El sarcoma epitelioide es un sarcoma de tejido blando poco común que surge del tejido mesenquimatoso y se caracteriza por características de tipo epitelioide . Representa menos del 1% de todos los sarcomas de tejidos blandos . Fue caracterizado claramente por primera vez por FM Enzinger en 1970. [1] Comúnmente se presenta en las extremidades distales (dedos, manos, antebrazos o pies) de adultos jóvenes como una masa pequeña y blanda o una serie de protuberancias. También se ha descrito una versión proximal , que ocurre con frecuencia en las extremidades superiores. [2] Se han reportado casos raros en la pelvis, vulva, pene y columna.
Sarcoma epitelioide | |
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Micrografía de un sarcoma epitelioide. Mancha H&E . | |
Especialidad | Oncología ![]() |
Histológicamente, el sarcoma epitelioide forma nódulos con necrosis central rodeados de células poligonales blandas con citoplasma eosinofílico y huso periférico. [3] Los sarcomas epitelioides típicamente expresan vimentina , citoqueratinas , antígeno de membrana epitelial y CD34 , mientras que generalmente son negativos para S100 , desmina y FLI1 (FLI-1). [3] Por lo general, se tiñen positivamente para CA125 . [4]
El sarcoma epitelioide afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes, pero ningún grupo de edad es inmune. La enfermedad tiene una tendencia a desarrollar recurrencias locales y metástasis a partir de entonces a los ganglios linfáticos regionales, pulmón, hueso, cerebro y otras localizaciones, incluido el cuero cabelludo. [3] En términos generales, el sarcoma epitelioide tiene una tasa alta de recaída después del tratamiento inicial y tiende a recidivar localmente (en o cerca del sitio del tumor original). El sarcoma epitelioide también muestra diseminación linfática (en 22 a 48% de los casos) y metástasis (en 21 a 63% de los casos). [5] Estos eventos, así como la etapa avanzada (progresión) y el grado (agresividad), predicen un peor resultado general. La tasa de supervivencia general a cinco años del sarcoma epitelioide oscila entre el 25 y el 78%. [5] Es importante destacar que la tasa de supervivencia a 10 y 15 años se reduce significativamente. [6] [7] Asociados con un resultado más positivo son la edad más joven, el sexo femenino versus masculino, la ubicación distal versus la proximal, el tamaño del tumor más pequeño y los márgenes negativos después de la resección del tumor. [1] [7] [8]
Signos y síntomas
El sarcoma epitelioide es un tumor de crecimiento lento y relativamente indoloro, que a menudo resulta en un período prolongado entre la presentación y el diagnóstico. [6] Debido a su ambigüedad, a menudo se diagnostica erróneamente, se confunde con una verruga o un quiste persistente. Se presenta con mayor frecuencia en las extremidades distales (dedos, manos, antebrazos o pies) como una masa pequeña y blanda o una serie de protuberancias. Se describe con mayor frecuencia como una masa palpable de firme a dura, ya sea en el tejido blando profundo o en la dermis. A menudo, se ulceran causando un diagnóstico erróneo de una herida traumática o verruga que cicatriza mal. Aproximadamente el 13% de los pacientes presentarán tumores multifocales y aproximadamente el 13% de los pacientes presentarán enfermedad metastásica. [9]
Genética
La mutación genética más común (encontrada en el 80-90% de los sarcomas epitelioides) es la inactivación del gen SMARCB1 , o la pérdida de la función INI-1, [10] [11] que se cree que es un factor importante que contribuye a la progresión de la enfermedad. . El sarcoma epitelioide típicamente contiene mutaciones o deleciones del cromosoma 22q11.2 y ganancias de 8q, en particular i (8) (> q10). También se han observado aberraciones de 18q y 8q, así como ganancias recurrentes en 11q13. [12] [13] [14]
El gen SMARCB1 (también denominado BAF47, INI1 o hSNF5) se encuentra en el cromosoma 22q11.2 [10] y codifica un miembro del complejo remodelador de cromatina SWI / SNF . La pérdida de la función SMARCB1 es la mutación genética más común observada en el sarcoma epitelioide, y esta disfunción es probablemente un factor importante en la progresión de la enfermedad. SMARCB1 es una subunidad proteica central del complejo de 15 subunidades SWI / SNF (o BAF) involucrado en la regulación de la arquitectura del nucleosoma de nuestro genoma [10] y se ha demostrado que es un potente gen supresor de tumores , [11] [15] lo que significa que su función principal es controlar la división celular e incluso detener la división en circunstancias apropiadas (es decir, señales de sobre-replicación). Como este supresor de tumores se inactiva habitualmente en el sarcoma epitelioide, la división celular puede no detenerse adecuadamente, lo que da como resultado un crecimiento celular no regulado y la formación de tumores cancerosos. Actualmente, varios equipos de investigación están desarrollando técnicas para revertir esta pérdida de función genética característica del sarcoma epitelioide. [6]
