El factor activador de plaquetas , también conocido como PAF , PAF-aceter o AGEPC (acetil-gliceril-éter-fosforilcolina), es un potente activador de fosfolípidos y mediador de muchas funciones de los leucocitos , agregación y desgranulación plaquetaria , inflamación y anafilaxia . También interviene en los cambios de la permeabilidad vascular, el estallido oxidativo, la quimiotaxis de los leucocitos y el aumento del metabolismo del ácido araquidónico en los fagocitos.
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
Malla | Plaquetas + Activador + Factor |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 26 H 54 N O 7 P | |
Masa molar | 523.683 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
El PAF es producido por una variedad de células, pero especialmente aquellas involucradas en la defensa del huésped, como plaquetas , células endoteliales , neutrófilos , monocitos y macrófagos . Estas células producen continuamente PAF, pero en pequeñas cantidades y la producción está controlada por la actividad de las acetilhidrolasas de PAF . Es producido en mayores cantidades por células inflamatorias en respuesta a estímulos específicos. [1]
Historia
El inmunólogo francés Jacques Benveniste descubrió el PAF a principios de la década de 1970. [2] [3] PAF fue el primer fosfolípido conocido por tener funciones de mensajero. Benveniste hizo contribuciones significativas en el papel y las características del PAF y su importancia en la respuesta inflamatoria y la mediación. Usando ratas de laboratorio y ratones, encontró que el ionóforo A23187 (un portador de iones móviles que permite el paso de Mn 2+ , Ca 2+ y Mg 2+ y tiene propiedades antibióticas contra bacterias y hongos) provocó la liberación de PAF. Estos desarrollos llevaron al hallazgo de que los macrófagos producen PAF y que los macrófagos desempeñan una función importante en la agregación de plaquetas y la liberación de sus sustancias inflamatorias y vasoactivas.
Constantinos A. Demopoulos realizó más estudios sobre el PAF en 1979. [4] Demopoulos descubrió que el PAF desempeña un papel crucial en las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares. Los datos de su experimento encontraron que la aterosclerosis (la acumulación de lesiones ricas en lípidos en el endotelio de las arterias) puede atribuirse a PAF y lípidos similares a PAF, e identificaron compuestos biológicamente activos en las fracciones de lípidos polares de aceite de oliva , miel, leche y yogur , caballa y vino que tienen propiedades antagonistas del PAF e inhiben el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales. [5] Durante el curso de sus estudios, también determinó la estructura química del compuesto.
Evolución
El PAF se puede encontrar en protozoos, levaduras, plantas, bacterias y mamíferos. El PAF tiene un papel regulador en los protozoos . Se cree que la función reguladora se aparta de ese punto y se mantiene a medida que los organismos vivos comienzan a evolucionar. Durante la evolución, las funciones de PAF en la célula han ido cambiando y ampliándose. [ cita requerida ]
Se ha encontrado PAF en plantas pero aún no se ha determinado su función. [ cita requerida ]
PAF fúngico
La proteína antifúngica PAF de Penicillium chrysogenum exhibe actividad inhibidora del crecimiento contra una amplia gama de hongos filamentosos. La evidencia sugiere que la alteración de la homeostasis / señalización de Ca 2+ juega un papel importante en la base mecanicista del PAF como inhibidor del crecimiento. [6]
El PAF también provoca la hiperpolarización de la membrana plasmática y la activación de los canales iónicos, seguida de un aumento de las especies reactivas de oxígeno en la célula y la inducción de un fenotipo similar a la apoptosis [7].
La evidencia acumulada revela que la diabetes es una afección en la que se altera la homeostasis del Ca 2+ celular . Se encontraron defectos en la regulación celular del Ca 2+ en eritrocitos, músculo cardíaco, plaquetas, músculo esquelético, riñón, aorta, adipocitos, hígado, osteoblastos, arterias, cristalino, nervios periféricos, sinaptosomas cerebrales, tejido retiniano y células beta pancreáticas , lo que confirma que este defecto en el metabolismo celular del Ca 2+ es una patología básica asociada al estado diabético. [8]
Los defectos identificados en la actividad mecánica de los corazones de animales diabéticos tipo 1 incluyen la alteración de la señalización de Ca 2+ a través de cambios en procesos críticos. [9]
Función
El PAF se utiliza para transmitir señales entre células vecinas y actúa como hormona , citocinas y otras moléculas de señalización. El sistema de señalización PAF puede desencadenar cascadas inflamatorias y trombóticas , amplificar estas cascadas cuando actúa con otros mediadores y mediar interacciones moleculares y celulares ( diafonía ) entre la inflamación y la trombosis. [10] La señalización de PAF no regulada puede causar inflamación patológica y se ha descubierto que es una causa de sepsis , shock y lesiones traumáticas. El PAF puede usarse como molécula de señalización local y viajar a distancias muy cortas o puede circular por todo el cuerpo y actuar por vía endocrina .
