la coagulación. [1] La fibrina también interviene en las plaquetas sanguíneas.y la propagación de las células endoteliales , la proliferación de fibroblastos tisulares , la formación de tubos capilares y la angiogénesis y, por lo tanto, promueve la revascularización y la cicatrización de heridas . [3]
Familia de cadenas alfa / beta de fibrinógeno | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Fib_alpha | |||||||
Pfam | PF08702 | |||||||
InterPro | IPR012290 | |||||||
SCOP2 | 1m1j / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Dominio de fibrinógeno alfa C | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Fibrinógeno_aC | |||||||
Pfam | PF12160 | |||||||
InterPro | IPR021996 | |||||||
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Identificadores | ||||||||
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Símbolo | Fibrinógeno_C | |||||||
Pfam | PF00147 | |||||||
Clan pfam | CL0422 | |||||||
InterPro | IPR002181 | |||||||
PROSITE | PDOC00445 | |||||||
SCOP2 | 1fza / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Los fibrinógenos reducidos y / o disfuncionales se producen en diversos trastornos relacionados con fibrinógenos humanos congénitos y adquiridos . Estos trastornos representan un grupo de afecciones raras en las que las personas pueden presentar episodios graves de hemorragia patológica y trombosis ; estas afecciones se tratan complementando los niveles de fibrinógeno en sangre e inhibiendo la coagulación de la sangre, respectivamente. [4] [5] Estos trastornos también pueden ser la causa de ciertas enfermedades hepáticas y renales. [1]
El fibrinógeno es una proteína de fase aguda "positiva" , es decir, sus niveles en sangre aumentan en respuesta a la inflamación sistémica, la lesión tisular y ciertos otros eventos. También está elevado en varios cánceres. Se ha sugerido que los niveles elevados de fibrinógeno en la inflamación , así como el cáncer y otras afecciones, son la causa de la trombosis y la lesión vascular que acompaña a estas afecciones. [6] [7]
Genes
El fibrinógeno es producido y secretado a la sangre principalmente por las células de los hepatocitos del hígado . También se informa que las células del endotelio producen pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no se ha caracterizado completamente; Las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , aunque alguna vez se pensó que producían fibrinógeno, ahora se sabe que absorben y almacenan la glicoproteína, pero no la producen. [4] [7] La glicoproteína derivada de hepatocitos secretada final se compone de dos trímeros , con cada trímero compuesto de tres cadenas polipeptídicas diferentes , la cadena alfa del fibrinógeno (también denominada cadena Aα o α) codificada por el gen FGA , el la cadena beta del fibrinógeno (también denominada cadena Bβ o β) codificada por el gen FGB , y la cadena gamma del fibrinógeno (también denominada cadena γ) codificada por el gen FGG . Los tres genes están ubicados en el brazo largo o "q" del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente). [1]
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El corte y empalme alternativo del gen FGA produce una isoforma expandida menor de Aα denominada AαE que reemplaza a Aα en el 1–3% del fibrinógeno circulante; el empalme alternativo de FGG produce una isoforma menor de γ denominada γ 'que reemplaza a γ en el 8-10% del fibrinógeno circulante; FGB no se empalma alternativamente. Por tanto, el producto de fibrinógeno final está compuesto principalmente por cadenas Aα, Bβ y γ, conteniendo un pequeño porcentaje de ellas cadenas AαE y / o γ 'en lugar de cadenas Aα y / o γ, respectivamente. Los tres genes se transcriben y traducen en coordinación mediante un mecanismo o mecanismos que aún no se comprenden por completo. [8] [9] [10] [11] [12] La transcripción coordinada de estos tres genes de fibrinógeno aumenta rápida y considerablemente debido a afecciones sistémicas como la inflamación y la lesión tisular. Las citocinas producidas durante estas condiciones sistémicas, como la interleucina 6 y la interleucina 1β , parecen ser responsables de regular al alza esta transcripción. [11]