Biología Molecular
VEGF
El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) a menudo se sobreexpresa en el sarcoma epitelioide. [16] Esta es una vía crítica en la angiogénesis , un proceso que utilizan las células cancerosas para formar nuevos vasos sanguíneos, que proporcionan los elementos necesarios al tumor para la supervivencia del tumor. Los agentes anti-VEGF como el pazopanib se han mostrado prometedores en varios carcinomas diferentes y en sarcomas de tejidos blandos. [17] En un estudio de caso, una paciente con sarcoma epitelioide vulvar metastásico avanzado mostró una resolución parcial de las metástasis pulmonares y pleurales cuando se administró pazopanib, mientras que todas las demás terapias habían fracasado [18]
REUNIÓ
MET (transición mesenquimal a epitelial) es otra vía biológica que probablemente esté involucrada en el desarrollo y progresión del sarcoma epitelioide. [19] [20] c-MET es un oncogén de tirosina quinasa , y su vía de señalización se ha relacionado con una variedad de neoplasias malignas, incluidos muchos cánceres. [ cita requerida ]
Erizo sónico y Notch
Los Sonic Hedgehog y vías de señalización Notch también se sospecha que hasta reguladas en sarcoma epitelioide. Estas vías de señalización celular controlan la proliferación y diferenciación celular. También participan en la coordinación de las células madre del cáncer y en la invasividad y metástasis de la enfermedad. Los inhibidores de Hhat (como RU-SKI 43) bloquean la vía de señalización de Sonic hedgehog al inhibir la palmitoil acitl-transferasa de hedgehog. Los ensayos actuales están investigando los inhibidores de Notch contra el sarcoma epitelioide. [21]
mTOR
También se ha observado en el sarcoma epitelioide la hiperactivación frecuente de la señalización de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). [20] [22] La vía mTOR se ha descrito como un "interruptor maestro" para el catabolismo y anabolismo celular , y puede mejorar la progresión del ciclo celular, la supervivencia celular y bloquear la muerte celular normal ( apoptosis ). [17] Se ha demostrado que el simple hecho de bloquear la señalización de mTOR puede resultar en la reactivación de la vía AKT , anulando gran parte de la eficacia del anti-mTOR. [20] Se ha demostrado que esta reactivación de AKT es dependiente de c-MET, [20] lo que da como resultado el fundamento de que el bloqueo simultáneo de mTOR y c-MET mostraría una mayor eficacia.
EGFR
La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se ha informado en la mayoría de los sarcomas epitelioides. [22] [23] EGFR es un miembro de la familia de receptores HER . Tras la unión del ligando , la fosforilación del EGFR desencadena la activación de las vías de señalización posteriores implicadas en funciones celulares críticas como la proliferación , la supervivencia y la angiogénesis . [24] Los experimentos de laboratorio in vitro e in vivo han demostrado que el bloqueo de EGFR en el sarcoma epitelioide da como resultado una disminución de la proliferación celular, un aumento de la apoptosis y una abrogación de las capacidades de invasión y migración. [22] Si bien el bloqueo simple de EGFR con un solo agente ha mostrado resultados limitados en el entorno clínico, cuando se usa como parte de un régimen de combinación (donde un inhibidor de EGFR se combina con un inhibidor de mTOR), se ha observado un sinergismo y Se ha demostrado una inhibición superior del crecimiento tumoral. [22]
CD109
El CD109 a menudo se expresa en el sarcoma epitelioide avanzado y se cree que marca la célula madre cancerosa (o célula iniciadora del cáncer) de la enfermedad. [25] También se ha demostrado que su nivel de expresión predice el resultado. Las células madre cancerosas son una pequeña población de células tumorales caracterizadas por la quimiorresistencia general, la capacidad de autorrenovación, el potencial de diferenciación múltiple, la capacidad de inactividad y la tumorigénesis. Por lo tanto, se cree que las células madre cancerosas desempeñan un papel clave en la progresión y recaída del cáncer.
