La dutasterida , que se vende bajo la marca Avodart entre otros, es un medicamento que se usa principalmente para tratar los síntomas del agrandamiento de la próstata . Es posible que se requieran algunos meses antes de que se produzcan los beneficios. [4] También se usa para la pérdida de cabello del cuero cabelludo en hombres y como parte de la terapia hormonal en mujeres transgénero . [5] [6] Se toma por vía oral. [7] [8] [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Avodart, otros; Combodart, Duodart (con tamsulosina ) |
Otros nombres | GG-745; GI-198745; GI-198745X; N - [2,5-Bis (trifluorometil) fenil] -3-oxo-4-aza-5α-androst-1-eno-17β-carboxamida |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a603001 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de la 5α-reductasa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60% [1] |
Enlace proteico | 99% [1] |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 ) [1] |
Metabolitos | • 4'-Hydroxydutasteride [1] • 6'-Hydroxydutasteride [1] • 1,2-Dihydrodutasteride [1] (Los tres activos) [1] |
Vida media de eliminación | 4-5 semanas [2] [3] |
Excreción | Heces : 40% ( metabolitos ) [1] Orina : 5% (sin cambios) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.166.372 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 27 H 30 F 6 N 2 O 2 |
Masa molar | 528,539 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios más comunes de la dutasterida, aunque estadísticamente raros, incluyen disfunción sexual, sensibilidad en los senos y depresión . [7] La exposición durante el embarazo está específicamente contraindicada porque la dutasterida, al ser una forma de antiandrógeno , puede interferir con la diferenciación sexual del feto masculino. [3] [7]
La dutasterida fue patentada en 1993 por GlaxoSmithKline y fue aprobada para uso médico en 2001. [9] [7] Está disponible como medicamento genérico . [4] En 2017, fue el 276º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [10] [11]
Usos médicos
Agrandamiento de la próstata
La dutasterida se usa para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB); coloquialmente conocido como "agrandamiento de la próstata". [8] [12] Está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. Para esta indicación. [13]
Cancer de prostata
Una revisión Cochrane de 2010 encontró una reducción del 25 al 26% en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata con la quimioprevención del inhibidor de la 5α-reductasa . [14] Sin embargo, se ha descubierto que los inhibidores de la 5α-reductasa aumentan el riesgo de desarrollar ciertas formas raras pero agresivas de cáncer de próstata (aumento del riesgo del 27%), aunque no todos los estudios lo han observado. [15] No hay datos suficientes para determinar si tienen un efecto sobre el riesgo general de muerte por cáncer de próstata. [15]
Pérdida de cabello del cuero cabelludo
La dutasterida está aprobada para el tratamiento de la alopecia androgenética masculina en Corea del Sur y Japón a una dosis de 0,5 mg por día. [5] [16] Se ha encontrado en varios estudios que induce el recrecimiento del cabello en los hombres más rápidamente y en mayor medida que incluso la dosis más alta aprobada de finasterida . [5] [17] [18] [19] La eficacia superior de la dutasterida en comparación con la finasterida para esta indicación se relaciona con el hecho de que la inhibición de la 5α-reductasa y la consiguiente reducción de la producción de DHT en los folículos pilosos es más completa con la dutasterida . La dutasterida también se usa fuera de etiqueta en el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón femenino. [20] [21]
Crecimiento excesivo del cabello.