Estructura
Las cadenas Aα, Bβ y γ se transcriben y traducen coordinadamente en el retículo endoplásmico (RE), y sus cadenas peptídicas pasan al RE mientras se eliminan sus porciones de péptidos señal . Dentro del RE, las tres cadenas se ensamblan inicialmente en dímeros Aαγ y Bβγ, luego en trímeros AαBβγ y finalmente en (AαBβγ) 2 hexímeros, es decir, dos trímeros AαBβγ unidos por numerosos enlaces disulfuro . El heximer se transfiere al aparato de Golgi, donde se glicosila , hidroxila , sulfata y fosforila para formar la glicoproteína fibrinógena madura que se secreta en la sangre. [10] [12] El fibrinógeno maduro está organizado como una matriz de proteínas larga y flexible de tres nódulos unidos por un hilo muy delgado que se estima que tiene un diámetro de entre 8 y 15 Ångstrom (Å). Los dos nódulos terminales (denominados regiones o dominios D) son iguales en cuanto a que constan de cadenas Bβ y γ, mientras que el nódulo central ligeramente más pequeño (denominado región o dominio E) consta de dos cadenas alfa Aα entrelazadas. Las mediciones de las longitudes de las sombras indican que los diámetros de los nódulos están en el rango de 50 a 70 Å. La longitud de la molécula seca es 475 ± 25 Å. [14]
La molécula de fibrinógeno circula como una glicoproteína plasmática soluble con un peso molecular típico (dependiendo de su contenido de cadenas Aα versus AαE y γ versus γ ') de ~ 340 kDa . Tiene forma de varilla con dimensiones de 9 × 47,5 × 6 nm y tiene una carga neta negativa a pH fisiológico (su punto isoeléctrico es pH 5,8). [15] [16] La concentración normal de fibrinógeno en el plasma sanguíneo es de 150 a 400 mg / dl, con niveles apreciablemente por debajo o por encima de este rango asociados con hemorragia patológica y / o trombosis. El fibrinógeno tiene una vida media circulante de ~ 4 días. [12]
Formación de coágulos de sangre
Durante la coagulación de la sangre, la trombina ataca el extremo N de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno para formar hebras de fibrina individuales más dos pequeños polipéptidos , fibrinopéptidos A y B derivados de estas respectivas cadenas. A continuación, las hebras de fibrina individuales se polimerizan y se reticulan con otras masas de fibrina mediante el factor XIIIa de la sangre para formar una extensa red de fibrina interconectada que es la base para la formación de un coágulo de fibrina maduro. [3] [7] [17] Además de formar fibrina, el fibrinógeno también promueve la coagulación de la sangre al formar puentes entre las plaquetas sanguíneas y activarlas mediante la unión a su receptor de fibrinógeno de la membrana de superficie GpIIb / IIIa . [17]
La fibrina participa en la limitación de la formación de coágulos sanguíneos y en la degradación de los coágulos sanguíneos formados mediante al menos dos mecanismos importantes. Primero, posee tres sitios de unión de baja afinidad (dos en el dominio E de la fibrina; uno en su dominio D) para la trombina; esta unión secuestra la trombina para que no ataque al fibrinógeno. [17] En segundo lugar, la cadena Aα de la fibrina acelera al menos 100 veces la cantidad de plasmina activada por el activador del plasminógeno tisular ; la plasmina descompone los coágulos de sangre. [5] [17] [3] [7] El ataque de la plasmina a la fibrina libera dímeros D (también denominados dímeros DD). La detección de estos dímeros en sangre se utiliza como prueba clínica de fibrinólisis. [5]
Trastornos del fibrinógeno
Varios trastornos en la cantidad y / o calidad del fibrinógeno provocan hemorragia patológica, coagulación sanguínea patológica y / o depósito de fibrinógeno en el hígado, los riñones y otros tejidos.
