Binimetinib , también conocido como Mektovi y ARRY-162 , es una pequeña molécula anticáncer que fue desarrollada por Array Biopharma para tratar varios tipos de cáncer. [1] Binimetinib es un inhibidor selectivo de MEK, una quinasa central en la vía MAPK promotora de tumores . [2] Se ha demostrado que la activación inapropiada de la vía ocurre en muchos cánceres. [2] En junio de 2018, la FDA lo aprobó en combinación con encorafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF V600E o V600K irresecable o metastásico. [3] [4]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Mektovi |
Otros nombres | MEK162, ARRY-162, ARRY-438162 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a618041 |
Datos de licencia |
|
Clase de droga | Agentes antineoplásicos |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
|
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.167.617 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 15 Br F 2 N 4 O 3 |
Masa molar | 441,233 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
|
Mecanismo de acción
Binimetinib es un inhibidor disponible por vía oral de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (MEK), o más específicamente, un inhibidor de MAP2K . [5] MEK es parte de la vía RAS , que participa en la proliferación y supervivencia celular. MEK está regulado positivamente en muchas formas de cáncer. [6] Binimetinib, no competitivo con ATP, se une e inhibe la actividad de la quinasa MEK1 / 2, que se ha demostrado que regula varias actividades celulares clave, incluida la proliferación, supervivencia y angiogénesis. [7] MEK1 / 2 son treonina / tirosina quinasas de doble especificidad que desempeñan funciones clave en la activación de la vía RAS / RAF / MEK / ERK y, a menudo, se regulan positivamente en una variedad de tipos de células tumorales. [8] La inhibición de MEK1 / 2 previene la activación de proteínas efectoras dependientes de MEK1 / 2 y factores de transcripción, lo que puede resultar en la inhibición de la señalización celular mediada por factores de crecimiento. [9] Como se demostró en estudios preclínicos, esto eventualmente puede conducir a una inhibición de la proliferación de células tumorales y una inhibición en la producción de varias citocinas inflamatorias, incluyendo interleucina-1, -6 y factor de necrosis tumoral. [9]
Desarrollo
En 2015, estuvo en ensayos clínicos de fase III para cáncer de ovario , [10] melanoma mutante BRAF , [11] y melanoma mutante NRAS Q61. [12]
En diciembre de 2015, la compañía anunció que el ensayo de melanoma mutante-NRAS fue exitoso. [13] En el ensayo, los que recibieron binimetinib tuvieron una mediana de supervivencia sin progresión de 2,8 meses frente a 1,5 meses para los que recibieron el tratamiento estándar con dacarbazina . [14] NDA presentada en junio de 2016, [15] y la FDA debe decidir antes del 30 de junio de 2017. [16]
En abril de 2016, se informó que el ensayo de fase III para el cáncer de ovario de bajo grado se terminó debido a la falta de eficacia. [17]
El binimetinib se estudió para el tratamiento de la artritis reumatoide , pero un ensayo de fase II no mostró beneficios. [ cita médica necesaria ]
En 2017, la FDA informó a Array Biopharma que los datos del ensayo de fase III no eran suficientes y se retiró la solicitud de nuevo fármaco . [18]
En junio de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) lo aprobó para el tratamiento de ciertos melanomas en combinación con encorafenib. [3] La FDA aprobó el binimetinib basándose principalmente en la evidencia de un ensayo clínico (NCT01909453) de 383 pacientes con melanoma positivo para la mutación BRAF V600 que estaba avanzado o no se podía extirpar mediante cirugía. [4] El ensayo se llevó a cabo en 162 sitios en Europa, América del Norte y varios países de todo el mundo. [4]
Referencias
- ^ "Binimetinib" . Array Biopharma.
- ^ a b Koelblinger P, Dornbierer J, Dummer R (agosto de 2017). "Una revisión de binimetinib para el tratamiento del melanoma cutáneo mutante" . Oncología futura . 13 (20): 1755-1766. doi : 10.2217 / fon-2017-0170 . PMID 28587477 .
- ^ a b "La FDA aprueba encorafenib y binimetinib en combinación para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF" (Comunicado de prensa). EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 27 de junio de 2018. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2019 . Consultado el 17 de julio de 2018 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c "Instantánea del ensayo de drogas: Mektovi" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 19 de diciembre de 2019. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2019 . Consultado el 19 de diciembre de 2019 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ Wu PK, Park JI (diciembre de 2015). "Inhibidores de MEK1 / 2: Mecanismos de resistencia y actividad molecular" . Seminarios de Oncología . 42 (6): 849–62. doi : 10.1053 / j.seminoncol.2015.09.023 . PMC 4663016 . PMID 26615130 .
- ^ "Binimetinib" . PubChem .
- ^ Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. (Marzo de 2013). "MEK162 para pacientes con melanoma avanzado que albergan mutaciones NRAS o Val600 BRAF: un estudio de fase 2 no aleatorizado y abierto". La lanceta. Oncología . 14 (3): 249–56. doi : 10.1016 / S1470-2045 (13) 70024-X . PMID 23414587 .
- ^ Mehdizadeh A, Somi MH, Darabi M y col. (Febrero de 2016). "Quinasa regulada por señal extracelular 1 y 2 en la terapia del cáncer: un enfoque en el carcinoma hepatocelular". Informes de biología molecular . 43 (2): 107-16. doi : 10.1007 / s11033-016-3943-9 . PMID 26767647 . S2CID 15113957 .
- ^ a b Woodfield SE, Zhang L, Scorsone KA, et al. (Marzo de 2016). "Binimetinib inhibe MEK y es eficaz contra las células tumorales de neuroblastoma con baja expresión de NF1" . BMC Cancer . 16 : 172. doi : 10.1186 / s12885-016-2199-z . PMC 4772351 . PMID 26925841 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01849874 para "Un estudio de MEK162 frente a la quimioterapia de elección del médico en pacientes con cáncer de ovario, trompas de Falopio o peritoneal seroso de bajo grado" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT01909453 para el "Estudio que compara la combinación de LGX818 más MEK162 frente a la monoterapia con Vemurafenib y LGX818 en el melanoma mutante BRAF (COLUMBUS)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT01763164 para el "Estudio que compara la eficacia de MEK162 frente a la dacarbazina en el melanoma con mutación positiva de NRAS irresecable o metastásico" en ClinicalTrials.gov
- ^ Hufford A (diciembre de 2015). "Array BioPharma tiene un ensayo exitoso para el medicamento contra el cáncer Binimetinib" . Wall Street Journal .
- ^ "Array BioPharma anuncia que el ensayo de binimetinib de fase 3 cumple con el criterio de valoración principal para el melanoma mutante NRAS" . Metro Denver . Diciembre de 2015.
- ^ Array Bio presenta una solicitud de marketing en los EE. UU. Para el producto principal candidato en cierto tipo de melanoma. Junio de 2016
- ^ House DW (1 de septiembre de 2016). "La FDA acepta NDA de Array Bio para binimetinib, fecha de acción 30 de junio" . Buscando Alfa .
- ^ House DW (1 de abril de 2016). "Matriz de bolsas de estudio de fase 3 de binimetinib en el cáncer de ovario; comparte hasta un 4%" . Buscando Alfa .
- ^ Adams B (20 de marzo de 2017). "Losing Nemo: Array extrae cáncer de piel NDA para binimetinib" . Fierce Biotech .
enlaces externos
- "Binimetinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.