Síndrome Ectrodactilia-displasia ectodérmica-hendidura , o CEE , y también se conoce como síndrome CEE [1] y la displasia-hendido síndrome dividida mano-split pies ectodérmica [2] : 520 es una forma rara de displasia ectodérmica , un autosómica dominante trastorno heredado como un rasgo genético . [3] : 571 EEC se caracteriza por la tríada de ectrodactilia , displasia ectodérmica y hendiduras faciales . [4] Otras características observadas en asociación con EEC incluyen reflujo vesicoureteral , recurrenteinfecciones del tracto urinario , [5] obstrucción del conducto nasolagrimal , [6] disminución de la pigmentación del cabello y la piel , dientes faltantes o anormales , hipoplasia del esmalte , ausencia de puntos en los párpados inferiores , fotofobia , deterioro cognitivo ocasional y anomalías renales , y conductas pérdida de audición . [7] [8]
Ectrodactilia-displasia ectodérmica-síndrome de hendidura | |
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Otros nombres | Síndrome de EEC |
Ectrodactilia-displasia ectodérmica-síndrome de hendidura es autosómico dominante | |
Especialidad | Genética Médica |
Presentación
Ectrodactilia
La electrodactilia implica la deficiencia o ausencia de uno o más dedos centrales de la mano o el pie y también se conoce como malformación mano partida-pie partida (SHFM). [9] Las manos y los pies de las personas con ectrodactilia a menudo se describen como "similares a garras" y pueden incluir solo el pulgar y un dedo (generalmente el dedo meñique, el dedo anular o una sindactilia de los dos) con anomalías similares de el pie. [6] A veces se lo conoce como síndrome de "pinza de langosta". [1]
La displasia ectodérmica describe anomalías de estructuras derivadas del ectodermo embrionario . [6] Estas anomalías afectan tanto a la capa ectodérmica superficial como a la capa mesectodérmica constituida por la cresta neural. [10]
Displasia ectodérmica
La displasia ectodérmica se caracteriza por la ausencia de glándulas sudoríparas, lo que resulta en piel seca (hipohidrótica), a menudo escamosa, cabello escaso y generalmente áspero que a menudo es rubio, cejas y pestañas escasas y uñas pequeñas quebradizas . [6] Además, a menudo se encuentran anomalías de derivados ectodérmicos, derivados neuroectodérmicos y derivados mesectodérmicos. Las anomalías derivadas del ectodérmico pueden afectar la epidermis, incluidas las glándulas mamarias, pituitarias y sudoríparas, así como los pelos, el esmalte dental, las uñas, el cristalino y el oído interno . Los derivados neuroectodérmicos que pueden verse afectados incluyen placodas sensoriales, células pigmentarias cutáneas y capullos. Los derivados mesectodérmicos afectados pueden incluir la dermis , hipodermis , dentina , músculos de la cabeza y células conjuntivales, células endoteliales vasculares cervicofaciales y parte del esqueleto maxilofacial. [10]
Los síntomas hipohidróticos de la displasia ectodérmica descritos anteriormente se evidencian no solo en la piel de los individuos afectados, sino también en su fonación y producción de voz . [8] Debido a que las cuerdas vocales pueden no estar tan hidratadas como es necesario durante la fase de aducción de la vibración de las cuerdas vocales (debido a la falta de lubricación), es posible que no se logre un sellado completo entre los pliegues y que se interrumpa el movimiento de las ondas de la mucosa. [11] Esto da como resultado un escape de aire entre los pliegues y la producción de una voz entrecortada, que a menudo acompaña a las anomalías cutáneas de la displasia ectodérmica. [6]
Hendidura facial
Hay mucha discrepancia en la literatura con respecto a la naturaleza exacta de la fisura facial involucrada en EEC. Algunos autores afirman que la hendidura involucrada en EEC es siempre labio leporino +/- paladar y usan este marcador como un medio para distinguir EEC de otros síndromes, como el síndrome de AEC (anquiloblefaron, displasia ectodérmica y hendidura) en el cual otros tipos de hendiduras se encuentran. [7] Otros autores incluyen paladar hendido solamente (CPO) junto con ectrodactilia y displasia ectodérmica como suficiente para un diagnóstico de EEC. [8] [12] [13]
Déficit del habla
Los déficits del habla asociados con el síndrome de EEC son numerosos. La hendidura a menudo causa el habla hipernasal y la incompetencia velofaríngea. Debido a esto, las estrategias de articulación compensatoria que incluyen la articulación retruída y la compensación glotal a menudo se incorporan al habla del paciente. La articulación se ve afectada aún más por las numerosas anomalías dentales, incluidos los dientes perdidos o malformados que se encuentran en el síndrome EEC. [8]
Los déficits del lenguaje también están asociados con el síndrome de EEC y se atribuyen a dos factores. La hipoacusia conductiva debida a anomalías osiculares se encuentra a menudo en pacientes con síndrome de EEC, que puede tener un impacto significativo en la adquisición del lenguaje. Además, el funcionamiento cognitivo deteriorado que a veces acompaña a EEC puede inhibir la adquisición del lenguaje. [8]
Embriología