Afibrinogenemia congénita
La afibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario raro y generalmente autosómico recesivo en el que la sangre no se coagula debido a la falta de fibrinógeno (niveles de fibrinógeno en plasma típicamente) pero que a veces se detecta en niveles extremadamente bajos, por ejemplo, <10 mg / dl. Este trastorno severo generalmente es causado por mutaciones en las copias maternas y paternas del gen FGA, FGB o FBG . Las mutaciones tienen una penetrancia genética virtualmente completa y, en esencia, todos los portadores homocigotos experimentan episodios frecuentes y en ocasiones potencialmente mortales de hemorragia y / o trombosis. El sangrado patológico ocurre temprano en la vida, por ejemplo, a menudo se observa al nacer con una hemorragia excesiva del ombligo . [4]
Hipofibrinogenemia congénita
La hipofibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario poco común en el que la sangre puede no coagularse normalmente debido a niveles reducidos de fibrinógeno (fibrinógeno plasmático típicamente <150 pero> 50 mg / dl). El trastorno refleja una mutación disruptiva en sólo uno de los dos genes parentales FGA, FGB o FBG y tiene un bajo grado de penetrancia genética, es decir, sólo algunos miembros de la familia con el gen defectuoso alguna vez presentan síntomas. Los síntomas del trastorno, que ocurre con mayor frecuencia en personas con niveles más bajos de fibrinógeno en plasma, incluyen hemorragia episódica y trombosis que generalmente comienzan al final de la niñez o la edad adulta. [4]
Enfermedad por almacenamiento de fibrinógeno
La enfermedad por almacenamiento de fibrinógeno es un trastorno extremadamente raro. Es una forma de hipofibrinogenemia congénita en la que ciertas mutaciones hereditarias específicas en una copia del gen FGG hacen que su producto de fibrinógeno se acumule y dañe las células del hígado. El trastorno no se ha informado con mutaciones de FGA o FGB . Los síntomas de estas mutaciones de FGG tienen un bajo nivel de penetrancia. Los niveles de fibrinógeno en plasma (generalmente <150 pero> 50 mg / dl) detectados en este trastorno reflejan el fibrinógeno producido por el gen normal. La enfermedad por almacenamiento de fibrinógeno puede provocar hemorragias anormales y trombosis, pero se distingue porque a veces también conduce a cirrosis hepática . [18]
Disfibrinogenemia congénita
La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario autosómico dominante poco común en el que el fibrinógeno plasmático se compone de un fibrinógeno disfuncional producido por un gen FGA, FGB o FBG mutado heredado de uno de los padres más un fibrinógeno normal producido por un gen normal heredado del otro padre. Como reflejo de esta dualidad, los niveles plasmáticos de fibrinógeno medidos por métodos inmunológicos son normales (> 150 mg / dl) pero son c. 50% más bajo cuando se mide mediante métodos de formación de coágulos. El trastorno presenta una penetrancia reducida , y solo algunos individuos con el gen anormal muestran síntomas de sangrado anormal y trombosis. [19]
Amiloidosis hereditaria de cadena A de fibrinógeno
La amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno es un trastorno hereditario autosómico dominante extremadamente raro causado por una mutación en una de las dos copias del gen FGA . Es una forma de disfibrinogenemia congénita en la que ciertas mutaciones conducen a la producción de un fibrinógeno anormal que circula en la sangre mientras se acumula gradualmente en el riñón. Esta acumulación conduce con el tiempo a una forma de amiloidosis renal familiar . Los niveles de fibrinógeno en plasma son similares a los observados en otras formas de disfibrinogenemia congénita. La amiloidosis de la cadena A del fibrinógeno no se ha asociado con hemorragias anormales o trombosis. [20]
Disfibrinogenemia adquirida
