El etonitazeno es un fármaco analgésico , informado por primera vez en 1957, [1] que se ha demostrado que tiene aproximadamente de mil a mil quinientas veces la potencia de la morfina en los animales [2] [se necesita una mejor fuente ]
Datos clinicos | |
---|---|
Código ATC |
|
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.011.827 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 28 N 4 O 3 |
Masa molar | 396,491 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Debido a que se caracteriza por un fuerte potencial de dependencia y una tendencia a producir depresión respiratoria profunda , no se usa en humanos. Sin embargo, es útil en modelos animales para estudios de adicción , particularmente aquellos que requieren que los animales beban o ingieran el agente, porque no es tan amargo como las sales opiáceas como el sulfato de morfina . [ cita requerida ]
Producción ilícita
La producción y venta ilícitas de etonitazeno ha sido limitada. Identificado en el mercado ilegal de drogas de Moscú en 1998, se fumaba principalmente en cigarrillos con cordones. [3] Un químico de Morton Thiokol [4] produjo el compuesto y lo colocó en un inhalador nasal. La droga se produjo en Rusia en 1996 y se vendió como "Enano chino". La droga resultó en un número no confirmado de muertes debido a su potencia incierta. [5] Parece tener una curva de dosis-respuesta pronunciada y una farmacocinética impredecible, especialmente cuando se inyecta, de manera similar a algunos otros opioides potentes como la dextromoramida , que pueden hacer que el etonitazeno sea especialmente peligroso en comparación con opioides de potencia similar como como fentanilo . [6]
Análogos
Se conocen varios análogos, y el único otro compuesto conocido que surgió de la investigación original de la década de 1950 es el clonitazeno , que es mucho más débil que el etonitazeno (alrededor de 3 veces la morfina). Más recientemente, desde finales de 2018, han comenzado a aparecer una serie de análogos de diseñadores en los mercados ilícitos de todo el mundo, siendo los compuestos más destacados el metonitazeno , el isotonitazeno y el etazeno , aunque otros han seguido apareciendo. [7] [8]
De estos análogos, solo el etonitazeno y el clonitazeno están incluidos explícitamente en las convenciones de la ONU y, por lo tanto, están controlados en todo el mundo. El resto solo sería ilegal en países como EE. UU., Australia y Nueva Zelanda que tienen leyes equivalentes a la Ley Federal Analógica . En los Estados Unidos es una sustancia controlada por estupefacientes de la Lista I con una DEA ACSCN de 9624 y una cuota de fabricación anual cero a partir de 2013.
Síntesis
El etonitazeno y sus benzimidazoles agonistas opioides relacionados fueron descubiertos a fines de la década de 1950, [9] [10] [11] [12] [13] [14] por un equipo de investigadores suizos que trabajaban en la empresa farmacéutica CIBA (ahora Novartis ). Uno de los primeros compuestos investigados por el equipo suizo fue el 1- (β-dietilaminoetil) -2-bencilbencimidazol, que se encontró que poseía el 10% de la actividad analgésica de la morfina cuando se probó en bioensayos con roedores. Este hallazgo animó al grupo a comenzar un estudio sistemático integral de 2-bencilbencimidazoles y establecer la relación estructura-actividad de esta nueva familia de analgésicos. Se desarrollaron dos métodos sintéticos generales para la preparación de estos compuestos.
El primer método implicó la condensación de o-fenilendiamina con fenilacetonitrilo para formar un 2-bencilbencimidazol. A continuación, el bencimidazol se alquila con el 1-cloro-2-dialquilaminoetano deseado, formando el producto final. Este procedimiento particular fue más útil para la preparación de bencimidazoles que carecían de sustituyentes en los anillos de benceno. A continuación se muestra un diagrama de este método. [15]
La síntesis más versátil [10] desarrollada por el equipo suizo involucró por primera vez la alquilación de 2,4-dinitroclorobenceno con 1-amino-2-dietilaminoetano para formar N- (β-Dietilaminoetil) -2,4-dinitroanilina [también conocida como: N'- (2,4-dinitrofenil) -N, N-dietil-etano-1,2-diamina]. A continuación, el sustituyente 2-nitro del compuesto de 2,4-dinitroanilina se reduce selectivamente a la amina primaria correspondiente utilizando sulfuro de amonio como agente reductor . El sulfuro de amonio se puede formar in situ mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso concentrado seguido de la saturación de la solución con gas sulfuro de hidrógeno . El intermedio formado por la