Ciclina D1
La ciclina D1 es una proteína necesaria para la progresión del ciclo celular y se ha demostrado que se regula al alza en el sarcoma epitelioide. [14] La ciclina D-1 es un regulador de las quinasas dependientes de ciclina ( CDK4 y CDK6 ). Se ha demostrado que interactúa con la proteína del retinoblastoma (un gen supresor de tumores), CDK4 y CDK6, el receptor beta de la hormona tiroidea y el coactivador del receptor nuclear 1 , entre otros. [14] La ciclina D y las CDK promueven la progresión del ciclo celular al liberar factores de transcripción que son importantes para el inicio de la replicación del ADN . Los niveles anormales de ciclina D-1 pueden promover una división celular rápida en el sarcoma epitelioide.
Diagnóstico
La biopsia de tejido es la modalidad diagnóstica de elección. Debido a la alta incidencia de afectación de los ganglios linfáticos, a menudo se realiza una biopsia de ganglio linfático centinela . Una característica común del sarcoma epitelioide (observada en 80% de todos los casos) es la pérdida de función del gen SMARCB1 (también denominado BAF47, INI1 o hSNF5). La tinción inmunohistoquímica de INI1 está disponible y puede usarse para el diagnóstico de sarcoma epitelioide. La resonancia magnética es la modalidad de diagnóstico de elección para la obtención de imágenes antes de la biopsia y el diagnóstico patológico, siendo la función principal la determinación de los límites anatómicos. [ cita requerida ]
Puesta en escena
La estadificación del sarcoma epitelioide tiene en cuenta el tamaño y la ubicación del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos, la presencia y ubicación de metástasis y el grado histológico (una medida de la agresividad de la enfermedad) [26].
Tratamiento
La resección quirúrgica del tumor con márgenes amplios sigue siendo el método de tratamiento preferido, [27] y ha mostrado el mayor éxito contra la enfermedad. [27] [28] [29] Recientemente, se ha explorado la cirugía para preservar una extremidad con un éxito moderado. [30]
En casos de enfermedad avanzada, recurrente o con metástasis, o si el tumor es inoperable, la quimioterapia y la radiación son el estándar de atención, [31] aunque las tasas generales de éxito con estos siguen siendo bajas. [32]
En enero de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó Tazverik (tazemetostat), un compuesto que bloquea la metiltransferasa EZH2 para el tratamiento del sarcoma epitelioide en pacientes de 16 años o más con enfermedad metastásica o localmente avanzada (que no se puede extirpar quirúrgicamente por completo) . [33] La eficacia del tazemetostat se ve reforzada por un informe del mundo real publicado recientemente por el Dr. Sameer Rastogi et al. [34]
Pronóstico
La tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con sarcoma epitelioide es de 50 a 70% y la tasa de supervivencia a 10 años es de 42 a 55%. Los niños con sarcoma epitelioide tienden a tener resultados ligeramente mejores que los adultos, con tasas de supervivencia a 5 años de alrededor del 65%. [7] Los pacientes pediátricos también tienden a presentar menos diseminación linfática y metástasis. [7] Además del estadio y el grado del tumor, se ha demostrado que el sexo, el sitio, la edad en el momento del diagnóstico, el tamaño del tumor y la patología microscópica afectan el pronóstico. [9] [35] La etapa y el grado avanzados se relacionan con peores resultados. Las mujeres tienden a tener resultados más favorables que los hombres, los casos proximales muestran peores resultados que los casos distales y la edad más joven se asocia con resultados más positivos. Los tumores de más de 2 cm de diámetro y los tumores con necrosis e invasión vascular se han correlacionado con un peor pronóstico. [35]
El estándar de oro para la quimioterapia es una combinación de doxorrubicina e ifosfamida . Sin embargo, estudios recientes han sugerido que la adición de ifosfamida a la doxorrubicina no conduce necesariamente a un aumento de la supervivencia general. [36] Tradicionalmente también se han administrado etopósido , vincristina , dactinomicina y ciclofosfamida . [31] Actualmente se están probando en ensayos clínicos quimioterapias más nuevas, como la gemcitabina y el pazopanib . [ cita requerida ]
