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Ver también: quinasas reguladas por señales extracelulares
Proteína quinasa activada por mitógenos
Identificadores
CE no.2.7.11.24
No CAS.142243-02-5
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Una proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK o MAP quinasa ) es un tipo de proteína quinasa que es específica de los aminoácidos serina y treonina (es decir, una proteína quinasa específica de serina / treonina ). Las MAPK participan en la dirección de las respuestas celulares a una amplia gama de estímulos, como mitógenos , estrés osmótico , choque térmico y citocinas proinflamatorias . Regulan las funciones celulares, incluida la proliferación , la expresión génica , la diferenciación , la mitosis., supervivencia celular y apoptosis . [1]

Las MAP quinasas se encuentran solo en eucariotas , pero son bastante diversas y se encuentran en todos los animales, hongos y plantas, e incluso en una variedad de eucariotas unicelulares. [ cita requerida ]

Las MAPK pertenecen al grupo de quinasas CMGC (CDK / MAPK / GSK3 / CLK). Los parientes más cercanos de las MAPK son las quinasas dependientes de ciclina (CDK). [2]

Descubrimiento [ editar ]

La primera proteína quinasa activada por mitógenos que se descubrió fue ERK1 ( MAPK3 ) en mamíferos. Dado que ERK1 y su pariente cercano ERK2 ( MAPK1 ) están involucrados en la señalización del factor de crecimiento, la familia se denominó "activada por mitógenos". Con el descubrimiento de otros miembros, incluso de organismos distantes (por ejemplo, plantas), ha quedado cada vez más claro que el nombre es un nombre inapropiado, ya que la mayoría de las MAPK están realmente involucradas en la respuesta a estímulos de estrés abiótico potencialmente dañinos (hiperosmosis, estrés oxidativo, etc.). Daño del ADN, baja osmolaridad, infección, etc.). Debido a que las plantas no pueden "huir" del estrés, las plantas terrestres tienen el mayor número de genes MAPK por organismo jamás encontrado [ cita requerida ]. Por tanto, el papel de las cinasas ERK1 / 2 de mamíferos como reguladores de la proliferación celular no es una función genérica, sino muy especializada.

Tipos [ editar ]

La mayoría de las MAPK tienen una serie de características compartidas, como la activación dependiente de dos eventos de fosforilación , una arquitectura de ruta de tres niveles y sitios de reconocimiento de sustrato similares. Estas son las MAP quinasas "clásicas". Pero también hay algunos valores atípicos antiguos del grupo como se esbozó anteriormente, que no tienen sitios de fosforilación duales, solo forman vías de dos niveles y carecen de las características requeridas por otras MAPK para la unión del sustrato. Suelen denominarse MAPK "atípicas". [3] Aún no está claro si las MAPK atípicas forman un solo grupo en oposición a las clásicas. [ aclaración necesaria ]

La familia de quinasas MAPK de mamíferos incluye tres subfamilias:

  1. Quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK)
  2. c-Jun quinasas N-terminales (JNK)
  3. p38 proteína quinasas activadas por mitógenos (p38s) [4] [5]

Generalmente, las ERK son activadas por factores de crecimiento y mitógenos , mientras que el estrés celular y las citocinas inflamatorias activan las JNK y las p38. [4]

Activación [ editar ]

Estructura de rayos X de la cinasa MAP ERK2 en su forma activa. Los residuos fosforilados se muestran en rojo. Representación basada en la entrada pdb 2ERK.

Las proteínas quinasas activadas por mitógenos son catalíticamente inactivas en su forma básica. Para volverse activos, requieren eventos de fosforilación (potencialmente múltiples) en sus bucles de activación. Esto se lleva a cabo mediante enzimas especializadas del grupo de la proteína quinasa STE. De esta manera, la dinámica de las proteínas puede inducir un cambio conformacional en la estructura de la proteína a través del alosterio de largo alcance .