reducción selectiva del sustituyente 2-nitro, 2- (β-dietilaminoetilamino) -5- nitroanilina , se hace reaccionar luego con la sal clorhidrato del imino etil éter de 4-etoxi fenilacetonitrilo (también conocido como p-etoxibencil cianuro). ). El iminoéter, hidrocloruro de éster etílico del ácido 2- (4-etoxifenil) -acetimídico , se prepara disolviendo el cianuro de bencilo 4-sustituido en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo y luego saturando esta solución con gas cloruro de hidrógeno seco . La reacción entre la 2- (β-dialquilaminoalquilamina) -5-nitroanilina y la sal HCl del éter iminoetílico da como resultado la formación de etonitazeno. Este procedimiento es particularmente útil en la preparación de 4-, 5-, 6- y 7-nitrobencimidazoles. Al variar la elección del iminoéter del ácido fenilacético sustituido se obtienen compuestos con una diversidad de sustituyentes en el anillo de benceno en la posición 2. A continuación se muestra un diagrama de esta síntesis particular que se aplica a la preparación de etonitazeno. [9]
FI Carroll y MC Coleman desarrollaron una síntesis particularmente novedosa y de alto rendimiento de etonitazeno a mediados de la década de 1970 [16]. Los autores tenían la tarea de preparar grandes cantidades de etonitazeno, pero encontraron que la síntesis convencional era inadecuada. El problema con la síntesis convencional era la labilidad del reactivo de iminoéter, éster etílico del ácido 2- (4-etoxifenil) -acetimídico (preparado por reacción de 4-etoxifenilacetonitrilo con HCl etanólico). El iminoéter requería el uso de condiciones de reacción anhidras y era inconveniente de preparar en grandes cantidades. Esto llevó a los autores a experimentar con el uso de un reactivo de acoplamiento, EEDQ (N-Etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina), para promover la condensación de 2- (2-dietilaminoetilamino) -5-nitroanilina con Ácido 4-etoxifenilacético. Increíblemente, los autores descubrieron que cuando esta condensación se realizó en presencia de 2 o más equivalentes molares de EEDQ (agregado en porciones en 3 pasos) en THF a 50 ° C durante 192 horas (8 días), un rendimiento casi cuantitativo (100% ) de etonitazeno. Además de la impresionante mejora en el rendimiento con respecto al procedimiento convencional, el procedimiento de elaboración se simplificó enormemente ya que la quinolina , el dióxido de carbono y el etanol fueron los únicos subproductos formados. A continuación se muestra un diagrama de este procedimiento.
Una publicación de 2011 [17] [J. Org. Chem., 2011, 76 (23), 9577-9583] de un equipo de Corea del Sur describió una nueva síntesis en un solo recipiente para 2-bencil-bencimidazoles sustituidos y no sustituidos que se pueden adaptar fácilmente a la preparación de etonitazeno. La síntesis de tres componentes del precursor directo de etonitazeno, 2- (4-etoxibencil) -5-nitro-1H-benzoimidazol, consiste en 2-bromo- o 2-yodo-5-nitro-fenilamina (1.0 equivalente molar), un Benzaldehído 4-sustituido (1,2 equiv.) Y azida sódica (2 equiv.). La 2-Halo-5-nitro-fenilamina requiere un grupo bromo o yodo para una actividad óptima. Las 2-cloro-fenilaminas no son completamente reactivas. Además de estos tres componentes, la reacción se optimizó en presencia de 0,05 equivalentes molares (5% en moles) de un catalizador, cloruro de cobre (I) y 5% en moles de ligando, TMEDA ( tetrametiletilendiamina ). Después de calentar estos componentes a 120ºC durante 12 horas en DMSO , se formó el precursor directo de etonitazeno, 2- (4-etoxibencil) -5-nitro-1H-benzoimidazol, con un rendimiento de aproximadamente 80-90%. El nitrógeno de amina secundaria de 2- (4-etoxibencil) -5-nitro-1H-benzoimidazol se alquiló luego con (2-cloroetil) dietilamina para formar etonitazeno. [15] A continuación se muestra un diagrama de esta síntesis.
Ver también
- Etazen (desnitroetonitazene)
Referencias
- ^ Patente estadounidense 2935514 , Karl Hoffmann et al, "BENZIMIDAZOLES", publicada el 19 de septiembre de 1957, emitida el 3 de mayo de 1960
- ^ Wikler A, Martin WR, Pescor FT, Eades CG (octubre de 1963). "Factores que regulan el consumo oral de un opioide (etonitazene) por ratas adictas a la morfina". Psicofarmacología . 5 (1): 55–76. doi : 10.1007 / BF00405575 . PMID 14082382 . S2CID 38073529 .
- ^ Sorokin VI, Ponkratov KV, Drozdov MA (1999). "Etonitazene encontrado en Moscú". Microgramo . 32 (9): 239–244.
- ^ Reavy P (3 de junio de 2003). "Químico acusado en caso de drogas" . Deseret News . Salt Lake City. Archivado desde el original el 7 de marzo de 2014.