La radioterapia también es una opción de tratamiento cuando los tumores se consideran inoperables o cuando no se pueden lograr márgenes quirúrgicos amplios. Hasta ahora, la radioterapia en combinación con la quimioterapia ha dado como resultado solo mejoras mínimas en las tasas de respuesta. Los ensayos con braquiterapia (un tratamiento de radiación interna que administra una dosis alta de radiación directamente al tumor y se cree que tiene menos efectos secundarios a largo plazo) han producido algunos resultados positivos. [ cita requerida ]
Investigar
Se ha demostrado que el sarcoma epitelioide (especialmente enfermedad en estadio avanzado, recurrente o con metástasis) es resistente a las terapias tradicionales contra el cáncer, lo que requiere una mayor exploración de métodos y técnicas de tratamiento novedosos. Debido a la respuesta relativamente pobre del sarcoma epitelioide a los tratamientos tradicionales contra el cáncer (cirugía, quimioterapia y radiación), se están considerando nuevas estrategias de tratamiento. [ cita requerida ]
Quimioterapia
Se están explorando nuevas quimioterapias en los ensayos clínicos actuales para el sarcoma epitelioide, aunque, hasta ahora, ninguna ha mostrado una mejora significativa sobre la eficacia de la doxorrubicina / ifosfamida. Estos nuevos agentes incluyen gemcitabina, pazopanib, cixutumumab, temozolomida, dasatanib, bevacizumab, taxanos y vinorelbina. [31]
La aldoxorrubicina es un nuevo profármaco de la doxorrubicina. La doxorrubicina es el tratamiento estándar para el sarcoma epitelioide metastásico o avanzado, pero tiene toxicidades que limitan la dosis, a saber, toxicidad cardíaca aguda y crónica . [37] [38] La doxorrubicina ha logrado tasas de respuesta en el rango de 12 a 23% para los pacientes con sarcomas de tejidos blandos. La aldoxorrubicina es una nueva versión de la doxorrubicina que está diseñada para administrar de forma segura una dosis más alta del fármaco directamente al tumor, lo que aumenta la eficacia y reduce la toxicidad. Funciona al ingresar al torrente sanguíneo, unirse a la albúmina en la sangre, viajar por todo el cuerpo y liberar una carga útil de doxorrubicina cuando se encuentra con el microambiente ácido de un tumor. [39] Varios estudios de fase I y II están en curso y, al menos hasta ahora, se ha observado poca o ninguna toxicidad cardíaca. Se ha establecido una dosis máxima tolerada de aldoxorrubicina en 3,5 veces la DMT de la doxorrubicina y los estudios han indicado un aumento de las tasas de respuesta en pacientes con sarcomas de tejidos blandos. Lo que se desconoce en este momento son los posibles efectos secundarios a largo plazo de este aumento de la dosis de doxorrubicina. Varios estudios han demostrado un mayor riesgo de desarrollar cánceres secundarios asociados con la exposición a altas dosis de antraciclinas (como la doxorrubicina). [40]
TH-302 es otro profármaco novedoso en desarrollo actual. Se dirige a la hipoxia tumoral , un evento común en la tumorigénesis donde el microambiente del tumor se agota de oxígeno y se vuelve hipóxico . [41] Los nichos hipóxicos en los tumores tienden a albergar células cancerosas de crecimiento más lento, [42] lo que hace que muchas quimioterapias sean ineficaces en estas áreas. TH-302 se dirige directamente a estas regiones hipóxicas profundas y, una vez dentro de ellas, libera una carga citotóxica de mostaza de bromo-isofosforamida directamente a las células cancerosas. [41] Dado que el sarcoma epitelioide es un tumor de crecimiento lento, es razonable suponer que los tumores ES serían muy hipóxicos y mostrarían una respuesta favorable al TH-302. Varios estudios han observado una mayor eficacia de TH-302 cuando el microambiente del tumor hipóxico se ha exasperado. [43] Están en curso varios ensayos de fase I, II y III con TH-302 y TH-302 en combinación con doxorrubicina, y hasta ahora se han observado resultados prometedores. [44] Dos ensayos de fase 3 fracasaron en 2015.