En el caso de las MAP quinasas clásicas, el bucle de activación contiene un motivo característico TxY (treonina-x-tirosina) (TEY en ERK1 y ERK2 de mamíferos , TDY en ERK5 , TPY en JNKs , TGY en p38 quinasas ) que necesita ser fosforilado en tanto los residuos treonina como tirosina para bloquear el dominio quinasa en una conformación catalíticamente competente. In vivo e in vitro , la fosforilación de la tirosina a menudo precede a la fosforilación de la treonina, aunque la fosforilación de cualquiera de los residuos puede ocurrir en ausencia del otro. [ cita requerida]

Esta fosforilación del bucle de activación en tándem (que se propuso que fuera distributiva o procesiva, dependiente del entorno celular) es realizada por miembros de la familia de proteínas quinasas Ste7, también conocidas como MAP2 quinasas . Las MAP2 quinasas, a su vez, también son activadas por fosforilación, por una serie de diferentes serina-treonina quinasas cadena arriba ( MAP3 quinasas ). Debido a que las MAP2 quinasas muestran muy poca actividad en sustratos distintos de su MAPK afín, las vías MAPK clásicas forman vías de múltiples niveles, pero relativamente lineales. Estas vías pueden transmitir de forma eficaz estímulos desde la membrana celular (donde se activan muchas MAP3K ) al núcleo (donde solo pueden entrar las MAPK) oa muchas otras dianas subcelulares. [cita requerida ]

En comparación con las vías MAPK clásicas de tres niveles, algunas MAP quinasas atípicas parecen tener un sistema más antiguo de dos niveles. Recientemente se demostró que ERK3 (MAPK6) y ERK4 (MAPK4) se fosforilaban directamente y, por lo tanto, se activaban por las quinasas PAK (relacionadas con otras quinasas MAP3). [6] En contraste con las MAP quinasas clásicas, estas MAPK atípicas solo requieren un único residuo en sus bucles de activación para ser fosforiladas. Los detalles de la activación de NLK y ERK7 (MAPK15) siguen sin conocerse.

La inactivación de MAPK se realiza mediante una serie de fosfatasas . Una familia muy conservada de fosfatasas dedicadas es la denominada MAP quinasa fosfatasas (MKP), un subgrupo de fosfatasas de especificidad dual (DUSP). [7] Como su nombre lo indica, estas enzimas son capaces de hidrolizar el fosfato de los residuos de fosfotirosina y fosfotreonina. Dado que la eliminación de cualquiera de los grupos fosfato reducirá en gran medida la actividad de MAPK, eliminando esencialmente la señalización, algunas tirosina fosfatasas también están implicadas en la inactivación de MAP quinasas (por ejemplo, las fosfatasas HePTP , STEP y PTPRR en mamíferos).

Cascadas de señalización [ editar ]

Ejemplo del funcionamiento interno de una quinasa MAP3: el ciclo de activación de proteínas Raf de mamíferos (descripción general muy simplificada). [8] [9]

Como se mencionó anteriormente, las MAPK normalmente forman vías de múltiples niveles, recibiendo entradas varios niveles por encima de la MAP quinasa real. En contraste con el mecanismo de activación relativamente simple, dependiente de la fosforilación de las MAPK y MAP2K , las MAP3K tienen una regulación sorprendentemente compleja. Muchos de los MAP3K más conocidos , como c-Raf , MEKK4 o MLK3, requieren varios pasos para su activación. Por lo general, son enzimas controladas alostéricamente, estrechamente bloqueadas en un estado inactivo por múltiples mecanismos. El primer paso en el camino hacia su activación consiste en aliviar su autoinhibición por un ligando más pequeño (como Ras para c-Raf , GADD45 paraMEKK4 [10] o Cdc42 para MLK3 [11] ). Esto ocurre comúnmente (pero no siempre) en la membrana celular, donde se unen la mayoría de sus activadores (tenga en cuenta que las proteínas G pequeñas están constitutivamente asociadas a la membrana debido a la prenilación ). Ese paso es seguido por homo y heterodimerización de lado a lado de sus dominios de quinasa ahora accesibles. Las estructuras complejas determinadas recientemente revelan que los dímeros se forman en una orientación que deja libres ambas regiones de unión al sustrato. [12]Es importante destacar que este evento de dimerización también obliga a los dominios de quinasa MAP3 a adoptar una conformación parcialmente activa. La actividad completa solo se logra una vez que estos dímeros se transfosforilan entre sí en sus bucles de activación. El último paso también puede lograrse o ayudarse mediante proteínas quinasas auxiliares (MAP4 quinasas, miembros de la familia Ste20). Una vez que una MAP3 quinasa está completamente activa, puede fosforilar sus sustrato MAP2 quinasas, que a su vez fosforilarán sus sustratos de MAP quinasa. [ cita requerida ]