- ^ "Этонитазен (etonitazene) - описание препарата" [Etonitazene (etonitazene) - una descripción de la droga] (en ruso). Servicios sociales LLC. Archivado desde el original el 23 de marzo de 2019.
- ^ Kishioka S, Ko MC, Woods JH (mayo de 2000). "Diltiazem mejora los efectos analgésicos pero no depresores respiratorios de la morfina en monos rhesus". Revista europea de farmacología . 397 (1): 85–92. doi : 10.1016 / s0014-2999 (00) 00248-x . PMID 10844102 .
- ^ Blanckaert P, Cannaert A, Van Uytfanghe K, Hulpia F, Deconinck E, Van Calenbergh S, Stove C (abril de 2020). "Informe sobre una nueva clase emergente de opioides benzimidazol NPS altamente potentes: caracterización funcional in vitro y química de isotonitazeno". Pruebas y análisis de drogas . 12 (4): 422–430. doi : 10.1002 / dta.2738 . PMID 31743619 .
- ^ Vandeputte M, Van Uytfanghe K, Layle N, Germaine DS, Iula D, Stove C (12 de noviembre de 2020). "Síntesis, caracterización química y evaluación de la actividad del receptor de opioides µ del grupo emergente de nuevos opioides sintéticos de nitazeno". Autorea . doi : 10.22541 / au.160520665.59016513 / v1 .
- ^ a b Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (octubre de 1957). "[Síntesis de derivados de bencimidazol analgésicamente activos con sustituciones básicas]" [Síntesis de derivados de bencimidazol analgésicamente activos con sustituciones básicas]. Experientia . 13 (10): 400–1. doi : 10.1007 / BF02161116 . PMID 13473817 . S2CID 32179439 .
- ^ a b Rossi A, Hambre A, Kebrle J, Hoffmann K (1960). "Benzimidazol-Derivado und verwandte Heterocyclen. IV. Die Kondensation von o-Phenylendiamin mit α-Aryl- und γ-Aril-acetessigester" [Derivados de bencimidazol y heterociclos relacionados IV. La condensación de o-fenilendiamina con α-aril y γ-aril-acetoacetato]. Helvetica Chimica Acta (en alemán). 43 (4): 1046–1056. doi : 10.1002 / hlca.19600430413 .
- ^ Rossi A, Hambre A, Kebrle J, Hoffmann K (1960). "Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen V. Die Kondensation von o-Phenylendiamin mit aliphatischen und alicyclischen β-Ketoestern" [Derivados de bencimidazol y heterociclos relacionados V. La condensación de o-fenilendiamina con β-cetoésteres alifáticos y alicíclicos]. Helvetica Chimica Acta (en alemán). 43 (5): 1298-1313. doi : 10.1002 / hlca.19600430515 .
- ^ Hambre A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (1960). "Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VI. Synthese von Phenyl- [1-aminoalquil-benzimidazolyl- (2)] - essigsäure-estern und -amiden" [Derivados de benzimidazol y heterociclos relacionados VI. Síntesis de ésteres y amidas de ácido fenil- [1-aminoalquil-bencimidazolil- (2)] - acético]. Helvetica Chimica Acta (en alemán). 43 (6): 1727-1733. doi : 10.1002 / hlca.19600430634 .
- ^ Hambre A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (1961). "Benzimidazol-Derivado und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole" [Derivados de bencimidazol y heterociclos relacionados VII. Síntesis de nuevo 2-amino-benzimidazol]. Helvetica Chimica Acta (en alemán). 44 (5): 1273–1282. doi : 10.1002 / hlca.19610440513 .
- ^ Gross F, Turrian H (octubre de 1957). "[Derivados de bencimidazol con fuertes efectos analgésicos]" [Derivados de bencimidazol con fuertes efectos analgésicos]. Experientia . 13 (10): 401–3. doi : 10.1007 / BF02161117 . PMID 13473818 . S2CID 6824038 .
- ^ a b Hambre A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (1960). "Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalquil-2-bencil-benzimidazolen" [Derivados de bencimidazol y heterociclos relacionados II. Síntesis de 1-aminoalquil-2-bencil-bencimidazoles]. Helvetica Chimica Acta (en alemán). 43 (3): 800–809. doi : 10.1002 / hlca.19600430323 .
- ^ Carroll FI, Coleman MC (marzo de 1975). "Etonitazene. Una síntesis mejorada" . Revista de química medicinal . 18 (3): 318–20. doi : 10.1021 / jm00237a024 . PMID 237125 .
- ^ Kim Y, Kumar MR, Park N, Heo Y, Lee S (diciembre de 2011). "Síntesis de bencimidazoles en un recipiente, catalizada por cobre, de tres componentes por condensación y formación de enlaces CN" . La Revista de Química Orgánica . 76 (23): 9577–83. doi : 10.1021 / jo2019416 . PMID 22034860 .