La NOS endotelial ( eNOS ), también conocida como óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ) o NOS constitutiva ( cNOS ), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen NOS3 ubicado en la región 7q35-7q36 del cromosoma 7. [5] Este La enzima es una de las tres isoformas que sintetizan el óxido nítrico (NO), una pequeña molécula gaseosa y lipofílica que participa en varios procesos biológicos. [6] [7] Las otras isoformas incluyen óxido nítrico sintasa neuronal(nNOS), que se expresa constitutivamente en neuronas específicas del cerebro [8] y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), cuya expresión se induce típicamente en enfermedades inflamatorias . [9] La eNOS es principalmente responsable de la generación de NO en el endotelio vascular , [10] una monocapa de células planas que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos, en la interfaz entre la sangre circulante en el lumen y el resto de la pared del vaso. [11] El NO producido por eNOS en el endotelio vascular juega un papel crucial en la regulación del tono vascular, la proliferación celular, la adhesión de leucocitos y la agregación plaquetaria.. [12] Por lo tanto, una eNOS funcional es esencial para un sistema cardiovascular saludable.
NOS3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NOS3 , ECNOS, eNOS, óxido nítrico sintasa 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 163729 MGI : 97362 HomoloGene : 504 GeneCards : NOS3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 150,99 - 151,01 Mb | Crónicas 5: 24,36 - 24,38 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura y actividades catalíticas
eNOS es un dímero que contiene dos monómeros idénticos de 134 kD constituidos por un dominio reductasa, que muestra sitios de unión para fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), mononucleótido de flavina (FMN) y dinucleótido de flavina y adenina (FAD), y un dominio de oxidasa, que muestra sitios de unión para el grupo hemo, zinc, el cofactor tetrahidrobiopterina ( BH4 ) y el sustrato L-arginina . [13] El dominio reductasa está ligado al dominio oxidasa por una secuencia de unión a calmodulina . [14] En el endotelio vascular, el NO es sintetizado por la eNOS a partir de la L-arginina y el oxígeno molecular, que se une al grupo hemo de la eNOS, se reduce y finalmente se incorpora a la L-arginina para formar NO y L-citrulina . [15] [16] La unión del cofactor BH4 es esencial para que eNOS genere NO de manera eficiente. [17] En ausencia de este cofactor, la eNOS cambia de una forma dimérica a una monomérica, por lo que se desacopla. [18] En esta conformación, en lugar de sintetizar NO, eNOS produce anión superóxido , un radical libre altamente reactivo con consecuencias deletéreas para el sistema cardiovascular. [19] [20]
Función
eNOS tiene una función protectora en el sistema cardiovascular, que se atribuye a la producción de NO. La regulación del tono vascular es una de las funciones más conocidas del NO en el sistema cardiovascular. Una vez producido en las células endoteliales, el NO se difunde a través de las membranas de las células del músculo liso vascular y activa la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la conversión de guanosina trifosfato en guanosina monofosfato cíclico (cGMP). [21] cGMP, a su vez, activa la proteína quinasa G (PKG), que promueve la fosforilación múltiple de los objetivos celulares reduciendo las concentraciones de Ca 2+ celular y promoviendo la relajación vascular. [22] El NO ejerce efectos antiproliferativos al inhibir el influjo de Ca 2+ dependiente de cGMP o al inhibir directamente la actividad de la arginasa y la ornitina descarboxilasa, disminuyendo la generación de poliamidas necesarias para la síntesis de ADN. [23] [24] El NO también tiene efectos antitrombóticos que resultan de su difusión a través de la membrana plaquetaria y la activación de sGC, lo que resulta en la inhibición de la agregación plaquetaria. [25] Además, el NO afecta la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular al inhibir el factor nuclear kappa B ( NF-κB ), que induce la expresión endotelial vascular de quimiocinas y moléculas de adhesión. [26] Además de estas funciones, el NO producido por eNOS tiene propiedades antioxidantes, ya que reduce la formación del anión superóxido como resultado de los aumentos inducidos por el NO en la expresión de superóxido dismutasa , una enzima antioxidante que cataliza la conversión del anión superóxido en peróxido de hidrógeno. . [27] Además, parte de las propiedades antioxidantes del NO es atribuible a la regulación positiva de la expresión de hemo-oxigenasa-I y ferritina, que reducen las concentraciones de aniones superóxido en los vasos sanguíneos. [28]