Aunque actualmente no existen informes específicos de dutasterida, se ha encontrado que [22] [3] inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida son efectivos en el tratamiento del hirsutismo ( crecimiento excesivo del vello facial y / o corporal) en mujeres. [3] En un estudio de 89 mujeres con hiperandrogenismo debido al síndrome de adrenarquia persistente , la finasterida produjo una reducción del 93% en el hirsutismo facial y una reducción del 73% en el hirsutismo corporal después de 2 años de tratamiento. [3] Otros estudios que utilizan finasterida para el hirsutismo también han encontrado que es claramente eficaz. [3] La dutasterida puede ser más eficaz que la finasterida para esta indicación debido al hecho de que su inhibición de la enzima 5α-reductasa es comparativamente más completa. [1]
Terapia hormonal transgénero
La dutasterida a veces se usa como un componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero en combinación con un estrógeno y / u otro antiandrógeno como la espironolactona . [6] Puede ser útil para tratar la pérdida de cabello del cuero cabelludo o en aquellos que tienen problemas para tolerar la espironolactona. [6]
Formas disponibles
La dutasterida se presenta en forma de cápsulas orales de gelatina blanda rellenas de aceite que contienen 0,5 mg de dutasterida cada una. [23]
Contraindicaciones
Las mujeres que están o que pueden quedar embarazadas no deben manipular el medicamento. La dutasterida puede causar defectos de nacimiento , específicamente genitales ambiguos y falta de masculinización, en los fetos masculinos . [23] [24] Esto se debe a sus efectos antiandrogénicos y se observa naturalmente en la deficiencia de 5α-reductasa . [24] Como tal, las mujeres embarazadas nunca deben tomar dutasterida. [23] Las personas que toman dutasterida no deben donar sangre para prevenir defectos de nacimiento si una mujer embarazada recibe sangre y, debido a su larga vida media de eliminación , tampoco deben donar sangre durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento. [23]
Los niños y las personas con hipersensibilidad significativa conocida (p. Ej., Reacciones cutáneas graves , angioedema ) a la dutasterida no deben tomar dutasterida. [23]
Efectos adversos
En general, se ha encontrado que la dutasterida es bien tolerada en estudios tanto en hombres como en mujeres, lo que produce efectos secundarios mínimos . [15] Los efectos adversos incluyen dolor de cabeza y malestar gastrointestinal . [15] También existen informes aislados de cambios menstruales , acné y mareos . [15] Existe un pequeño riesgo de ginecomastia (desarrollo o agrandamiento de los senos) en los hombres. [15] El riesgo de ginecomastia con inhibidores de la 5α-reductasa es de aproximadamente 2.8%. [25]
La FDA ha agregado una advertencia a la dutasterida sobre un mayor riesgo de cáncer de próstata de alto grado . [26] Si bien no se ha establecido la posibilidad de cambios positivos, negativos o neutrales en el riesgo potencial de desarrollar cáncer de próstata con dutasterida, la evidencia ha sugerido que puede reducir temporalmente el crecimiento y la prevalencia de los tumores de próstata benignos, pero también podría enmascarar la detección de cáncer de próstata. El área principal de preocupación es para los pacientes que pueden desarrollar cáncer de próstata mientras toman dutasterida para la hiperplasia prostática benigna, lo que a su vez podría retrasar el diagnóstico y el tratamiento temprano del cáncer de próstata, aumentando así potencialmente el riesgo de que estos pacientes desarrollen cáncer de próstata de alto grado. [27] Un metanálisis de 2018 no encontró un mayor riesgo de cáncer de mama con los inhibidores de la 5α-reductasa. [28]