En animales [ editar ]

Una descripción general simplificada de las rutas MAPK en mamíferos, organizada en tres módulos de señalización principales (ERK1 / 2, JNK / p38 y ERK5).

La vía ERK1 / 2 de los mamíferos es probablemente el sistema MAPK mejor caracterizado. Los activadores cadena arriba más importantes de esta vía son las proteínas Raf ( A-Raf , B-Raf o c-Raf ), los mediadores clave de la respuesta a los factores de crecimiento ( EGF , FGF , PDGF , etc.); pero otros MAP3K como c-Mos y Tpl2 / Cot también pueden desempeñar el mismo papel. Todas estas enzimas fosforilan y activan así las quinasas MKK1 y / o MKK2 , que son activadores altamente específicos de ERK1 y ERK2 . Estos últimos fosforilan una serie de sustratos importantes parala proliferación celular , la progresión del ciclo celular , la división celular y la diferenciación ( quinasas RSK , Elk-1 factor de transcripción , etc.)

En contraste con la relativamente bien aislado vía ERK1 / 2 , de mamífero p38 y las quinasas JNK tienen la mayoría de sus activadores compartidos a nivel MAP3K ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 , etc.). Además, algunas enzimas MAP2K pueden activar tanto p38 como JNK ( MKK4 ), mientras que otras son más específicas para JNK ( MKK7 ) o p38 ( MKK3 y MKK6 ). Debido a estos enclavamientos, hay muy pocos o ningún estímulo que pueda provocar la activación de JNK sin activar simultáneamente p38 o revertir. [13]Tanto las vías de señalización de JNK como de p38 responden a estímulos de estrés, como citocinas , irradiación ultravioleta , choque térmico y choque osmótico , y participan en la adaptación al estrés , la apoptosis o la diferenciación celular . Los JNK tienen una serie de sustratos dedicados que solo ellos pueden fosforilar ( c-Jun , NFAT4 , etc.), mientras que los p38 también tienen algunos objetivos únicos (por ejemplo, las cinasas MAPKAP MK2 y MK3 ), lo que garantiza la necesidad de ambos para responder a estímulos estresantes.

ERK5 es parte de una vía bastante bien separada en mamíferos. Su único activador específico aguas arriba MKK5 se activa en respuesta a las quinasas MAP3 MEKK2 y MEKK3 . La especificidad de estas interacciones la proporciona la arquitectura única de MKK5 y MEKK2 / 3, que contienen dominios PB1 N-terminales, lo que permite la heterodimerización directa entre sí. [14] El dominio PB1 de MKK5 también contribuye a la interacción ERK5-MKK5: proporciona una interfaz especial (además del motivo D que se encuentra en MKK5) a través de la cual MKK5 puede reconocer específicamente su sustrato ERK5. [15]Aunque los detalles a nivel molecular son poco conocidos, MEKK2 y MEKK3 responden a ciertas señales de desarrollo para dirigir la formación de endotelio y la morfogénesis cardíaca . Si bien también está implicado en el desarrollo del cerebro, la letalidad embrionaria de la inactivación de ERK5 debido a anomalías cardíacas subraya su papel central en la vasculogénesis de mamíferos . [16] Es notable que la eliminación condicional de ERK5 en animales adultos también es letal, debido a la disrupción generalizada de las barreras endoteliales . [17] Se cree que las mutaciones en los componentes aguas arriba de la vía ERK5 (el complejo CCM) subyacen a las malformaciones cavernosas cerebrales. Inhumanos.