La displasia ectodérmica asociada con el síndrome de EEC surge de anomalías en el ectodermo embrionario, como se describió anteriormente. [6] Muy temprano en el desarrollo embrionario, las células madre embrionarias se diferencian en tres tipos de células: el ectodermo , el mesodermo y el endodermo . De estos tres tipos de células se originan todos los órganos del cuerpo. En términos generales, las células ectodérmicas generan la piel , la médula espinal y los dientes (así como los numerosos derivados mencionados anteriormente). Las células mesodérmicas generan vasos sanguíneos, músculos y huesos , y las células endodérmicas generan los pulmones , el sistema digestivo y el sistema urinario. [14]
Hay dos capas de mesodermo; intraembrionario y extraembrionario. A medida que la capa intraembrionaria crece lateralmente, se vuelve continua con la capa extraembrionaria, formando el corion (que contribuye al suministro de sangre). Al mismo tiempo, durante el desarrollo embrionario, el ectodermo comienza a engrosarse y doblarse hacia arriba, formando los pliegues neurales, que finalmente se unen para formar el tubo neural y la cresta neural. [15] Debido a que estos dos eventos ocurren aproximadamente al mismo tiempo en el desarrollo embriológico, las anomalías encontradas en este síndrome pueden involucrar no solo las células ectodérmicas, sino también la interrupción del desarrollo en la capa mesectodérmica constituida por la cresta neural. [4] [10]
"Lo que estas estructuras tienen en común es que su desarrollo y morfogénesis depende de la señalización entre las células ectodérmicas especializadas y el mesodermo subyacente. Se requieren interacciones epitelio-mesenquimáticas entre la cresta ectodérmica apical (AER) y el mesénquima subyacente , denotado como zona de progreso. para la morfogénesis normal de la extremidad. [4]
Gestión
Investigar
La investigación actual sobre el síndrome de EEC se centra en los componentes genéticos que contribuyen a los rasgos presentados que se encuentran en pacientes con EEC. Un cariotipo humano normal incluye 22 pares de cromosomas autosómicos o no sexuales y un par de cromosomas sexuales, lo que constituye un total de 46 cromosomas. Durante la reproducción , cada padre aporta 23 cromosomas; 22 cromosomas autosómicos y un cromosoma sexual. [16] Como se mencionó anteriormente, el síndrome de EEC es un trastorno autosómico dominante. [4] Esto significa que hay un gen anormal en uno de los cromosomas autosómicos (no sexuales) de cualquiera de los padres. Debido a que el gen es dominante, solo uno de los padres debe contribuir con el gen anormal para que el hijo herede la enfermedad y el padre contribuyente generalmente tendrá la enfermedad, debido a la expresión del gen dominante en el padre. [16] Algunas características de los patrones de herencia autosómica dominante incluyen un patrón de transmisión vertical, lo que significa que el fenotipo de la enfermedad se observa generación tras generación. Además, el riesgo de recurrencia es del 50% y hay un número igual de hombres y mujeres afectados. Aunque podemos calcular la probabilidad de herencia del gen, no se puede calcular el grado de expresión. [8]
Genética
La investigación genética relacionada con la EEC ha logrado grandes avances en los últimos años, pero actualmente se están debatiendo muchos hallazgos en la literatura. Se ha postulado que el cromosoma 19 , dentro de la región de D19S894 y D19S416, es el lugar de las anomalías encontradas en el síndrome de EEC. Esto está respaldado por informes (aunque contradictorios) sobre una asociación de labio leporino +/- paladar en el locus 19q, lo que sugiere que EEC podría ser una variante alélica. [13]
Más recientemente, el gen p63 ha sido objeto de numerosos estudios. [4] [5] [7] [12] El gen p63 es un homólogo del gen supresor de tumores p53, [12] aunque esto no indica que los pacientes con EEC sean más propensos a desarrollar tumores . Las mutaciones de p63 también han sido implicadas en otras condiciones de malformación humana, incluyendo AEC o síndrome de Hay-Wells, síndrome de extremidad mamaria, síndrome ADULT y malformación no sindrómica dividida en mano y pie. Al comparar los datos de estos síndromes, cada síndrome tiene un patrón y tipo de mutaciones distintos, con amplias correlaciones genotipo-fenotipo. Brunner y sus colegas encontraron que la mayoría de las mutaciones de p63 asociadas con EEC "involucran sustituciones de aminoácidos en el dominio de unión al ADN común a todas las isoformas de p63 conocidas". Los hallazgos de su estudio proponen que los codones de arginina mutados con mayor frecuencia asociados con EEC son 204, 227, 279, 280 y 304, y estas cinco mutaciones de aminoácidos representan el 75% de todos los casos notificados de síndrome de EEC. [7] Otros estudios han arrojado resultados similares. Un estudio encontró tres de las cinco mutaciones de aminoácidos enumeradas en sus sujetos y señaló que cuando se probaron 200 cromosomas de control, estos tres alelos mutantes no estaban presentes. [12]
Mutaciones
Las mutaciones encontradas en EEC son mutaciones sin sentido, [7] lo que significa que hay un solo cambio de aminoácido en la proteína, a diferencia de la terminación prematura de la síntesis de proteínas, conocida como mutación sin sentido . [4] La mutación de cambio de marco introduce un codón de parada prematuro que afecta al isótopo α, pero no afecta a los isótopos β y γ de p63. A partir de esto, se puede concluir que los isótopos mutantes de p63α parecen desempeñar un papel importante en la patogénesis del síndrome de EEC. [4] Parece que p63α es el isótopo p63 predominante en las capas de células basales epiteliales, [12] que son el tipo de células que a menudo se asocian con las anomalías encontradas en pacientes con síndrome de EEC. [ cita requerida ]
Expresión genética
La EEC puede ser tanto familiar como esporádica, y ambos casos se relacionan con anomalías del gen p63. Esto significa que en algunos casos, EEC se expresa de novo en un hijo de padres no afectados (esporádico) debido a una mutación espontánea, además de la forma hereditaria autosómica dominante existente. Parece haber una variabilidad interfamiliar e intrafamiliar significativa en la expresividad, más notablemente entre familias que dentro de ellas. Debido a esta variabilidad, es posible que haya más de un locus genético involucrado en la manifestación real del síndrome en una persona determinada. [12] Otras secciones notablemente propuestas del cromosoma involucrado incluyen 3q27, [4] [7] [12] y áreas más controvertidas, incluyendo 7q11.2 – q21.3 [12] [13]
Un estudio apoya la hipótesis del gen p63 como el lugar de las mutaciones asociadas con el síndrome de EEC. El estudio se conoce como el estudio de ratones knockout p63, en el que se describen los fenotipos de ratones deficientes en p63. La descripción de los ratones es la siguiente: [ cita requerida ]
Los ratones deficientes en P63 carecen de todos los epitelios escamosos y sus derivados, incluidos el pelo, los bigotes, los dientes, así como las glándulas mamarias, lagrimales y salivales. Particularmente llamativos son los truncamientos severos de las extremidades con extremidades anteriores que muestran una ausencia completa de falanges y carpos, y defectos variables de cúbitos y radios y extremidades posteriores que faltan por completo ... Las mutaciones p63 actúan de manera dominante en humanos, dando lugar a un fenotipo que se asemeja el de los ratones knockout para p63. [4]
Estos datos sorprendentes ofrecen un apoyo convincente para la hipótesis del gen p63. Este estudio también se cita en la demostración de que el crecimiento y el patrón del mesénquima subyacente depende en gran medida de la cresta ectodérmica apical de las extremidades, así como del ectodermo branquial maxilar y mandibular que están tan perturbados de manera prominente en estos ratones. [12] Todos estos hallazgos son consistentes con la presentación clínica de EEC en humanos y pueden explicar la asociación de malformaciones y fisuras de las extremidades que se encuentran en este síndrome. [ cita requerida ]
Modelo in vitro de EEC
El modelado del síndrome EEC in vitro se ha logrado reprogramando fibroblastos EEC que portan las mutaciones R304W y R204W en líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). EEC-iPSC recapituló destinos epidérmicos y corneales defectuosos. Este modelo identificó además PRIMA-1MET, un pequeño compuesto que se identificó como un compuesto que apunta y reactiva mutantes de p53 basado en un cribado basado en células para rescatar la actividad apoptótica de p53, como eficaz para rescatar el defecto de mutación de R304W. [17] Es de interés que se haya observado un efecto similar en los queratinocitos derivados de los mismos pacientes. [18] PRIMA-1MET podría convertirse en una herramienta terapéutica eficaz para los pacientes con EEC. [19]
Es necesaria más investigación genética para identificar y descartar otros posibles loci que contribuyan al síndrome de EEC, aunque parece seguro que la alteración del gen p63 está involucrada hasta cierto punto. Además, la investigación genética con énfasis en la diferenciación del síndrome genético debería resultar muy útil para distinguir entre síndromes que se presentan con hallazgos clínicos muy similares. Existe un gran debate en la literatura actual con respecto a los marcadores clínicos para diagnósticos sindrómicos. Los hallazgos genéticos podrían tener grandes implicaciones en el diagnóstico clínico y el tratamiento no solo de la CEE, sino también de muchos otros síndromes relacionados. [ cita requerida ]
Gente notable
Se dice que estas personas padecen esta afección.
- Francesca Jones - tenista , Reino Unido
Ver también
- Síndrome de extremidades mamarias
- Lista de afecciones cutáneas
- Mano hendida
- Lista de anomalías dentales asociadas con afecciones cutáneas
Referencias
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Otras lecturas
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Ankyloblepharon-Defectos ectodérmicos-Síndrome de labio leporino / paladar hendido o Síndrome de AEC, Síndrome de Hay-Wells. Incluye: síndrome de Rapp-Hodgkin
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