PAF inicia una respuesta inflamatoria en reacciones alérgicas. [11] Esto se ha demostrado en la piel de humanos y en las patas y la piel de conejos y roedores de laboratorio. La respuesta inflamatoria se ve reforzada por el uso de vasodilatadores, incluida la prostaglandina E1 (PGE) y PGE2, y es inhibida por vasoconstrictores. [12]
El PAF también induce la apoptosis de una forma diferente que es independiente del receptor de PAF . La vía hacia la apoptosis puede inhibirse por retroalimentación negativa de PAF acetilhidrolasa (PAF-AH), una enzima que cataboliza el factor activador de plaquetas.
Es un mediador importante de la broncoconstricción .
Hace que las plaquetas se agreguen y los vasos sanguíneos se dilaten. Por lo tanto, es importante para el proceso de hemostasia . A una concentración de 10-12 mol / L, el PAF provoca una inflamación potencialmente mortal de las vías respiratorias para inducir síntomas similares al asma .
Las toxinas , como los fragmentos de bacterias destruidas, inducen la síntesis de PAF, lo que provoca una caída de la presión arterial y una reducción del volumen de sangre bombeada por el corazón, lo que provoca un shock y posiblemente la muerte.
Estructura
Se han identificado varias especies moleculares de factor activador de plaquetas que varían en la longitud de la cadena lateral O-alquilo.
- Su grupo alquilo está conectado por un enlace éter en el carbono C1 a una cadena de 16 carbonos.
- El grupo acilo en el carbono C2 es una unidad de acetato (a diferencia de un ácido graso) cuya corta longitud aumenta la solubilidad del PAF permitiéndole funcionar como un mensajero de señal soluble.
- El C3 tiene un grupo de cabeza de fosfocolina, al igual que la fosfatidilcolina estándar.
Los estudios encontraron que el PAF no se podía modificar sin perder su actividad biológica . Por lo tanto, pequeños cambios en la estructura de PAF podrían hacer inertes sus capacidades de señalización. [13] La investigación condujo a la comprensión de que la respuesta de las plaquetas y la presión arterial dependían del análogo de sn-2 propionilo. Si se eliminó el sn-1, entonces el PAF carecía de cualquier tipo de actividad biológica. Finalmente, se experimentó con la posición sn-3 de PAF eliminando los grupos metilo secuencialmente. A medida que se eliminaron más y más grupos metilo, la actividad biológica disminuyó hasta que finalmente quedó inactiva.
Bioquímica
Biosíntesis
El PAF es producido por basófilos, monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas y células endoteliales estimulados principalmente a través de la remodelación de lípidos. Una variedad de estímulos pueden iniciar la síntesis de PAF. Estos estímulos podrían ser macrófagos que atraviesan la fagocitosis o la captación de trombina por las células del endotelio.
Hay dos vías diferentes en las que se puede sintetizar PAF: vía de novo y remodelación. La vía de remodelación es activada por agentes inflamatorios y se cree que es la principal fuente de PAF en condiciones patológicas. La vía de novo se utiliza para mantener los niveles de PAF durante la función celular normal.
La vía más común para producir PAF es la remodelación. El precursor de la vía de remodelación es un fosfolípido, que típicamente es fosfatidilcolina (PC). El ácido graso se elimina de la posición sn-2 del esqueleto de tres carbonos del fosfolípido mediante la fosfolipasa A2 (PLA2) para producir el intermedio liso-PC (LPC). A continuación, se añade un grupo acetilo mediante LPC acetiltransferasa (LPCAT) para producir PAF.
Usando la vía de novo , el PAF se produce a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Los ácidos grasos se unen en la posición sn-1, siendo el 1-O-hexadecilo el mejor para la actividad de PAF. Luego se agrega fosfocolina al sitio sn-3 en AAG creando PAF.
