Prostaglandina-endoperóxido sintasa 2

"COX-2" vuelve a dirigir aquí. Para COX2, consulte la subunidad II de la citocromo c oxidasa .

Ver también: ciclooxigenasa

PTGS2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 5F1A , 5F19 , 5IKQ , 5IKT , 5IKV , 5IKR
Identificadores
Alias	PTGS2 , COX-2, COX2, GRIPGHS, PGG / HS, PGHS-2, PHS-2, hCox-2, prostaglandina-endoperóxido sintasa 2
Identificaciones externas	OMIM : 600262 MGI : 97798 HomoloGene : 31000 GeneCards : PTGS2
Número CE	1.14.99.1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 1 (humano) [1] Banda 1q31.1 Comienzo 186.671.791 pb [1] Final 186.680.922 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 G1 | 1 63,84 cm Comienzo 150,100,031 pb [2] Final 150,108,227 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • araquidonato actividad 15-lipoxigenasa • unión de iones metálicos • hemo de unión • unión enzima • actividad oxidorreductasa • homodimerización actividad de la proteína • actividad dioxigenasa • GO: proteína de unión 0001948 • peroxidasa actividad • actividad prostaglandina-endoperóxido sintasa • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre los donantes individuales con incorporación de oxígeno molecular, incorporación de dos átomos de oxígeno • actividad transferasa Componente celular • citoplasma • retículo endoplasmático lumen • membrana • caveola • neurona de proyección • orgánulo membrana • endoplasmic reticulum • intracelular membrana acotada orgánulo • endoplasmic reticulum membrana • complejo contiene proteínas Proceso biológico • respuesta a la fructosa • aprendizaje • respuesta a la sustancia orgánica • vía de la lipoxigenasa • respuesta celular al estímulo mecánico • respuesta al ión manganeso • angiogénesis • respuesta celular a la hipoxia • implantación de embriones • regulación negativa de la proliferación de la población celular • respuesta a la citocina • regulación negativa de contracción del músculo liso • memoria • respuesta al estrés oxidativo • mantenimiento de la barrera hematoencefálica • respuesta a los iones de litio • respuesta al factor de necrosis tumoral • proceso biosintético de ácidos grasos • regulación positiva de la transmisión sináptica, glutamatérgica • regulación positiva de la vasoconstricción • respuesta al compuesto organonitrógeno • respuesta inflamatoria • regulación positiva de la contracción del músculo liso • mineralización ósea • respuesta a ácidos grasos • respuesta a vitamina D • respuesta celular a los rayos ultravioleta • regulación positiva de la generación de fiebre • respuesta celular al esfuerzo cortante del fluido • regulación positiva de la plasticidad sináptica • regulación de la presión arterial • respuesta al lipopolisacárido • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento derivado de las plaquetas • regulación de la respuesta inflamatoria • diferenciación de las células grasas pardas • percepción sensorial del dolor • respuesta a la radiación • proceso biosintético de prostaglandinas • respuesta celular al ATP • ovulación • positiva regulación de la proliferación de las células del músculo liso • ciclo del cabello • respuesta al estradiol • regulación positiva de la muerte celular • regulación positiva de la migración celular implicada en la angiogénesis de la germinación • respuesta al compuesto cíclico orgánico • metabolismo de los lípidos • regulación positiva del proceso biosintético del óxido nítrico • respuesta al glucocorticoide • vía de la ciclooxigenasa • proceso metabólico de los ácidos grasos • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento de fibroblastos • decidualización • regulación de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación negativa del transporte de iones calcio • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular • regulación positiva de la diferenciación de las células grasas pardas • regulación negativa de la transmisión sináptica, dopaminérgica • respuesta al fármaco • desintoxicación celular oxidante • envejecimiento • biosíntesis de NAD mediante recuperación de ribósido de nicotinamida vía • respuesta celular al calor • regulación positiva del proceso biosintético de prostaglandinas • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • respuesta celular al estrés osmótico no iónico • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al estrés osmótico • respuesta celular al ion plomo • respuesta a la angiotensina • proceso metabólico de prostaglandinas • positivo regulación de la importación de proteínas en el núcleo • vía de señalización mediada por citocinas • de cadena larga de ácidos grasos proceso biosintético • regulación negativa de ciclo celular • regulación de la respuesta neuroinflammatory Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5743	19225
Ensembl	ENSG00000073756	ENSMUSG00000032487
UniProt	P35354	Q05769
RefSeq (ARNm)	NM_000963	NM_011198
RefSeq (proteína)	NP_000954	NP_035328
Ubicación (UCSC)	Crónicas 1: 186,67 - 186,68 Mb	Crónicas 1: 150,1 - 150,11 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (prostaglandina G / H sintasa y ciclooxigenasa) (el símbolo oficial de HUGO es PTGS2 ; HGNC ID, HGNC: 9605 ), también conocida como ciclooxigenasa-2 o COX-2 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTGS2 . ^[5] En los seres humanos es una de las dos ciclooxigenasas . Participa en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H2 , un precursor importante de la prostaciclina , que se expresa en la inflamación .

