La dextromoramida [3] ( Palfium , Palphium , Jetrium , Dimorlin ) [4] es un analgésico opioide potente aproximadamente tres veces más potente que la morfina pero de acción más corta. [5] Está sujeto a regímenes de prohibición de drogas, tanto a nivel internacional a través de los tratados de la ONU como por el derecho penal de los estados individuales, y generalmente se prescribe solo en los Países Bajos .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Palfium |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Insuflación oral, rectal, intravenosa [1] |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | > 75% [2] |
Enlace proteico | Alto [2] |
Metabolismo | Hígado, parcialmente mediado por CYP3A4 [2] |
Vida media de eliminación | 3,5 horas [2] |
Excreción | Orina, heces [2] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.013 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 32 N 2 O 2 |
Masa molar | 392,534 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Historia
La dextromoramida fue descubierta y patentada en 1956 por el Dr. Paul Janssen de Janssen Pharmaceutica , quien también descubrió el fentanilo , otro importante opioide sintético, ampliamente utilizado para tratar el dolor y en combinación con otros fármacos como anestésico, así como haloperidol , piritramida , la loperamida ... serie de difenoxilatos y otros fármacos importantes. [6]
La dextromoramida fue muy favorecida por los consumidores de drogas en Australia en la década de 1970 y el Reino Unido . [7] Tiene el nombre patentado principal de Palfium, entre otros, aunque a mediados de 2004 el fármaco se suspendió en el Reino Unido debido al suministro limitado de precursores químicos. Aunque esto es cierto, se cree que hubo una escasez de aproximadamente un año de Dextromoramide y la verdadera razón por la que Palfium no se volvió a poner en producción para el mercado del Reino Unido se debe a lo adictivo y potente que es como analgésico oral. El riesgo de dependencia es similar a la morfina, pero con un síndrome de abstinencia menos grave.
Los únicos países europeos que ahora utilizan la marca Palfium son los Países Bajos , Irlanda y Luxemburgo . Se presume que se puede importar a otros países de la zona Schengen bajo el Título 76 de dicho tratado que entró en vigor en 2002. Es una sustancia narcótica controlada de Lista I en los Estados Unidos, con un DEA ACSCN de 9613 y una cuota de fabricación agregada anual de cero en 2013, y había estado fuera de uso en los Estados Unidos durante aproximadamente una década cuando se promulgó la nueva Ley de Sustancias Controladas de 1970. Las sales de dextromoramida en uso son el clorhidrato (relación de conversión de base libre 0,915) y el tartrato (0,724). [8] También se controlan la racemoramida y el intermedio de moramida.
Uso medico
La principal ventaja de este fármaco es que tiene un inicio de acción rápido cuando se toma por vía oral y tiene una alta biodisponibilidad, lo que significa que la dosificación oral produce casi tanto efecto como una inyección. También tiene una tendencia relativamente baja a causar estreñimiento, que es un problema común con los analgésicos opioides utilizados para aliviar el dolor del cáncer , y la tolerancia a los efectos analgésicos se desarrolla relativamente lentamente en comparación con la mayoría de los otros opioides de acción corta. [9]
Farmacocinética
La dextromoramida tiene una vida media de eliminación media de 215,3 +/- 78,4 minutos y un volumen de distribución de 0,58 +/- 0,20 L / kg. [10] Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre 0,5 y 4,0 h después de la dosificación, la disminución de las concentraciones plasmáticas después del pico sigue un patrón bifásico, con semividas de 0,4 a 1,6 h para la primera fase y de 6,3 a 21,8 h para la fase terminal. . Mientras que en aproximadamente el 40% de los pacientes, la vida media es de 1,5 a 4,7 h, de forma monofásica. Menos del 0,06% de la dosis se excreta inalterada en la orina en las 8 h siguientes a la administración. [11]
Química
La dextromoramida es el isómero derecho de la molécula de moramida. La molécula de la mano izquierda se llama levomoramida y una mezcla de las dos se llama racemoramida . Su nombre químico completo es (+) - 1- (3-Metil-4-morfolino-2,2-difenilbutiril) pirrolidina, y su fórmula molecular: C 25 H 32 N 2 O 2 , con un peso atómico de ~ 392,5.
La dextromoramida se descubrió durante el curso de la investigación en una familia relacionada de compuestos, las α, α-difenil-γ-dialkyamino-butiramidas, que no muestran actividad analgésica, pero son fisiológicamente extremadamente activas como inhibidores de las secreciones gástricas en el hombre. Otros medicamentos de esta serie muestran efectos antiespasmódicos y antihistamínicos, pero la mayor parte de la investigación se centró en la investigación de analgésicos.