Regulación
La concentración de PAF está controlada por la síntesis del compuesto y por las acciones de las PAF acetilhidrolasas (PAF-AH). Los PAF-AH son una familia de enzimas que tienen la capacidad de catabolizar y degradar el PAF y convertirlo en un compuesto inactivo. Las enzimas dentro de esta familia son la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas , el factor activador de plaquetas acetilhidrolasa 2 citoplasmático y el factor acetilhidrolasa 1b activador de plaquetas .
Los cationes son una forma de regulación en la producción de PAF. El calcio juega un papel importante en la inhibición de las enzimas que producen PAF en la vía denovo de la biosíntesis de PAF.
La regulación del PAF aún no se comprende completamente. Las enzimas que están asociadas con la producción de PAF están controladas por iones metálicos , compuestos de tiol , ácidos grasos , pH , compartimentación y fosforilación y desfosforilación. Se cree que estos controles sobre estas enzimas productoras de PAF funcionan en conjunto para controlarlo, pero la vía general y el razonamiento no se comprenden bien.
Farmacología
Inhibición
Los antagonistas de PAF no provocan una respuesta inflamatoria al unirse, pero bloquean o disminuyen el efecto de PAF. Ejemplos de antagonistas de PAF son: [14]
- CV-3988 es un antagonista de PAF que bloquea los eventos de señalización correlacionados con la expresión y unión de PAF al receptor de PAF .
- SM-12502 es un antagonista de PAF , que es metabolizado en el hígado por la enzima CYP2A6 . [15]
- La rupatadina es un antihistamínico y un antagonista de PAF que se usa para tratar las alergias .
- Etizolam es un análogo de las benzodiazepinas y un antagonista del PAF que se usa para tratar la ansiedad y los ataques de pánico. [dieciséis]
- Apafant [17]
- Lexipafant (Zacutex) para el tratamiento de la pancreatitis .
- Modipafant
- Una lista completa en una revisión: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). "Antagonistas del factor activador de plaquetas". Allergol Immunopathol (Madr) . 25 (5): 249–58. PMID 9395010 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
Significación clínica
Los niveles altos de PAF están asociados con una variedad de afecciones médicas. Algunas de estas condiciones incluyen:
• Reacciones alérgicas
• Accidente cerebrovascular
• Sepsis
• Infarto de miocardio
• Colitis, inflamación del intestino grueso
• Esclerosis múltiple
Si bien se conocen bien los efectos que tiene el PAF sobre la respuesta inflamatoria y las afecciones cardiovasculares, el PAF sigue siendo un tema de discusión. En los últimos 23 años, los artículos escritos sobre PAF casi se han duplicado de aproximadamente 7.500 en 1997 a 14.500 en 2020. PubMed (junio de 2020). "Resultados de búsqueda del factor activador de plaquetas y métricas históricas de actividad" . PubMed. La investigación sobre PAF está en curso.
Medicamentos anti-PAF
Los fármacos anti-PAF se utilizan actualmente en ensayos de rehabilitación cardíaca. Los fármacos anti-PAF se utilizan para bloquear los receptores de angiotensina II tipo 1 para reducir el riesgo de fibrilación auricular en personas con fibrilación paroxística. También se usa para disminuir los efectos de las alergias.
Ver también
- Receptor del factor activador de plaquetas
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas
Referencias
- ^ Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (mayo de 2002). "El sistema de señalización del factor activador de plaquetas y sus reguladores en síndromes de inflamación y trombosis". Medicina de cuidados intensivos . 30 (5 Suppl): S294–301. doi : 10.1097 / 00003246-200205001-00020 . PMID 12004251 . S2CID 648041 .
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- ^ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (octubre de 1979). "Factor activador de plaquetas. Evidencia de 1-O-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina como componente activo (una nueva clase de mediadores químicos lipídicos)" (PDF) . La revista de química biológica . 254 (19): 9355–8. PMID 489536 .
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- ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3307#section=Pharmacology-and-Biochemistry
- ^ CID 65889 de PubChem
enlaces externos
- Srf1 es esencial para amortiguar los efectos tóxicos del factor activador de plaquetas
- Farmacorama - PAF (factor activador de plaquetas)
- Plaquetas + Factor + Activador en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezamientos de temas médicos (MeSH)