En hongos [ editar ]

Descripción general de las vías MAPK en la levadura. Los componentes no canónicos de los cinco módulos conocidos (apareamiento, filamentación, hiperósmosis, integridad de la pared celular, vías de esporulación) están coloreados en azul.

Las vías MAPK de los hongos también están bien estudiadas. En la levadura, Fus3 MAPK es responsable de la detención del ciclo celular y el apareamiento en respuesta a la estimulación de feromonas. El factor alfa de feromona es detectado por un receptor transmembrana siete . El reclutamiento y la activación de los componentes de la vía Fus3 dependen estrictamente de la proteína G heterotrimérica.activación. La vía de apareamiento MAPK consta de tres niveles (Ste11-Ste7-Fus3), pero las quinasas MAP2 y MAP3 se comparten con otra vía, la vía de crecimiento filamentoso o Kss1. Si bien Fus3 y Kss1 son quinasas de tipo ERK estrechamente relacionadas, las células de levadura aún pueden activarlas por separado, con la ayuda de una proteína de andamio Ste5 que es reclutada selectivamente por las proteínas G de la vía de apareamiento. El truco es que Ste5 puede asociarse y "desbloquear" Fus3 para Ste7 como sustrato en un complejo terciario, mientras que no hace lo mismo para Kss1, dejando que la vía de crecimiento filamentoso se active solo en ausencia de reclutamiento de Ste5. [18]

Los hongos también tienen una vía que recuerda a la señalización JNK / p38 de los mamíferos. Esta es la vía Hog1: activada por una alta osmolaridad (en Saccharomyces cerevisiae ) o una serie de otras tensiones abióticas (en Schizosaccharomyces pombe ). La quinasa MAP2 de esta vía se llama Pbs2 (relacionada con MKK3 / 4/6/7 de mamífero), las quinasas MAP3 dedicadas involucradas en la activación son Ssk2 y SSk22. El sistema en S. cerevisiae se activa mediante un sofisticado módulo osmosensible que consta de las proteínas Sho1 y Sln1, pero aún no está claro cómo otros estímulos pueden provocar la activación de Hog1. La levadura también muestra una serie de otras vías de MAPK sin homólogos cercanos en animales, como la vía de integridad de la pared celular (Mpk1 / Slt2) o la vía de esporulación (Smk1).[19]

En plantas [ editar ]

A pesar del alto número de genes MAPK, las rutas MAPK de plantas superiores se estudiaron menos que las de animales o hongos. Aunque su señalización parece muy compleja, las quinasas MPK3, MPK4 y MPK6 de Arabidopsis thaliana son mediadores clave de las respuestas al choque osmótico , estrés oxidativo , respuesta al frío e implicadas en respuestas anti-patógenas. [20] [21] Además, también están involucrados en la morfogénesis , ya que los mutantes MPK4 muestran enanismo severo . [22]

Relaciones evolutivas [ editar ]

Los orígenes evolutivos de las proteína quinasas humanas activadas por mitógenos (MAPK) [15] [23]