Se pensaba que la disfunción sexual , como la disfunción eréctil , la pérdida de la libido o la reducción del volumen de semen , estaban asociadas con la función del inhibidor de la 5 alfa reductasa, pero los datos de investigaciones recientes junto con los avances en la ciencia médica, específicamente la cristalografía de rayos X, nos han permitido visualice directamente cómo se comporta cada molécula en una fórmula dentro de la célula. Actualmente, los bioquímicos están de acuerdo y entienden que la dutasterida purificada por sí sola no está asociada con ningún efecto secundario, sino más bien con las otras moléculas en la fórmula fabricada, en particular el hidroxitoleueno butilado, que es un conocido disruptor del eje hormonal, utilizado en la fórmula de Avodart y Dutasteride genérico. [29] La última investigación está confirmada por una revisión de la literatura de todos los estudios hasta la fecha en 2017 por el Dr. Totsti. [30] [15] [31] Esto está relacionado con una menor calidad de vida y puede causar estrés en las relaciones. [32] Se ha informado que en un subconjunto de hombres, estos efectos secundarios sexuales adversos pueden persistir incluso después de suspender la finasterida o la dutasterida. Aunque no hay pruebas científicas que rodeen esta afirmación y muchos estudios demuestran que se trata de un efecto placebo. [29] [33] Algunos han disminuido el número de espermatozoides hasta un 10% de los valores previos al tratamiento. [34]
Varios estudios pequeños han informado una asociación entre los inhibidores de la 5α-reductasa y la depresión . [15] Sin embargo, la mayoría de los estudios no han observado este efecto secundario. [15] También ha habido informes en un subconjunto de hombres de depresión prolongada que persiste incluso después de suspender la dutasterida, aunque no hay evidencia científica que respalde tal afirmación. [33]
Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de dutasterida, ya que la dutasterida es extremadamente segura y bien tolerada. Los estudios de investigación muestran que la dutasterida no es letal a pesar de tomar 100 veces la dosis normal. . [35] El tratamiento de la sobredosis de dutasterida debe basarse en los síntomas y debe ser de apoyo. [35] Se debe tener en cuenta la larga vida media de eliminación de la dutasterida en caso de sobredosis del medicamento. [35] La dutasterida se ha utilizado en estudios clínicos en dosis de hasta 40 mg / día durante una semana (80 veces la dosis terapéutica) y 5 mg / día durante 6 meses (10 veces la dosis terapéutica) sin problemas importantes de seguridad o efectos secundarios adicionales, respectivamente. [35]
Interacciones
A pesar de cualquier estudio de investigación concluyente, se cree que los inhibidores de la 5α-reductasa como la dutasterida pueden prevenir la formación de metabolitos de neuroesteroides como la alopregnanolona a partir de la progesterona y, por lo tanto, pueden mitigar los efectos psicocognitivos de la progesterona, particularmente si se administra por vía oral. [36] [37] [38] [39] [40]
Farmacología
Farmacodinamia
La dutasterida pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la 5α-reductasa , que bloquean la acción de las enzimas 5α-reductasa que convierten la testosterona en DHT. [41] Se inhibe todas las tres formas de 5α-reductasa , y puede disminuir los niveles de DHT en la sangre hasta en un 98%. [1] [42] [43] En concreto se trata de un competitivo , basado en el mecanismo ( irreversible ) inhibidor de las tres isoformas de 5α-reductasa, los tipos I , II , y III ( IC 50 valores son 3,9 nM para el tipo I y 1,8 nM para el tipo II). [1] [42] [44] [45] Esto contrasta con la finasterida, que es igualmente un inhibidor irreversible de la 5α-reductasa [45] [46] pero solo inhibe las isoenzimas de tipo II y III . [42] Como resultado de esta diferencia, la dutasterida puede lograr una reducción en los niveles circulantes de DHT de hasta un 98%, mientras que la finasterida puede lograr una reducción de solo un 65 a un 70%. [43] [2] [41] [47] A pesar de la reducción diferencial en los niveles circulantes de DHT, los dos fármacos disminuyen los niveles de DHT en un grado similar de aproximadamente 85 a 90% en la glándula prostática , [47] donde el Predomina la isoforma de tipo II de la 5α-reductasa. [44]
Dado que las 5α-reductasas degradan la testosterona a DHT, su inhibición podría provocar un aumento de la testosterona. Sin embargo, una revisión de 2018 encontró que el inicio de los inhibidores de la 5α-reductasa no resultó en un aumento constante en los niveles de testosterona, y algunos estudios mostraron aumentos y otros no mostraron cambios. [48] No hubo cambios estadísticamente significativos en los niveles de testosterona de los inhibidores de la 5α-reductasa en el metanálisis general, aunque los hombres con niveles de testosterona iniciales más bajos pueden aumentar los niveles de testosterona.