Inmunoterapias
La inmunoterapia es la estrategia de utilizar el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Por lo general, implica "entrenar" o "ajustar" el sistema inmunológico para que pueda reconocer y rechazar mejor las células cancerosas. Diferentes inmunoterapias pueden incluir la manipulación del cuerpo de las células T , las células NK o células dendríticas para que sean más eficaces contra las células cancerosas. También pueden incluir la administración de anticuerpos producidos en laboratorio específicos para antígenos tumorales para crear o estimular una respuesta inmune . [ cita requerida ]
La terapia con vacunas es quizás la estrategia inmunoterapéutica con más exploración en curso en sarcomas en el momento actual, [45] aunque, al menos hasta ahora, ha surgido poca evidencia que indique que la vacunación activa por sí sola puede conducir a la regresión del tumor. [46] Actualmente se están estudiando múltiples técnicas y estrategias de tratamiento en un esfuerzo por mejorar la tasa de respuesta objetiva de la terapia con vacunas. [45] Las vacunas pueden administrar varios factores asociados a tumores (antígenos tumorales) al sistema inmunológico, lo que da como resultado una respuesta natural de anticuerpos y células T al tumor. [45] [47]
La inmunoterapia adoptiva busca expandir una población de células T del cuerpo que reconocerán un antígeno tumoral específico. Las células T se pueden recolectar y luego expandir y manipular genéticamente para reconocer ciertos marcadores tumorales. [45] [47] En un caso, un paciente con sarcoma epitelioide avanzado que había fallado en múltiples terapias mostró una fuerte respuesta a los linfocitos expandidos y las células asesinas naturales. [48]
Los inhibidores de los puntos de control inmunológico se han mostrado recientemente prometedores contra varios cánceres y también pueden ser prometedores contra los sarcomas. Los tumores a menudo evolucionan durante la progresión de la enfermedad y pueden desarrollar una expresión de proteínas inhibidoras que impiden el reconocimiento por parte del sistema inmunológico y permiten que el tumor escape a la vigilancia inmunitaria. [46] Al dirigirse a estas proteínas inhibidoras, se abre una vía para que el sistema inmunológico reconozca el tumor. Dos de estas proteínas inhibidoras que se han estudiado recientemente son CTLA-4 y PD1, [46] y los fármacos dirigidos a estas proteínas están en desarrollo y son prometedores.
Terapias anti-angiogénicas
Se están explorando varios agentes anti-angiogénicos en el sarcoma epitelioide, [ cita requerida ] un cáncer que probablemente depende de la angiogénesis para la supervivencia y la progresión. Estos agentes interfieren con varios factores proangiogénicos, varios de los cuales se sabe que se sobreexpresan en el sarcoma epitelioide [16] [23] (VEGF y EGFR, por ejemplo). [49] [50] Los tumores requieren un suministro de sangre que les proporcione el oxígeno y los nutrientes necesarios para su supervivencia. A medida que los tumores se expanden y crecen, envían varias señales (como HIF1) que fomentan el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. [51] Los agentes anti-angiogénicos, como el bevacizumab , intentan ralentizar o bloquear el crecimiento de los tumores básicamente cortando su suministro de sangre.
Terapias dirigidas
Dadas las múltiples anomalías genéticas y las rutas biológicas interrumpidas que se observan en el sarcoma epitelioide, se están buscando medicamentos que se dirijan a estas características tumorales únicas para tratamientos más efectivos.
Inhibidores de la tirosina quinasa
Los inhibidores de la tirosina quinasa (como sunitinib , pazopanib y dasatinib ) han mostrado cierto efecto contra varios tipos de cáncer, más notablemente el mesilato de imatinib en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). [52] La tirosina quinasa (una subclase de proteína quinasas) es una enzima que transfiere un grupo fosfato de una molécula de ATP a una proteína en una célula. [53] Funciona como un interruptor de "encendido" o "apagado" para muchas funciones celulares, incluida la señalización dentro de la célula y la división celular.