Las relaciones estructura-actividad de esta familia de fármacos se investigaron ampliamente, y la dextromoramida representa la optimización de varias características estructurales diferentes;
(i) en el grupo 1-amida solo los sustituyentes pirrolidina y dimetilamida eran activos, siendo la pirrolidina más potente
(ii) la cadena de alquilo era más potente cuando estaba metilada, la 3-metilación era más potente que la 4-metilación, y en los análogos de 3-metilo el isómero dextro era más activo
(iii) mientras que la morfolina, dimetilamina, pirrolidina y piperidina fueron todas activas en el grupo 4-amina, la morfolina fue la más activa
(iv) cualquier sustitución en los anillos de fenilo reduce la actividad.
Así que la dextromoramida, con un anillo de pirrolidina en la posición 1-amida, un grupo dextro metilo en la posición 3 de la cadena de alquilo, un anillo de morfolina alrededor del grupo 4-amina y ambos anillos de fenilo sin sustituir, fue con mucho el más potente. de todos los compuestos de esta serie y fue el único que se volvió ampliamente utilizado en medicina (aunque la mezcla racémica racemoramida tuvo un uso limitado). [12]
Referencias
- ^ Brayfield A, ed. (13 de diciembre de 2013). "Dextromoramida" . Martindale: la referencia completa de medicamentos . Prensa farmacéutica . Consultado el 23 de abril de 2014 .
- ^ a b c d e "SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN" (PDF) . Sitio web de ACE Pharmaceuticals (en holandés). Productos farmacéuticos ACE. Enero de 2002 . Consultado el 23 de abril de 2014 .[ enlace muerto permanente ]
- ^ Patente GB 822055 Mejoras en o relacionadas con nuevas alfa, alfa-difenil-y-amino-butiramidas sustituidas analgésicamente activas y la fabricación de las mismas
- ^ Patente GB 822055
- ^ Twycross RG, Lack SA (1989). Morfina oral en cáncer avanzado (2ª ed.). Beaconsfield. ISBN 978-0-906584-27-9.
- ^ López-Muñoz F, Alamo C (abril de 2009). "La consolidación de la terapia neuroléptica: Janssen, el descubrimiento del haloperidol y su introducción en la práctica clínica". Boletín de investigación del cerebro . 79 (2): 130–41. doi : 10.1016 / j.brainresbull.2009.01.005 . PMID 19186209 . S2CID 7720401 .
- ^ Newgreen DB (1980). "Dextromoramida: revisión y reporte de caso". Revista Australiana de Farmacia . 61 : 641–44.
- ^ "Factores de conversión para sustancias controladas" . Administración de Control de Drogas . Departamento de Justicia de Estados Unidos.
- ^ de Vos JW, Ufkes JG, van den Brink W, van Brussel GH, de Wolff FA (1999). "Patrones de deseo en el tratamiento de mantenimiento con metadona con dextromoramida como adyuvante". Comportamientos adictivos . 24 (5): 707-13. doi : 10.1016 / s0306-4603 (98) 00081-1 . PMID 10574310 .
- ^ Lançon JP, Pechinot A, Athis PD, Pechinot M, Pointaire P, Obadia JF, Caillard B (1989). "[Farmacocinética de la dextromoramida en el paciente quirúrgico]". Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation . 8 (5): 488–92. doi : 10.1016 / s0750-7658 (89) 80015-2 . PMID 2576345 .
- ^ Pagani I, Barzaghi N, Crema F, Perucca E, Ego D, Rovei V (1989). "Farmacocinética de la dextromoramida en pacientes quirúrgicos". Farmacología fundamental y clínica . 3 (1): 27–35. doi : 10.1111 / j.1472-8206.1989.tb00027.x . PMID 2714730 . S2CID 39837195 .
- ^ Janssen PA (1960). Analgésicos sintéticos Parte 1: Difenilpropilaminas . Pergamon Press. págs. 141-145.
Otras lecturas
- Den Otter G (agosto de 1958). "[Control del dolor con dextromoramida (pyrrolamidolum, R 875, palfium)]". Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (en holandés). 102 (34): 1637–41. PMID 13590312 .
- Lasagna L, De Kornfeld T, Safar P (diciembre de 1958). "Un ensayo clínico de dextromoramida, (R 875, SKF D-5137)". Revista de Enfermedades Crónicas . 8 (6): 689–93. doi : 10.1016 / 0021-9681 (58) 90124-3 . PMID 13598780 .