Se pueden encontrar miembros de la familia MAPK en todos los organismos eucariotas examinados hasta ahora. En particular, tanto las MAP quinasas clásicas como las atípicas pueden rastrearse hasta la raíz de la radiación de los principales grupos eucariotas. Las plantas terrestres contienen cuatro grupos de MAPK clásicas (MAPK-A, MAPK-B, MAPK-C y MAPK-D) que participan en la respuesta a miríadas de tensiones abióticas. [24] Sin embargo, ninguno de estos grupos puede equipararse directamente a los grupos de MAPK clásicas que se encuentran en los opistocontes (hongos y animales). En este último, los subgrupos principales de MAPK clásicas forman la rama similar a ERK / Fus3 (que se subdivide en metazoosen los subgrupos ERK1 / 2 y ERK5), y las quinasas similares a p38 / Hog1 (que también se ha dividido en los subgrupos p38 y JNK en animales multicelulares). [25] Además, hay varias MAPK tanto en hongos como en animales, cuyos orígenes son menos claros, ya sea debido a una gran divergencia (p. Ej., NLK) o debido a que posiblemente sean una rama temprana de toda la familia MAPK (ERK3, ERK4, ERK7). En los vertebrados, debido a las duplicaciones gemelas del genoma completo después de la división cefalocordato / vertebrado, [26] hay varios parálogos en cada grupo. Por lo tanto, ERK1 y ERK2 corresponden a la quinasa de Drosophila enrollada , JNK1, JNK2 y JNK3 son todos ortólogos de la cesta de genes en Drosophila.. Aunque entre el grupo p38, p38 alfa y beta son claramente pares parálogos, y también lo son p38 gamma y delta en vertebrados, el momento de la división de la base es menos claro, dado que muchos metazoos ya poseen múltiples homólogos de p38 (hay tres p38- escriba quinasas en Drosophila , Mpk2 ( p38a ), p38b y p38c ). La proteína ERK5 única parece desempeñar un papel muy especializado (esencial para el desarrollo vascular en los vertebrados) dondequiera que esté presente. Este linaje se ha eliminado en los protostomas , junto con sus componentes de la vía aguas arriba (MEKK2 / 3, MKK5), aunque están claramente presentes en cnidarios , esponjase incluso en ciertos organismos unicelulares (por ejemplo, el coanoflagelado Monosiga brevicollis ) estrechamente relacionados con los orígenes de los animales multicelulares. [27]

La división entre MAP quinasas clásicas y algunas atípicas ocurrió bastante temprano. Esto se sugiere no solo por la gran divergencia entre los genes existentes, sino también por los recientes descubrimientos de MAPK atípicas en eucariotas primitivos basales. La secuenciación del genoma de Giardia lamblia reveló la presencia de dos genes MAPK, uno de ellos similar a las ya conocidas MAPK de mamíferos (ERKs, p38s, etc.), el otro mostrando similitudes con la proteína ERK7 de mamíferos. [28] La situación es similar en la ameba multicelular Dictyostelium discoideum , donde la proteína ddERK1 parece ser una MAPK clásica, mientras que ddERK2 se parece más a nuestras proteínas ERK7 y ERK3 / 4. [29]Las MAPK atípicas también se pueden encontrar en plantas superiores, aunque son poco conocidas. De manera similar a la situación en los mamíferos, la mayoría de los aspectos de las MAPK atípicas no están caracterizados debido a la falta de un enfoque de investigación en esta área.

Reconocimiento de sustratos y socios [ editar ]

La descripción general de las interacciones MAPK dependientes del motivo D y el reconocimiento del sustrato. [30] Todos los ejemplos citados se refieren a las interacciones de la proteína ERK2 de mamífero.

Como es típico para el grupo quinasa CMGC, el sitio catalítico de las MAP quinasas tiene una secuencia consenso muy laxa para los sustratos . Como todos sus parientes, solo requieren que los aminoácidos serina / treonina diana sean seguidos por un pequeño aminoácido, preferiblemente prolina ("quinasas dirigidas por prolina"). Pero como los sitios SP / TP son extremadamente comunes en todas las proteínas, se han desarrollado mecanismos adicionales de reconocimiento de sustrato para asegurar la fidelidad de la señalización. [30] A diferencia de sus parientes más cercanos, las quinasas dependientes de ciclina (CDK), donde los sustratos son reconocidos por la ciclinasubunidad, las MAPK se asocian con sus sustratos a través de regiones de unión auxiliares en sus dominios de quinasa. La región más importante de este tipo consiste en el surco de acoplamiento hidrófobo y la región CD cargada negativamente. Juntos reconocen el llamado acoplamiento MAPK o motivos D (también llamado motivo de interacción quinasa / KIM). Los motivos D consisten esencialmente en uno o dos aminoácidos cargados positivamente, seguidos de residuos hidrófobos alternos (principalmente leucinas), típicamente aguas arriba del sitio de fosforilación por 10 a 50 aminoácidos. [31] Muchos de los sustratos de MAPK conocidos contienen tales motivos D que no solo pueden unirse, sino que también brindan un reconocimiento específico por parte de ciertas MAPK. Los motivos D no están restringidos a sustratos: las quinasas MAP2 también contienen dichos motivos en sus extremos Nque son absolutamente necesarios para la interacción MAP2K-MAPK y la activación de MAPK. [32] De manera similar, tanto las MAP quinasas fosfatasas de especificidad dual como las tirosina fosfatasas específicas de MAP se unen a las MAP quinasas a través del mismo sitio de acoplamiento. [33] [34] Los motivos D incluso se pueden encontrar en ciertos andamios y reguladores de la vía MAPK (por ejemplo, en las proteínas JIP de mamíferos).