Regulación
La expresión y la actividad de la eNOS están cuidadosamente controladas por múltiples mecanismos de regulación interconectados presentes en los niveles transcripcional, postranscripcional y postraduccional. La unión de factores de transcripción como Sp1 , Sp3 , Ets-1 , Elf-1 e YY1 al promotor NOS3 y la metilación del ADN representa un mecanismo importante de regulación transcripcional. [29] Después de la transcripción, la eNOS está regulada por modificaciones de la transcripción primaria, la estabilidad del ARNm, la localización subcelular y el transporte nucleocitoplasmático. [30] Las modificaciones postraduccionales de eNOS incluyen acilación de ácidos grasos, interacciones proteína-proteína, disponibilidad de sustrato y cofactor, y grado de fosforilación . Es importante destacar que la eNOS se une mediante miristoilación y palmitoilación a las caveolas , una invaginación en forma de bolsa en la membrana rica en colesterol y esfingolípidos . [31] Con la unión de la eNOS a las caveolas, la enzima se inactiva debido a la interacción fuerte y directa de la eNOS con la caveolina-1 . [32] La unión de la calmodulina activada por calcio a la eNOS desplaza a la caveolina-1 y activa la eNOS. Además, la activación de eNOS está regulada dinámicamente por múltiples sitios de fosforilación en residuos de tirosina , serina y treonina . [13]
Significación clínica
La producción alterada de NO está involucrada en la patogenia de varias enfermedades como hipertensión, preeclampsia , diabetes mellitus, obesidad, disfunción eréctil y migraña. Al respecto, una gran cantidad de estudios mostraron que los polimorfismos en el gen NOS3 afectan la susceptibilidad a estas enfermedades. Aunque NOS3 es un gen altamente polimórfico, se han estudiado ampliamente tres polimorfismos genéticos en este gen: los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) g.-786T> C (donde "g." Denota un cambio genómico que da como resultado un cambio de Glu298Asp en el código codificado proteína), ubicado en el promotor NOS3 y en el exón 7, respectivamente, y el número variable de repeticiones en tándem ( VNTR ) caracterizado por una repetición de 27 pb en el intrón 4. [33] El alelo C para el polimorfismo g.-786T> C, que reduce la expresión de eNOS y la producción de NO, [34] se asoció con un mayor riesgo de hipertensión, [35] preeclampsia, [36] nefropatía diabética , [37] y retinopatía , [38] migraña, [39] y disfunción eréctil. [40] La presencia del alelo 'Asp' para el polimorfismo Glu298Asp reduce la actividad de la eNOS, [41] y se asoció con una mayor susceptibilidad a la hipertensión, [42] [43] preeclampsia, [44] diabetes mellitus, [45] migraña, [ 39] y disfunción eréctil. [46] [47] El VNTR en el intrón 4 afecta la expresión de eNOS, [48] y la susceptibilidad a la hipertensión, [35] preeclampsia, [36] obesidad, [49] y diabetes mellitus. [45] Cada vez hay más pruebas que apoyan la asociación de enfermedades con los haplotipos NOS3 (combinación de alelos muy próximos, dentro de un bloque de ADN). Este enfoque puede ser más informativo que el análisis de polimorfismos genéticos uno por uno. [50] Los haplotipos, incluidos los SNP g.-786T> C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4, afectaron la susceptibilidad a la hipertensión, [51] [52] [53] [54] preeclampsia, [55] e hipertensión en sujetos diabéticos. [56] Las variantes de NOS3 también pueden afectar las respuestas a los fármacos que afectan la señalización del NO, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( IECA ) y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) ( PDE5i ). El tratamiento con estatinas fue más eficaz para aumentar la biodisponibilidad de NO en sujetos portadores del genotipo CC para el polimorfismo g.-786T> C que en los portadores de TT. [57] [58] Los pacientes hipertensos portadores de los genotipos TC / CC y el alelo C para el polimorfismo g.-786T> C mostraron mejores respuestas antihipertensivas al IECA enalapril . [59] Asimismo, los pacientes con disfunción eréctil portadores del alelo C para el polimorfismo g.-786T> C mostraron mejores respuestas al inhibidor de PDE-5 sildenafil . [60] [61] Juntos, estos estudios sugieren que las estatinas, los IECA y los inhibidores de la PDE-5 pueden restaurar una producción alterada de NO en sujetos portadores del alelo / genotipo variante del polimorfismo g.-786T> C NOS3, atenuando así el riesgo cardiovascular. Además del análisis de polimorfismos genéticos individualmente, se demostró que los haplotipos que incluyen los SNP g.-786T> C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4 afectan las respuestas al sildenafil en pacientes con disfunción eréctil. [60]
Notas
Referencias
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