La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno poco común en el que el fibrinógeno circulante se compone, al menos en parte, de un fibrinógeno disfuncional debido a diversas enfermedades adquiridas. Una causa bien estudiada del trastorno es la enfermedad hepática grave que incluye hepatoma , hepatitis crónica activa , cirrosis e ictericia debido a la obstrucción del tracto biliar . El hígado enfermo sintetiza un fibrinógeno que tiene una secuencia de aminoácidos normalmente funcional pero que está incorrectamente glicosilado (es decir, tiene una cantidad incorrecta de residuos de azúcar) que se le agrega durante su paso a través del Golgi. El fibrinógeno glicosilado incorrectamente es disfuncional y puede causar episodios patológicos de sangrado y / o coagulación de la sangre. Otras causas, menos comprendidas, son las discrasias de células plasmáticas y los trastornos autoinmunitarios en los que una inmunoglobulina u otra proteína anormal circulante interfiere con la función del fibrinógeno, y casos raros de cáncer y toxicidad por medicamentos ( isotretinoína , glucocorticoides y fármacos antileucémicos ). [17]
Hipodisfibrinogenemia congénita
La hipodisfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario poco común en el que los niveles bajos (es decir, <150 mg / dl) de fibrinógeno plasmático detectado inmunológicamente se componen al menos en parte de un fibrinógeno disfuncional. El trastorno refleja mutaciones típicamente en ambos genes de fibrinógeno heredados, uno de los cuales produce un fibrinógeno disfuncional, mientras que el otro produce cantidades bajas de fibrinógeno. El trastorno, aunque tiene una penetrancia reducida , suele ser más grave que la disfibrinogenemia congénita, pero al igual que este último trastorno, provoca episodios patológicos de hemorragia y / o coagulación sanguínea. [21]
Criofibrinogenemia
La criofibrinogenemia es un trastorno adquirido en el que el fibrinógeno se precipita a temperaturas frías y puede provocar la precipitación intravascular de fibrinógeno, fibrina y otras proteínas circulantes, lo que provoca el infarto de diversos tejidos y extremidades corporales. La crioglobulonemia puede ocurrir sin evidencia de trastornos asociados subyacentes, es decir, crioglobulinemia primaria (también denominada crioglobulinemia esencial) o, con mucha más frecuencia, con evidencia de una enfermedad subyacente, es decir, crioglobulonemia secundaria. La criofibrinoenemia secundaria puede desarrollarse en personas que padecen infecciones (c. 12% de los casos), trastornos malignos o premalignos (21%), vasculitis (25%) y enfermedades autoinmunes (42%). En estos casos, el criofibinogenema puede o no causar daño tisular y / u otros síntomas y no está clara la relación de causa-efecto real entre estas enfermedades y el desarrollo de criofibrinogenmia. La criofibrinogenemia también puede ocurrir en asociación con la ingesta de ciertos medicamentos. [22] [23] [24] [25]
Hipofibrinogenemia adquirida
La hipofibrinogenemia adquirida es una deficiencia de fibrinógeno circulante debido al consumo excesivo que puede ocurrir como resultado de un traumatismo , ciertas fases de coagulación intravascular diseminada y sepsis . También puede ocurrir como resultado de la hemodilución como resultado de pérdidas de sangre y / o transfusiones con concentrado de glóbulos rojos u otros reemplazos de sangre entera pobre en fibrinógeno. [26]
Pruebas de laboratorio
Los análisis clínicos de los trastornos del fibrinógeno normalmente miden la coagulación sanguínea mediante los siguientes pasos sucesivos: [27] Los niveles más altos están, entre otros, asociados con enfermedades cardiovasculares (> 3,43 g / l). [ aclaración necesaria ] Puede estar elevada en cualquier forma de inflamación , ya que es una proteína de fase aguda ; por ejemplo, es especialmente evidente en el tejido gingival humano durante la fase inicial de la enfermedad periodontal . [28] [29]
- La coagulación de la sangre se mide usando pruebas estándar, por ejemplo, tiempo de protrombina , tiempo de tromboplastina parcial , tiempo de trombina y / o tiempo de reptilasa . Los niveles bajos de fibrinógeno y los fibrinógenos disfuncionales suelen prolongar estos tiempos, mientras que la falta de fibrinógeno (es decir, afibrinogenemia) hace que estos tiempos se prolonguen infinitamente.