Función

PTGS2 (COX-2), convierte el ácido araquidónico (AA) en endoperóxido de prostaglandina H2. Los PGHS son objetivos para los AINE y los inhibidores específicos de PTGS2 (COX-2) llamados coxib. PGHS-2 es un homodímero de secuencia. Cada monómero de la enzima tiene una peroxidasa y un sitio activo de PTGS (COX) . Las enzimas PTGS (COX) catalizan la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas en dos pasos. Primero, el hidrógeno se extrae del carbono 13 del ácido araquidónico, y luego el PTGS2 (COX-2) agrega dos moléculas de oxígeno, dando PGG2. En segundo lugar, PGG2 se reduce a PGH2en el sitio activo de la peroxidasa. La PGH2 sintetizada se convierte en prostaglandinas ( PGD2 , PGE2 , PGF 2α ), prostaciclina (PGI2) o tromboxano A2 mediante isomerasas específicas de tejido (Figura 2) ^[6].

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente en PGG2, la COX-2 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta de ~ 22% de 15 ( R ) -HETE y ~ 78% 15 ( S ) -HETE estereoisómeros , así como una pequeña cantidad de 11 ( R ) HETE. ^[7] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás lo más importante, pueden metabolizarse aún más a una clase principal de agentes, las lipoxinas . Además, la COX-2 tratada con aspirina metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a 15 ( R ) -HETE, producto que se puede metabolizar aún más a epi-lipoxinas . ^[8] Las lipoxinas y epi-lipoxinas son potentes agentes antiinflamatorios y pueden contribuir a las actividades generales de las dos COX, así como a la aspirina.

La COX-2 es inhibida naturalmente por el calcitriol (la forma activa de la vitamina D). ^{[9] [10]}

Mecanismo

Ácido araquidónico unido a la enzima PTGS2 (COX-2). Las interacciones polares entre el ácido archidónico (cian) y los residuos Ser -530 y Tyr -385 se muestran con líneas discontinuas amarillas. El sustrato se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas. ^[11]

Mecanismo de activación y catálisis de COX. Un hidroperóxido oxida el hemo a un derivado de ferrilo-oxo que se reduce en el primer paso del ciclo de peroxidasa o oxida la tirosina 385 a un radical tirosilo . El radical tirosilo puede entonces oxidar el hidrógeno 13-pro (S) del ácido araquidónico para iniciar el ciclo COX.

Las actividades de peroxidasa y PTGS se inactivan durante la catálisis mediante procesos de primer orden basados ​​en mecanismos, lo que significa que las actividades de peroxidasa de PGHS-2 o PTGS caen a cero en 1 a 2 minutos, incluso en presencia de suficientes sustratos. ^{[12] [13] [14]}

La conversión de ácido araquidónico en PGG2 puede mostrarse como una serie de reacciones de radicales análogas a la autooxidación de ácidos grasos poliinsaturados . ^[15] El 13-pro (S) -hidrógeno se extrae y el dioxígeno atrapa el radical pentadienilo en el carbono 11. El radical 11-peroxilo se cicla en el carbono 9 y el radical centrado en carbono generado en C-8 se cicla en el carbono 12, generando el endoperóxido . El radical alílico generado es atrapado por dioxígeno en el carbono 15 para formar el radical 15- (S) -peroxilo; este radical luego se reduce a PGG2 . Esto está respaldado por la siguiente evidencia: 1) un efecto isotópico cinético significativose observa la abstracción del 13-pro (S) -hidrógeno; 2) los radicales centrados en carbono quedan atrapados durante la catálisis ; ^[16] 3) se forman pequeñas cantidades de productos de oxidación debido a la retención de oxígeno de un radical alílico intermedio en las posiciones 13 y 15. ^{[17] [18]}

Otro mecanismo en el que el 13-pro (S) -hidrógeno se desprotona y el carbanión se oxida a un radical es teóricamente posible. Sin embargo, la oxigenación del ácido 10,10-difluoroaraquidónico a ácido 11- (S) -hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenoico no es consistente con la generación de un intermedio de carbanión porque eliminaría el fluoruro para formar un dieno conjugado. ^[19] Se ha pensado que la ausencia de productos que contienen endoperóxido derivados del ácido 10,10-difluoroaraquidónico indica la importancia de un carbocatión C-10 en la síntesis de PGG2 . ^[20]Sin embargo, el mecanismo catiónico requiere que la formación de endoperóxido se produzca antes de la eliminación del 13-pro (S) -hidrógeno. Esto no concuerda con los resultados de los experimentos de isótopos de oxigenación con ácido araquidónico . ^[21]

Estructura

Como se muestra, diferentes ligandos se unen a la subunidad alostérica o catalítica. La subunidad alostérica se une a un no sustrato, activando FA (p. Ej., Ácido palmítico). La subunidad alostérica con ácido graso unido activa la subunidad catalítica al disminuir la Km para AA. ^[22]

PTGS2 (COX-2) existe como un homodímero, cada monómero con una masa molecular de aproximadamente 70 kDa. Las estructuras terciarias y cuaternarias de las enzimas PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son casi idénticas. Cada subunidad tiene tres dominios estructurales diferentes: un dominio del factor de crecimiento epidérmico ( EGF ) N-terminal corto ; un resto de unión a membrana α-helicoidal ; y un dominio catalítico C-terminal . Las enzimas PTGS (COX, que puede confundirse con la " citocromo oxidasa ") son proteínas de membrana monotópicas ; el dominio de unión a la membrana consta de una serie de hélices α anfipáticas con varios aminoácidos hidrófobos expuesto a una monocapa de membrana. PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son enzimas bifuncionales que llevan a cabo dos reacciones químicas consecutivas en sitios activos espacialmente distintos pero acoplados mecánicamente . Tanto la ciclooxigenasa como los sitios activos de peroxidasa se encuentran en el dominio catalítico, que representa aproximadamente el 80% de la proteína. El dominio catalítico es homólogo a las peroxidasas de mamíferos como la mieloperoxidasa . ^{[23] [24]}

Se ha encontrado que la PTGS2 humana (COX-2) funciona como un heterodímero conformacional que tiene un monómero catalítico (E-cat) y un monómero alostérico (E-allo). El hemo se une solo al sitio de peroxidasa de E-cat, mientras que los sustratos, así como ciertos inhibidores (p. Ej., Celecoxib ), se unen al sitio COX de E-cat. E-cat está regulado por E-allo de una manera que depende de qué ligando está unido a E-allo. Substrato y no sustrato de ácido graso (FAS) y algunos inhibidores de PTGS (COX) (por ejemplo, naproxeno ) se unen preferentemente al sitio de PTGS (COX) de E-allo. Ácido araquidónicopuede unirse a E-cat y E-allo, pero la afinidad de AA por E-allo es 25 veces mayor que la de Ecat. El ácido palmítico, un estimulador eficaz de huPGHS-2 , se une solo a E-allo en cocristales de ácido palmítico / PGHS-2 murino. Los FA sin sustrato pueden potenciar o atenuar los inhibidores de PTGS (COX) dependiendo del ácido graso y de si el inhibidor se une a E-cat o E-allo. Los estudios sugieren que la concentración y composición del conjunto de ácidos grasos libres en el entorno en el que funciona PGHS-2 en las células, también conocido como tono FA, es un factor clave que regula la actividad de PGHS-2 y su respuesta a PTGS ( Inhibidores de COX). ^[22]

Importancia clínica

AINE (inhibidor no específico de PTGS2 (COX-2)) flurbiprofeno (verde) unido a PTGS2 (COX-2). El flurbiprofeno se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas e interacciones polares ( Tyr -355 y Arg -120). ^[25]

PTGS2 (COX-2) no se expresa en condiciones normales en la mayoría de las células, pero se encuentran niveles elevados durante la inflamación . PTGS1 (COX-1) se expresa constitutivamente en muchos tejidos y es la forma predominante en la mucosa gástrica y en los riñones. La inhibición de PTGS1 (COX-1) reduce la producción basal de PGE2 y PGI2 citoprotectoras en el estómago , lo que puede contribuir a la ulceración gástrica . Dado que PTGS2 (COX-2) generalmente se expresa solo en células donde las prostaglandinas están reguladas positivamente (p. Ej., Durante la inflamación), se sospechaba que los fármacos candidatos que inhiben selectivamente PTGS2 (COX-2) mostraban menos efectos secundarios ^[24]pero demostró aumentar sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Dos mecanismos diferentes pueden explicar efectos contradictorios. La aspirina en dosis baja protege contra ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares al bloquear la formación de una prostaglandina llamada tromboxano A2 de PTGS1 (COX-1). Pega las plaquetas y promueve la coagulación; inhibir esto ayuda a prevenir enfermedades del corazón. Por otro lado, PTGS2 (COX-2) es una fuente más importante de prostaglandinas, particularmente prostaciclina que se encuentra en el revestimiento de los vasos sanguíneos. La prostaciclina relaja o despega las plaquetas, por lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la coagulación. ^[26]