Las tirosina quinasas pueden contener mutaciones que hacen que se vuelvan constitutivamente activas [54] o se atasquen en la posición " activada ", lo que da como resultado una división celular no regulada (un sello distintivo del cáncer). Los inhibidores de la tirosina quinasa bloquean la acción de estas enzimas. Se ha demostrado que los inhibidores de la tirosina quinasa inhiben las vías VEGF, EGFR y MET, [53] que con frecuencia se sobreexpresan en el sarcoma epitelioide. También se pueden usar contra las vías de señalización c-KIT y JAK-STAT , [53] que están involucradas en muchos cánceres y pueden estar involucradas en el sarcoma epitelioide. El temsirolimus es un inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea los efectos de la proteína mTOR e inhibe la vía de mTOR. Debido a la interferencia entre las vías de señalización celular, se ha demostrado que, si bien la interferencia con la vía mTOR sola produce resultados limitados en la detención de la tumorigénesis, la inhibición de las vías mTOR y EGFR muestra simultáneamente un efecto incrementado. [22]
SENO
Los inhibidores selectivos de los compuestos de exportación nuclear ( SINE ), como el selinexor y el CBS9106 , se están investigando en varios sarcomas y recientemente han mostrado resultados prometedores en un amplio espectro de neoplasias hematológicas y tumores sólidos . [55] [56] Estos compuestos funcionan bloqueando la exportación de genes supresores de tumores desde el núcleo de la célula al citoplasma de la célula, [55] [57] donde se vuelven no funcionales. [58] Exportin 1 (también conocida como XPO1 o CRM1) es una proteína de exportación nuclear responsable de la exportación de más de 200 proteínas, incluida la gran mayoría de las proteínas supresoras de tumores. [55] Para que los genes supresores de tumores lleven a cabo su función normal (iniciando apropiadamente la apoptosis), deben estar ubicados en el núcleo de la célula. [58] Se ha demostrado que muchas células cancerosas expresan altos niveles de exportin1, [55] [57] lo que resulta en una mayor exportación de proteínas supresoras de tumores fuera del núcleo y, por lo tanto, contrarresta los procesos apópticos naturales que protegen al cuerpo del cáncer. Los compuestos SINE evitan el transporte de estas proteínas supresoras de tumores fuera del núcleo, lo que les permite funcionar con normalidad y favorecer la apoptosis. Recientemente, los investigadores han observado un efecto sinérgico al usar compuestos SINE en combinación con quimioterapias tradicionales (como la doxorrubicina). [59] Se ha demostrado que una pérdida de expresión de INI1 puede resultar en el "desenmascaramiento" de una señal de exportación nuclear, [60] resultando en el transporte de proteínas supresoras de tumores fuera del núcleo de la célula, favoreciendo así la tumorigénesis. Por tanto, es razonable sospechar que un inhibidor de SINE mostraría eficacia contra el sarcoma epitelioide, ya que la enfermedad se caracteriza por una pérdida de la función de INI1.
Inhibidores de HDAC
Los inhibidores de la histona desacetilasa ( HDAC ), como el vorinostat , se han mostrado prometedores en el sarcoma epitelioide. Investigadores en Texas están investigando si los inhibidores de HDAC pueden revertir la pérdida de la función INI1 que es característica del sarcoma epitelioide. [6] Los inhibidores de HDAC funcionan bloqueando los eventos involucrados en la replicación del ADN y, por lo tanto, en la división celular. [61] Se ha demostrado que el bloqueo de HDAC estimula a las células cancerosas a entrar en apoptosis. [6] Se ha demostrado que varios fitoquímicos dietéticos son inhibidores eficaces de HDAC. [62] Estos incluyen sulforfano, indol-3-carbinol e isotiocianatos de fenetilo, que se encuentran en el brócoli, la col rizada y los berros, y el epigalocatecehin-3-galato, que se encuentra en el té verde. [ cita requerida ]
Inhibidores de CDK
Debido a la asociación (ver más arriba) con los inhibidores de la ciclina D1 CDK, se están estudiando.
palbociclib es un inhibidor de CDK (aprobado para algunos tipos de cáncer de mama ). Otros inhibidores de CDK experimentales incluyen abemaciclib y ribociclib .
