El dominio similar a EGF es un dominio de proteína conservado evolutivamente , cuyo nombre deriva del factor de crecimiento epidérmico donde se describió por primera vez. Comprende alrededor de 30 a 40 residuos de aminoácidos y se ha encontrado en un gran número de proteínas, en su mayoría animales. [2] [3] La mayoría de las apariciones del dominio similar a EGF se encuentran en el dominio extracelular de proteínas unidas a la membrana o en proteínas que se sabe que se secretan . Una excepción a esto es la prostaglandina-endoperóxido sintasa . El dominio similar a EGF incluye 6 residuos de cisteína que se ha demostrado que en el factor de crecimiento epidérmico forman 3 enlaces disulfuro. Las estructuras de los dominios EGF 4-disulfuro se han resuelto a partir de las proteínas laminina e integrina . La estructura principal de los dominios similares a EGF es una hoja β de dos cadenas seguida de un bucle a una hoja β de dos cadenas con terminal C corto. Estas dos hojas β generalmente se denominan hojas principales (N-terminal) y secundarias (C-terminal). [4] Los dominios similares a EGF ocurren con frecuencia en numerosas copias en tándem en proteínas: estas repeticiones generalmente se pliegan para formar un solo bloque de dominio de solenoide lineal como una unidad funcional.
A pesar de las similitudes de los dominios similares a EGF, se han identificado distintos subtipos de dominio. [5] Los dos tipos principales propuestos de dominios similares a EGF son el dominio similar a EGF humano (hEGF) y el dominio similar a C1r del complemento (cEGF), [4] que se identificó por primera vez en la proteasa C1r del complemento humano. [5] C1r es una serina proteasa altamente específica que inicia la vía clásica de activación del complemento durante la respuesta inmunitaria. [6]Los dominios similares a hEGF y cEGF contienen tres disulfuros y derivan de un ancestro común que portaba cuatro disulfuros, de los cuales uno se perdió durante la evolución. Además, los dominios similares a cEGF se pueden dividir en dos subtipos (1 y 2), mientras que todos los dominios similares a hEGF pertenecen a un subtipo. [4]
La diferenciación de los dominios similares a cEGF y hEGF y sus subtipos se basa en las características estructurales y la conectividad de sus enlaces disulfuro. Los dominios similares a cEGF y hEGF tienen una forma y orientación distintas de la hoja menor y una mitad de cistina C-terminal tiene una posición diferente. Las cisteínas perdidas del ancestro común difieren entre los dominios similares a cEGF y hEGF y, por lo tanto, estos tipos difieren en sus enlaces disulfuro. La diferenciación de cEGF en subtipo 1 y 2, que probablemente ocurrió después de su división de hEGF, se basa en diferentes números de residuos entre las distintas semicistinas. Se puede encontrar un motivo de unión de calcio ubicado en el N-terminal en dominios hEGF- así como en dominios similares a cEGF y, por lo tanto, no es adecuado para diferenciarlos. [4]
Los dominios similares a hEGF y cEGF también contienen modificaciones postraduccionales , que a menudo son inusuales y difieren entre los dominios similares a hEGF y cEGF. Estas modificaciones postraduccionales incluyen O-glicosilaciones, principalmente modificaciones de O-fucosa y β-hidroxilación de residuos de aspartato y asparagina. Las modificaciones de O-fucosa solo se han detectado en dominios similares a hEGF y son importantes para el plegamiento adecuado del dominio similar a hEGF. La β-hidroxilación aparece en dominios similares a hEGF y cEGF, el primero se hidroxila en un ácido aspártico mientras que el último se hidroxila en un residuo de asparagina. El papel biológico de esta modificación postraduccional no está claro, [4] pero los ratones con una desactivación de la enzima aspartil-β-hidroxilación muestran defectos de desarrollo. [7]