La anemia de Fanconi, grupo de complementación M , también conocida como FANCM es un gen humano . [1] [2] Es un objetivo emergente en la terapia del cáncer, en particular cánceres con deficiencias genéticas específicas. [3] [4]
Anemia de Fanconi, grupo de complementación M | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | FANCM | |||||
Alt. simbolos | KIAA1596 | |||||
Gen NCBI | 57697 | |||||
HGNC | 23168 | |||||
OMIM | 609644 | |||||
PDB | 4BXO | |||||
RefSeq | XM_048128 | |||||
UniProt | Q8IYD8 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.6.1.- | |||||
Lugar | Chr. 14 q21.3 | |||||
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Función
La proteína codificada por este gen, FANCM, muestra la unión del ADN contra las estructuras de horquilla [5] y una actividad de ATPasa asociada con la migración de las ramas del ADN. Se cree que FANCM junto con otra anemia de Fanconi : las proteínas reparan el ADN en las horquillas de replicación estancadas y las estructuras de transcripción estancadas llamadas R-loops . [6] [7]
La estructura del extremo C-terminal de FANCM (aminoácidos 1799-2048), unido a una proteína asociada FAAP24, revela cómo el complejo de proteínas reconoce el ADN ramificado. [5] Una estructura de los aminoácidos 675-790 de FANCM revela cómo la proteína se une al ADN dúplex a través de una remodelación del complejo proteico de tipo histona MHF1: MHF2.
Asociación de enfermedades
Las mutaciones bialélicas en el gen FANCM se asociaron originalmente con la anemia de Fanconi , aunque varios individuos con deficiencia de FANCM no parecen tener el trastorno. [9] [10] [11] Las mutaciones mono-alélicas de FANCM se relacionan con el riesgo de cáncer de mama y especialmente con el riesgo de desarrollar subtipos de enfermedad ER-negativos y TNBC. [12] [13] [14] Una mutación fundadora en la población escandinava también se asocia con una frecuencia superior al promedio de cáncer de mama triple negativo en portadoras heterocigotas. [15] Las portadoras de FANCM también tienen niveles elevados de cáncer de ovario y otros tumores sólidos [16]
FANCM como diana terapéutica en el cáncer de ALT
La expresión y actividad de FANCM es esencial para la viabilidad de los cánceres mediante el alargamiento alternativo de los telómeros (cánceres asociados a ALT). [17] [18] [19] Se han observado varias otras interacciones letales sintéticas para FANCM que pueden ampliar la capacidad de direccionamiento de la proteína en uso terapéutico. [17] [4]
Hay varias formas posibles en las que la actividad de FANCM podría dirigirse como agente anticanceroso. En el contexto de ALT, uno de los mejores objetivos puede ser un dominio peptídico de FANCM llamado MM2. El péptido ectópico MM2 (que actúa como señuelo dominante) fue suficiente para inhibir la formación de colonias de células cancerosas asociadas a ALT, pero no células cancerosas positivas para telomerasa . [18] Este péptido funciona como un ligante de interferencia dominante para RMI1: RMI2, y secuestra otro complejo de reparación del ADN llamado complejo del Síndrome de Bloom lejos de FANCM. [7] Al igual que con el agotamiento de FANCM, esto induce la muerte a través de un fenotipo "hiper-ALT". Un cribado in vitro de alto rendimiento para inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción MM2-RMI1: 2 condujo al descubrimiento de PIP-199. [20] Este fármaco experimental también mostró cierta actividad discriminatoria en la destrucción de las células ALT, en comparación con las células positivas a la telomerasa. [18]
Mitosis
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/6/6d/Homologous_Recombination.jpg)
La recombinación durante la meiosis a menudo se inicia mediante una ruptura de la doble hebra del ADN (DSB). Durante la recombinación, las secciones de ADN en los extremos 5 'de la ruptura se cortan en un proceso llamado resección. En el paso de invasión de la hebra que sigue, un extremo 3 'que sobresale de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento ( bucle D ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia adicional de eventos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que conducen a un recombinante cruzado (CO) o no cruzado (NCO) (consulte Recombinación genética y recombinación homóloga ). La ruta que conduce a un NCO se denomina hibridación de cadena dependiente de síntesis (SDSA).
En la planta Arabidopsis thaliana, la helicasa FANCM antagoniza la formación de recombinantes de CO durante la meiosis, favoreciendo así a los recombinantes de NCO. [21] La helicasa FANCM es necesaria para la estabilidad del genoma en humanos y levaduras, y es un factor importante que limita la formación de CO meiótico en A. thaliana . [22] Una vía que involucra a otra helicasa, RECQ4A / B, también actúa independientemente de FANCM para reducir la recombinación de CO. [21] Es probable que estas dos vías actúen desenrollando diferentes sustratos de moléculas articulares (p. Ej. Bucles D nacientes frente a bucles D extendidos; consulte la Figura).