También existen otros sitios de unión al sustrato menos caracterizados. Uno de esos sitios (el sitio DEF) está formado por el bucle de activación (cuando está en la conformación activa) y el inserto específico de MAP quinasa debajo de él. Este sitio puede acomodar péptidos con una secuencia consenso de FxFP, típicamente aguas abajo del sitio de fosforilación. [35]Tenga en cuenta que este último sitio solo se puede encontrar en proteínas que necesitan reconocer selectivamente las MAP quinasas activas, por lo que se encuentran casi exclusivamente en sustratos. Diferentes motivos pueden cooperar entre sí, como en la familia Elk de factores de transcripción, que poseen tanto un motivo D como un motivo FxFP. La presencia de un motivo FxFP en la proteína de andamio KSR1 también sirve para convertirlo en un sustrato ERK1 / 2, proporcionando un mecanismo de retroalimentación negativa para establecer la fuerza correcta de activación de ERK1 / 2.

Proteínas de andamio [ editar ]

Desde el descubrimiento de Ste5 en la levadura, los científicos estaban en la búsqueda de descubrir elementos similares de la vía de andamiaje no enzimático en los mamíferos. De hecho, hay una serie de proteínas involucradas en la señalización de ERK, que pueden unirse a múltiples elementos de la vía: MP1 se une tanto a MKK1 / 2 como a ERK1 / 2, KSR1 y KSR2 pueden unirse a B-Raf o c-Raf, MKK1 / 2 y ERK1 / 2. También se descubrieron proteínas análogas para la vía JNK: JIP1 / JIP2 y JIP3 / JIP4Se demostró que todas las familias de proteínas se unen a MLK, MKK7 y cualquier quinasa JNK. Desafortunadamente, a diferencia de la levadura Ste5, los mecanismos por los que regulan la activación de MAPK son considerablemente menos conocidos. Si bien Ste5 en realidad forma un complejo ternario con Ste7 y Fus3 para promover la fosforilación de este último, las proteínas de andamio de mamíferos conocidas parecen funcionar mediante mecanismos muy diferentes. Por ejemplo, KSR1 y KSR2 son realmente MAP3 quinasas y están relacionadas con las proteínas Raf. [36] Aunque los KSR por sí solos muestran una actividad de quinasa MAP3 insignificante, las proteínas KSR aún pueden participar en la activación de quinasas Raf formando heterodímeros de lado a lado con ellos, proporcionando un par alostérico para activar cada enzima. [37] Los JIP, por otro lado, son aparentemente proteínas de transporte, responsables del enriquecimiento de los componentes de señalización de MAPK en ciertos compartimentos de células polarizadas. [38] En este contexto, la fosforilación dependiente de JNK de JIP1 (y posiblemente JIP2) proporciona una señal para que los JIP liberen los componentes de la vía ascendente inactivos y vinculados a JIP, lo que genera un fuerte bucle de retroalimentación positiva local. [39] Este sofisticado mecanismo acopla el transporte dependiente de la cinesina a la activación local de JNK, no solo en mamíferos, sino también en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . [40]

Como dianas terapéuticas [ editar ]