- Los niveles de fibrinógeno se miden en el plasma aislado de sangre venosa mediante inmunoensayos, [ cita requerida ] o mediante ensayos de coagulación tales como el ensayo de fibrinógeno de Clauss o métodos basados en protrombina . [30] Los niveles normales son alrededor de 1,5-3 g / l, dependiendo del método utilizado. Estos niveles son normales en la disfibrinogenemia (es decir, 1,5-3 g / l), disminuyen en la hipofibrinogenemia y la hipodisfibrinogenemia (es decir, <1,5 g / l) y están ausentes (es decir, <0,02 g / l) en la afibrinogenemia.
- Los niveles funcionales de fibrinógeno se miden en el plasma inducido a coagular. Los niveles de fibrinógeno coagulado en esta prueba deben estar disminuidos en la hipofibrinogenemia, hipodisfibrinogenemia y disfibrinogenemia y ser indetectables en la afibrinogenemia.
- Los niveles funcionales de fibrinógeno / fibrinógeno antigénico son <0,7 g / l en hipofibrinogenemia, hipodisfibrinogenemia y disfibrogenemia, y no son aplicables en afibrinogenemia.
- El análisis de fibrinógeno también se puede probar en muestras de sangre total mediante tromboelastometría. Este análisis investiga la interacción de los factores de coagulación, sus inhibidores, los fármacos anticoagulantes y las células sanguíneas (específicamente, las plaquetas) durante la coagulación y la fibrinólisis posterior, tal como ocurre en la sangre total. La prueba proporciona información sobre la eficacia hemostática y la máxima firmeza del coágulo para brindar información adicional sobre las interacciones fibrina-plaquetas y la tasa de fibrinólisis (ver Tromboelastometría ).
- La microscopía electrónica de barrido y la microscopía de barrido láser confocal de coágulos formados in vitro pueden proporcionar información sobre la densidad y la arquitectura de los coágulos de fibrina.
- La prueba de captación de fibrinógeno o gammagrafía con fibrinógeno se usaba anteriormente para detectar trombosis venosa profunda . En este método, el fibrinógeno marcado radiactivamente, típicamente con yodo radiactivo , se administra a los individuos, se incorpora a un trombo y se detecta mediante gammagrafía .
Hiperfibrinogenemia
Los niveles de fibrinógeno funcionalmente normales aumentan durante el embarazo a un promedio de 4,5 gramos / litro (g / l) en comparación con un promedio de 3 g / l en personas no embarazadas. También pueden aumentar en diversas formas de cáncer, en particular cánceres de estómago , pulmón , próstata y ovario . En estos casos, la hiperfibrinogenemia puede contribuir al desarrollo de trombosis patológica. Un patrón particular de trombosis de las venas superficiales migratorias , denominado síndrome de ajuar , ocurre y puede preceder a todos los demás signos y síntomas de estos cánceres. [7] [31] La hiperfibrinogenemia también se ha relacionado como una causa de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido [32] y trombosis posoperatoria. [33] Se propuso que los niveles altos de fibrinógeno sean un factor de predicción de las complicaciones hemorrágicas durante la trombólisis dirigida por catéter para las oclusiones agudas o subagudas de la arteria periférica nativa y de la derivación arterial. [34] Sin embargo, una revisión sistemática de la literatura disponible hasta enero de 2016 encontró que el valor predictivo del nivel de fibrinógeno en plasma para predecir complicaciones hemorrágicas después de la trombólisis dirigida por catéter no está probado. [35]
Historia
Paul Morawitz en 1905 describió el fibrinógeno. [36]
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enlaces externos
- Jennifer McDowall / Interpro: Proteína del mes: Fibrinógeno .
- D'Eustachio / reactome: fibrinógeno → monómero de fibrina + 2 fibrinopéptido A + 2 fibrinopéptido B [ enlace muerto permanente ]
- Khan Academy Medicine (en YouTube): Coagulación 1: ¿Cómo producimos coágulos de sangre?
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02671 (cadena alfa de fibrinógeno) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02675 (cadena beta de fibrinógeno) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02679 (cadena gamma de fibrinógeno) en el PDBe-KB .