Sólo alrededor del 4% de los DSB en A. thaliana se reparan mediante recombinación de CO; [22] el 96% restante probablemente se repare principalmente mediante recombinación de NCO. Sequela-Arnaud et al. [21] sugirió que los números de CO están restringidos debido a los costos a largo plazo de la recombinación de CO, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidos por selección natural pasada.
En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la helicasa FANCM también dirige la recombinación de NCO durante la meiosis. [23]
Referencias
- ^ Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (agosto de 2000). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. XVIII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que codifican proteínas grandes in vitro" . Investigación de ADN . 7 (4): 273–81. doi : 10.1093 / dnares / 7.4.271 . PMID 10997877 .
- ^ Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P, et al. (Septiembre de 2005). "Un ortólogo humano de la proteína de reparación del ADN de arqueas Hef es defectuoso en el grupo M de complementación de la anemia de Fanconi" . Genética de la naturaleza . 37 (9): 958–63. doi : 10.1038 / ng1626 . PMC 2704909 . PMID 16116422 .
- ^ Pan X, Ahmed N, Kong J, Zhang D (2 de noviembre de 2017). "Romper el final: apuntar a la respuesta al estrés de replicación en los telómeros ALT para la terapia del cáncer" . Oncología molecular y celular . 4 (6): e1360978. doi : 10.1080 / 23723556.2017.1360978 . PMC 5706943 . PMID 29209649 .
- ^ a b O'Rourke JJ, Bythell-Douglas R, Dunn EA, Deans AJ (octubre de 2019). "Control ALT, eliminar: FANCM como objetivo anticancerígeno en el alargamiento alternativo de los telómeros" . Núcleo . 10 (1): 221–230. doi : 10.1080 / 19491034.2019.1685246 . PMC 6949022 . PMID 31663812 .
- ^ a b c Coulthard R, Deans AJ, Swuec P, Bowles M, Costa A, West SC, McDonald NQ (septiembre de 2013). "Arquitectura y elementos de reconocimiento de ADN del complejo FANCM-FAAP24 de anemia de Fanconi" . Estructura . 21 (9): 1648–58. doi : 10.1016 / j.str.2013.07.006 . PMC 3763369 . PMID 23932590 .
- ^ Gari K, Décaillet C, Stasiak AZ, Stasiak A, Constantinou A (enero de 2008). "La proteína de anemia de Fanconi FANCM puede promover la migración de ramas de las uniones de Holliday y las bifurcaciones de replicación". Célula molecular . 29 (1): 141–8. doi : 10.1016 / j.molcel.2007.11.032 . PMID 18206976 .
- ^ a b Deans AJ, West SC (diciembre de 2009). "FANCM conecta los trastornos de inestabilidad del genoma del síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi". Célula molecular . 36 (6): 943–53. doi : 10.1016 / j.molcel.2009.12.006 . PMID 20064461 .
- ^ Walden H, Decanos AJ (2014). "La vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi: conocimientos estructurales y funcionales en un trastorno complejo". Revisión anual de biofísica . 43 : 257–78. doi : 10.1146 / annurev-biophys-051013-022737 . PMID 24773018 .
- ^ Meetei AR, Sechi S, Wallisch M, Yang D, Young MK, Joenje H, et al. (Mayo de 2003). "Un complejo nuclear multiproteico conecta la anemia de Fanconi y el síndrome de Bloom" . Biología Molecular y Celular . 23 (10): 3417–26. doi : 10.1128 / MCB.23.10.3417-3426.2003 . PMC 164758 . PMID 12724401 .
- ^ Bogliolo M, Bluteau D, Lespinasse J, Pujol R, Vasquez N, d'Enghien CD, et al. (Abril de 2018). "Las mutaciones de FANCM truncado bialélico causan cáncer de inicio temprano pero no anemia de Fanconi". Genética en Medicina . 20 (4): 458–463. doi : 10.1038 / gim.2017.124 . PMID 28837157 .
- ^ Catucci I, Osorio A, Arver B, Neidhardt G, Bogliolo M, Zanardi F, et al. (Abril de 2018). "Los individuos con mutaciones bialélicas de FANCM no desarrollan anemia de Fanconi, pero muestran riesgo de cáncer de mama, toxicidad por quimioterapia y pueden mostrar fragilidad cromosómica" (PDF) . Genética en Medicina . 20 (4): 452–457. doi : 10.1038 / gim.2017.123 . PMID 28837162 .