Dado que la vía de señalización de ERK está implicada en la proliferación celular tanto fisiológica como patológica, es natural que los inhibidores de ERK1 / 2 representen una clase deseable de agentes antineoplásicos . De hecho, muchas de las mutaciones "conductor" proto-oncogénica están ligados a ERK1 / 2 señalización, tales como constitutivamente activos (mutante) tirosina quinasas receptoras , Ras o Raf proteínas. Aunque no se desarrollaron inhibidores de MKK1 / 2 o ERK1 / 2 para uso clínico, los inhibidores de quinasas que también inhiben las quinasas Raf (por ejemplo, sorafenib ) son agentes antineoplásicos eficaces contra varios tipos de cáncer. [41] [42] Cobimetinib, inhibidor de MEKse ha investigado en modelos preclínicos de cáncer de pulmón en combinación con la inhibición de la vía PI3K , donde los dos fármacos conducen a una respuesta sinérgica. [43] [44]

Las quinasas JNK están implicadas en el desarrollo de resistencia a la insulina en individuos obesos [45] , así como en la excitotoxicidad de neurotransmisores después de condiciones isquémicas. La inhibición de JNK1 mejora la resistencia a la insulina en ciertos modelos animales. Los ratones que fueron diseñados genéticamente para carecer de un gen JNK3 funcional, la principal isoforma en el cerebro, muestran una tolerancia isquémica mejorada y una recuperación del accidente cerebrovascular. [46] Aunque se están desarrollando inhibidores de JNK de molécula pequeña, ninguno de ellos demostró ser eficaz en pruebas en humanos todavía. Un inhibidor de JNK basado en péptidos (AM-111, un péptido con motivo D retro-inverso de JIP1, anteriormente conocido como XG-102) también está en desarrollo clínico paraHipoacusia neurosensorial . [47]

Alguna vez se creyó que p38 era un objetivo perfecto para los medicamentos antiinflamatorios. Sin embargo, el fracaso de más de una docena de compuestos químicamente diferentes en la fase clínica sugiere que las quinasas p38 podrían ser dianas terapéuticas deficientes en enfermedades autoinmunes . Se encontró que muchos de estos compuestos eran hepatotóxicos en diversos grados y se desarrolló tolerancia al efecto antiinflamatorio en unas semanas. [48] Un enfoque alternativo es evaluar el potencial de apuntar a MAPK ascendentes, como ASK1 . [49] Los estudios en modelos animales de artritis inflamatoria han arrojado resultados prometedores, y recientemente se descubrió que ASK1 es único entre las MAPK porque es inducible por citocinas inflamatorias comoTNF-α . [49]

Ver también [ editar ]

  • Transducción de señales
  • MAP quinasa quinasa
  • MAP quinasa quinasa quinasa
  • MAP quinasa quinasa quinasa quinasa
  • MAPK1 (ERK2)
  • MAPK3 (ERK1)
  • MAPK7 (ERK5)
  • MAPK8 (JNK1)
  • MAPK9 (JNK2)
  • MAPK10 (JNK3)
  • MAPK11 (p38-beta)
  • MAPK12 (p38-gamma)
  • MAPK13 (p38-delta)
  • MAPK14 (p38-alfa)
  • MAPK4 (ERK4: MAPK atípico)
  • MAPK6 (ERK3: MAPK atípico)
  • MAPK15 (ERK7 / ERK8: MAPK atípico)
  • NLK (quinasa similar a Nemo: MAPK atípico)
  • Cinasas ERK1 / 2
  • Vía ERK1 / 2
  • Quinasas JNK
  • p38 MAP quinasas
  • MEKK2 (MAP3K2)
  • ASK1 (MAP3K5)

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Recurso MAP Quinasa .
  • Tabla de nombres de quinasas activadas por mitógenos.
  • Cuadro en cascada MAPK
  • Mitogen-Activated + Protein + Kinases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Modelo de ultrasensibilidad MAPK en la base de datos BioModels
  • Drosophila enrollada - La mosca interactiva