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la producción de prostaglandinas por PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2). Los AINE selectivos para la inhibición de PTGS2 (COX-2) tienen menos probabilidades que los medicamentos tradicionales de causar efectos adversos gastrointestinales , pero podrían causar eventos cardiovasculares , como insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . Los estudios con farmacología y genética humana , roedores manipulados genéticamente y otros modelos animales y ensayos aleatorizados indican que esto se debe a la supresión del cardioprotector dependiente de PTGS2 (COX-2).prostaglandinas , prostaciclina en particular. ^[27]

La expresión de PTGS2 (COX-2) está regulada al alza en muchos cánceres. La sobreexpresión de PTGS2 (COX-2) junto con el aumento de la angiogénesis y la expresión de SLC2A1 (GLUT-1) se asocia significativamente con los carcinomas de vesícula biliar. ^[28] Además, el producto de PTGS2 (COX-2), la PGH 2 es convertida por la prostaglandina E2 sintasa en PGE 2 , que a su vez puede estimular la progresión del cáncer. En consecuencia, la inhibición de PTGS2 (COX-2) puede resultar beneficiosa en la prevención y el tratamiento de estos tipos de cáncer. ^{[29] [30]}

La expresión de COX-2 se encontró en membranas epirretinianas idiopáticas humanas. ^{[31] El} bloqueo de las ciclooxigenasas por el lornoxicam en la etapa aguda de la inflamación redujo la frecuencia de formación de membranas en un 43% en el modelo de dispasa de PVR y en un 31% en el de concanavalina . El lornoxicam no solo normalizó la expresión de ciclooxigenasas en ambos modelos de PVR, sino que también neutralizó los cambios de la retina y el grosor de la coroides provocados por la inyección de agentes proinflamatorios. Estos hechos subrayan la importancia de las ciclooxigenasas y prostaglandinas en el desarrollo de PVR. ^[32]

La regulación positiva del gen PTGS2 también se ha relacionado con múltiples etapas de la reproducción humana. La presencia de genes se encuentra en la placa coriónica , en el epitelio amniótico , sincitiotrofoblastos , fibroblastos vellosos, trofoblastos coriónicos , trofoblastos amnióticos , así como en la placa basal de la placenta , en las células deciduales y citotrofoblastos extravellosos . Durante el proceso de corioamnionitis / deciduitis, la regulación positiva de PTGS2 en el amnios y la coriodecidua es uno de los tres efectos limitados de la inflamación en el útero.. El aumento de la expresión del gen PTGS2 en las membranas fetales está relacionado con la presencia de inflamación, lo que provoca la expresión del gen de prostaglandinas uterinas y la inmunolocalización de las proteínas de la vía de las prostaglandinas en las células del trofoblasto coriónico y la decidua o coriodecidua adyacente. PTGS2 está relacionado con el sistema inflamatorio y se ha observado en leucocitos inflamatorios . Se ha observado que existe una correlación positiva con la expresión de PTGS2 en el amnios durante el trabajo de parto espontáneo y se descubrió que tiene una mayor expresión con la edad gestacional después de la presencia del trabajo de parto sin cambios observados en el amnios y la coriodecidua durante el trabajo de parto prematuro o a término. Además, la oxitocinaestimula la expresión de PTGS2 en células miometriales . ^[33]

Se ha demostrado que los portadores del alelo mutante PTGS2 5939C entre la población china Han tienen un mayor riesgo de cáncer gástrico . Además, se encontró una conexión entre la infección por Helicobacter pylori y la presencia del alelo 5939C. ^[34]

Interacciones

Se ha demostrado que PTGS2 interactúa con la caveolina 1 . ^[35]

Historia

PTGS2 (COX-2) fue descubierto en 1991 por el laboratorio Daniel Simmons ^[36] en la Universidad Brigham Young.

Ver también

• Ácido araquidónico
• Ciclooxigenasa
• Ciclooxigenasa 1
• AINE
• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2
• Inhibidor selectivo de COX-2

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000073756 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032487 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Nextbio
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