- ^ Peterlongo P, Catucci I, Colombo M, Caleca L, Mucaki E, Bogliolo M, et al. (Septiembre de 2015). "FANCM c.5791C> T mutación sin sentido (rs144567652) induce la omisión de exón, afecta la actividad de reparación del ADN y es un factor de riesgo de cáncer de mama familiar" . Genética molecular humana . 24 (18): 5345–55. doi : 10.1093 / hmg / ddv251 . PMC 4550823 . PMID 26130695 .
- ^ Neidhardt G, Hauke J, Ramser J, Groß E, Gehrig A, Müller CR, et al. (Septiembre de 2017). "Asociación entre mutaciones de pérdida de función dentro del gen FANCM y cáncer de mama familiar de inicio temprano" . Oncología JAMA . 3 (9): 1245–48. doi : 10.1001 / jamaoncol.2016.5592 . PMC 5824291 . PMID 28033443 .
- ^ Figlioli G, Bogliolo M, Catucci I, Caleca L, Lasheras SV, Pujol R, et al. (Noviembre de 2019). "La variante de truncamiento de FANCM: p.Arg658 * está asociada con el riesgo de cáncer de mama triple negativo" . NPJ Breast Cancer . 5 (38). doi : 10.1038 / s41523-019-0127-5 . PMC 6825205 . PMID 31700994 .
- ^ Kiiski JI, Pelttari LM, Khan S, Freysteinsdottir ES, Reynisdottir I, Hart SN, et al. (Octubre de 2014). "La secuenciación del exoma identifica a FANCM como un gen de susceptibilidad para el cáncer de mama triple negativo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (42): 15172–7. doi : 10.1073 / pnas.1407909111 . PMC 4210278 . PMID 25288723 .
- ^ Dicks E, Song H, Ramus SJ, Oudenhove EV, Tyrer JP, Intermaggio MP, et al. (Agosto de 2017). "FANCM como un gen probable de susceptibilidad al cáncer de ovario seroso de alto grado" . Oncotarget . 8 (31): 50930–50940. doi : 10.18632 / oncotarget.15871 . PMC 5584218 . PMID 28881617 .
- ^ a b Pan X, Drosopoulos WC, Sethi L, Madireddy A, Schildkraut CL, Zhang D (julio de 2017). "FANCM, BRCA1 y BLM resuelven cooperativamente el estrés de replicación en los telómeros ALT" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (29): E5940 – E5949. doi : 10.1073 / pnas.1708065114 . PMC 5530707 . PMID 28673972 .
- ^ a b c Lu R, O'Rourke JJ, Sobinoff AP, Allen JA, Nelson CB, Tomlinson CG, et al. (Mayo de 2019). "El complejo FANCM-BLM-TOP3A-RMI suprime el alargamiento alternativo de los telómeros (ALT)" . Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 2252. doi : 10.1038 / s41467-019-10180-6 . PMC 6538672 . PMID 31138797 .
- ^ Silva B, Pentz R, Figueira AM, Arora R, Lee YW, Hodson C, et al. (Mayo de 2019). "FANCM limita la actividad ALT al restringir el estrés de replicación telomérico inducido por BLM desregulado y bucles R" . Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 2253. doi : 10.1038 / s41467-019-10179-z . PMC 6538666 . PMID 31138795 .
- ^ Voter AF, Manthei KA, Keck JL (julio de 2016). "Una estrategia de detección de alto rendimiento para identificar inhibidores de la interacción proteína-proteína que bloquean la vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi" . Revista de cribado biomolecular . 21 (6): 626–33. doi : 10.1177/1087057116635503 . PMC 5038921 . PMID 26962873 .
- ^ a b c Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, et al. (Abril de 2015). "Múltiples mecanismos limitan los cruces meióticos: TOP3α y dos homólogos de BLM antagonizan los cruces en paralelo a FANCM" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (15): 4713–8. doi : 10.1073 / pnas.1423107112 . PMC 4403193 . PMID 25825745 .
- ^ a b Crismani W, Girard C, Froger N, Pradillo M, Santos JL, Chelysheva L, et al. (Junio 2012). "FANCM limita los cruces meióticos". Ciencia . 336 (6088): 1588–90. doi : 10.1126 / science.1220381 . PMID 22723424 . S2CID 14570996 .
- ^ Lorenz A, Osman F, Sun W, Nandi S, Steinacher R, Whitby MC (junio de 2012). "El ortólogo FANCM de levadura de fisión dirige la recombinación no cruzada durante la meiosis" . Ciencia . 336 (6088): 1585–8. doi : 10.1126 / science.1220111 . PMC 3399777 . PMID 22723423 .
enlaces externos
- Proteína FANCM, humana en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .