Encorafenib (nombre comercial Braftovi ) es un medicamento para el tratamiento de ciertos melanomas . Es un inhibidor de BRAF de molécula pequeña [1] que se dirige a enzimas clave en la vía de señalización de MAPK . Esta vía ocurre en muchos cánceres diferentes, incluidos el melanoma y el cáncer colorrectal . [2] La sustancia estaba siendo desarrollada por Novartis y luego por Array BioPharma . En junio de 2018, fue aprobado por la FDA en combinación con binimetinib para el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF V600E o V600K irresecable o metastásico. [3] [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Braftovi |
Otros nombres | LGX818 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a618040 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Agentes antineoplásicos |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 27 Cl F N 7 O 4 S |
Masa molar | 540,01 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Las reacciones adversas más frecuentes (≥25%) en los pacientes que recibieron la combinación de fármacos fueron fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal y artralgia. [3]
Farmacología
El encorafenib actúa como un inhibidor de la quinasa RAF competitivo con ATP, disminuyendo la fosforilación de ERK y la regulación a la baja de CyclinD1 . [5] Esto detiene el ciclo celular en la fase G1 , induciendo senescencia sin apoptosis. [5] Por lo tanto, solo es eficaz en melanomas con una mutación BRAF, que constituyen el 50% de todos los melanomas. [6] La vida media de eliminación plasmática de encorafenib es de aproximadamente 6 horas y se produce principalmente a través del metabolismo a través de las enzimas del citocromo P450. [1]
Ensayos clínicos
Se están realizando varios ensayos clínicos de LGX818, ya sea solo o en combinación con el inhibidor de MEK MEK162 , [7] . Como resultado de los exitosos ensayos de Fase Ib / II, actualmente se están iniciando ensayos de Fase III. [8]
Historia
La aprobación de encorafenib en los Estados Unidos se basó en un ensayo multicéntrico abierto, aleatorizado, controlado con activos (COLUMBUS; NCT01909453) en 577 pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación positiva de BRAF V600E o V600K. [3] Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) para recibir binimetinib 45 mg dos veces al día más encorafenib 450 mg una vez al día, encorafenib 300 mg una vez al día o vemurafenib 960 mg dos veces al día. [3] El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. [3]
La principal medida de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) utilizando los criterios de respuesta RECIST 1.1 y evaluados por una revisión central independiente ciega. [3] La mediana de la SLP fue de 14,9 meses para los pacientes que recibieron binimetinib más encorafenib y de 7,3 meses para el grupo de monoterapia con vemurafenib (cociente de riesgo 0,54, IC del 95%: 0,41, 0,71, p <0,0001). [3] El ensayo se llevó a cabo en 162 sitios de Europa, América del Norte y varios países de todo el mundo. [4]
Referencias
- ↑ a b Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R (marzo de 2018). "Desarrollo de encorafenib para melanoma avanzado mutado en BRAF" . Opinión Actual en Oncología . 30 (2): 125-133. doi : 10.1097 / CCO.0000000000000426 . PMC 5815646 . PMID 29356698 .
- ^ Burotto M, Chiou VL, Lee JM, Kohn EC (noviembre de 2014). "La vía MAPK a través de diferentes neoplasias: una nueva perspectiva" . Cáncer . 120 (22): 3446–56. doi : 10.1002 / cncr.28864 . PMC 4221543 . PMID 24948110 .
- ^ a b c d e f g "La FDA aprueba encorafenib y binimetinib en combinación para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 27 de junio de 2018. Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2019 . Consultado el 28 de junio de 2018 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b "Instantánea del ensayo de drogas: Braftovi" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 16 de julio de 2018. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2019 . Consultado el 18 de diciembre de 2019 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b Li Z, Jiang K, Zhu X, Lin G, Song F, Zhao Y, Piao Y, Liu J, Cheng W, Bi X, Gong P, Song Z, Meng S (enero de 2016). "Encorafenib (LGX818), un potente inhibidor de BRAF, induce la senescencia acompañada de autofagia en células de melanoma BRAFV600E". Letras de cáncer . 370 (2): 332–44. doi : 10.1016 / j.canlet.2015.11.015 . PMID 26586345 .
- ^ Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP y col. (Julio de 2012). "Un paisaje de mutaciones conductoras en el melanoma" . Celular . 150 (2): 251–63. doi : 10.1016 / j.cell.2012.06.024 . PMC 3600117 . PMID 22817889 .
- ^ "Se han encontrado 18 estudios para: LGX818" . Clinicaltrials.gove .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01909453 para el "Estudio que compara la combinación de LGX818 Plus MEK162 y LGX818 en monoterapia versus vemurafenib en el melanoma mutante BRAF (COLUMBUS)" en ClinicalTrials.gov
enlaces externos
- "Encorafenib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.