Dirigirse a las células madre cancerosas
Se cree que las células madre cancerosas (o células que inician el cáncer) son una pequeña población de células dentro del tumor que son directamente responsables de la formación del tumor. Se cree que son resistentes al tratamiento y tienen la capacidad de formar todas las células necesarias para el desarrollo de tumores. Se sospecha que son un factor importante que contribuye a la progresión y recaída del cáncer después del tratamiento. En el sarcoma epitelioide se han encontrado ciertas células “parecidas a las de tallo” que están marcadas por CD109 (grupo de diferenciación 109), [25] que proporcionan un objetivo potencialmente farmacológico en las células madre cancerosas para la enfermedad. Sin embargo, existen ciertos desafíos para dirigirse a CD109, ya que CD109 se expresa en otras áreas del cuerpo y no solo en las células tumorales. [ cita requerida ]
Terapia viral oncolítica
La terapia viral oncolítica es una terapia contra el cáncer emergente que intenta infectar las células cancerosas con un virus modificado genéticamente que puede penetrar el ADN de la célula. Luego, el virus 1.) causa daño directo a la célula cancerosa, 2.) se disemina a través de las células del tumor a través de la multiplicación celular (ADN) (división y replicación de células tumorales), y 3.) proporciona un objetivo para un sistema inmunológico directo respuesta del paciente. [17] [63]
Se ha observado que el potencial terapéutico de la viroterapia oncolítica no es una simple consecuencia del efecto citopático, sino que depende en gran medida de la inducción de una respuesta inmune endógena contra las células transformadas. [63] [64] Se han observado efectos anticancerosos superiores cuando los virus oncolíticos se diseñan para expresar (o coadministrarse) moléculas inmunoestimuladoras como GM-CSF. [64]
La telomelisina (OBP-301) es un adenovirus que se dirige a la telomerasa , [65] una enzima que se expresa en prácticamente todas las células cancerosas pero no en las células normales. OBP-301 se ha estudiado en el sarcoma epitelioide y se ha demostrado que promueve la apoptosis y la muerte celular [. [sesenta y cinco]
CGTG-102
CGTG-102 (desarrollado por Oncos Therapeutics) es un adenovirus actualmente en estado de fármaco huérfano para los sarcomas de tejidos blandos. Se modifica para replicarse selectivamente en células defectuosas de p16 / Rb, que incluyen la mayoría de las células cancerosas humanas. Además, CGTG-102 codifica el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), [64] [66] una potente molécula inmunoestimuladora.
Si bien el adenovirus oncolítico CGTG-102 ha demostrado ser eficaz como agente único contra varios sarcomas de tejidos blandos, también sería atractivo usarlo en combinación con otros regímenes, ya que los virus oncolíticos han demostrado muy poca superposición en los efectos secundarios con las terapias tradicionales como la quimioterapia. y radiación. [63] [64] CGTG-102 se estudió recientemente en combinación con doxorrubicina y se observó un efecto sinérgico. [67] Al menos parte del mecanismo de acción de la doxorrubicina es como inductor de la muerte celular inmunogénica, y se ha sugerido que la respuesta inmunitaria contribuye a su actividad antitumoral general. Se ha demostrado que la doxorrubicina también aumenta la replicación adenoviral en las células del sarcoma de tejido blando, [67] contribuyendo potencialmente al efecto sinérgico observado en la combinación de virus / doxorrubicina.
Imágenes Adicionales
Intermedio. revista.
Mag alta.
Mag alta. (SMARCB1)
Ver también
- Sarcoma de tejido blando
- Sarcoma
- Tumor rabdoide maligno
- Tumor teratoide / rabdoide atípico
Referencias
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Otras lecturas
- Laskin, William B .; Miettinen, Markku (2003). "Sarcoma epitelioide: nuevos conocimientos basados en un análisis inmunohistoquímico extendido" . Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio . 127 (9): 1161–8. doi : 10.5858 / 2003-127-1161-ESNIBO . PMID 12946229 .
enlaces externos
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