Además de la inhibición de la producción de DHT, los inhibidores de la 5α-reductasa como la dutasterida también son inhibidores de la neurosteroidogénesis , evitando la biosíntesis mediada por la 5α-reductasa de varios neuroesteroides, incluida la alopregnanolona (de progesterona ), THDOC (de desoxicorticosterona ) y 3α-androstanodiol (testosterona). ). [49] Estos neuroesteroides son potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A y se ha descubierto que poseen efectos antidepresivos , ansiolíticos y pro-sexuales en la investigación con animales . [49] [50] [51] Por esta razón, la prevención de la formación de neurosteroides puede estar involucrada en la disfunción sexual y la depresión que se ha asociado con los inhibidores de la 5α-reductasa como la dutasterida. [49]
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de dutasterida es aproximadamente del 60%. [1] Los alimentos no afectan negativamente a la absorción de dutasterida. [1] Los niveles plasmáticos máximos ocurren de 2 a 3 horas después de la administración. [1] Se ha descubierto que los niveles de dutasterida en el semen son de 3 ng / ml, sin efectos significativos sobre los niveles de DHT en las parejas sexuales. [1] El fármaco se metaboliza ampliamente en el hígado por el CYP3A4 . [1] Tiene tres metabolitos principales , que incluyen 6'-hidroxidutasterida, 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida; los dos primeros están formados por CYP3A4, mientras que el segundo no. [1] Los tres metabolitos están activos; La 6'-hidroxidutasterida tiene una potencia similar a la de la dutasterida como inhibidor de la 5α-reductasa, mientras que los otros dos son menos potentes. [1] La dutasterida tiene una semivida terminal o de eliminación extremadamente larga de aproximadamente 4 o 5 semanas. [2] [3] La vida media de eliminación de la dutasterida aumenta en los ancianos (170 horas para los hombres de 20 a 49 años, 300 horas para los hombres de más de 70 años). [1] No es necesario ajustar la dosis en los ancianos ni en la insuficiencia renal . [1] Debido a su larga vida media de eliminación, la dutasterida permanece en el cuerpo durante mucho tiempo después de la interrupción y puede detectarse hasta por 4 a 6 meses. [1] [2] A diferencia de la dutasterida, la finasterida tiene una vida media terminal corta de sólo 5 a 8 horas. [3] [1] La dutasterida se elimina principalmente en las heces (40%) como metabolitos. [1] Una pequeña porción (5%) se elimina sin cambios en la orina . [1]
Química
La dutasterida, también conocida como N - [2,5-bis (trifluorometil) fenil] -3-oxo-4-aza-5α-androst-1-eno-17β-carboxamida, es un esteroide androstano sintético y un 4-azasteroide . [52] [53] Es un análogo de la finasterida en la que el terc -butil amida resto ha sido reemplazado con un 2,5- bis (trifluorometil) fenilo grupo . [53]
Historia
La dutasterida se patentó en 1996 [54] y se describió por primera vez en la literatura científica en 1997. [55] Fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la HPB en noviembre de 2001 y se introdujo en el mercado de los Estados Unidos al año siguiente bajo la marca nombre Avodart. [55] La dutasterida se ha introducido posteriormente en muchos otros países, incluso en Europa y América del Sur . [55] La protección por patente de dutasterida expiró en noviembre de 2015 y desde entonces el medicamento está disponible en los Estados Unidos en una variedad de formulaciones genéricas de bajo costo . [54]
Fue aprobado para el tratamiento de la caída del cabello en el cuero cabelludo en Corea del Sur desde 2009 y en Japón desde 2015. [56] No ha sido aprobado para esta indicación en los Estados Unidos , [5] [16] aunque a menudo se usa fuera de etiqueta . [20]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Dutasteride es el nombre genérico del medicamento Avodart y tiene exactamente la misma fórmula, compuesta por otros siete ingredientes moleculares y sus INN , USAN , BAN y JAN . [57]
Nombres de marca
La dutasterida se vende principalmente bajo la marca Avodart y, en combinación con tamsulosina (ver dutasterida / tamsulosina ), bajo las marcas Combodart y Duodart. [57] También se vende bajo una variedad de marcas genéricas. [57] La dutasterida también está disponible en combinación con alfuzosina bajo las marcas Alfusin-D y Dutalfa, pero solo en la India . [57]
Disponibilidad
La dutasterida está disponible en todo el mundo, incluso en los Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , Irlanda , muchos otros países europeos , Australia y Sudáfrica , así como en América Latina , Asia y otros lugares. [57] Está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos y otros países. [54]
Investigar
La dutasterida se ha estudiado en combinación con bicalutamida en el tratamiento del cáncer de próstata . [58] [59] [60] [61] [62] En un estudio se encontró que la dutasterida, que bloquea la formación de la alopregnanolona, un neuroesteroide a partir de la progesterona, es eficaz para reducir los síntomas en mujeres con trastorno disfórico premenstrual . [36]
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Otras lecturas
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enlaces externos
- "Dutasterida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.