La anemia de Fanconi ( FA ) es una enfermedad genética rara que da como resultado una respuesta alterada al daño del ADN. Aunque es un trastorno muy raro, el estudio de este y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea ha mejorado la comprensión científica de los mecanismos de la función normal de la médula ósea y el desarrollo del cáncer. Entre los afectados, la mayoría desarrolla cáncer , con mayor frecuencia leucemia mielógena aguda , y el 90% presenta insuficiencia de la médula ósea (incapacidad para producir células sanguíneas) a los 40 años. Aproximadamente del 60 al 75% tiene defectos congénitos , por lo general baja estatura., anomalías de la piel, brazos, cabeza, ojos, riñones y oídos, y discapacidades del desarrollo. Alrededor del 75% tiene algún tipo de problema endocrino, con diversos grados de gravedad.
Anemia de Fanconi | |
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Otros nombres | Inglés: / f ɑː n k oʊ n i / , / f æ n - / |
La anemia de Fanconi tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . | |
Especialidad | Hematología |
FA es el resultado de un defecto genético en un grupo de proteínas responsables de la reparación del ADN mediante recombinación homóloga . [1]
El tratamiento con andrógenos y factores de crecimiento hematopoyéticos (células sanguíneas) puede ayudar temporalmente a la insuficiencia de la médula ósea, pero el tratamiento a largo plazo es el trasplante de médula ósea si hay un donante disponible. [2] Debido a que el defecto genético en la reparación del ADN, las células de personas con FA son sensibles a fármacos que tratar el cáncer por ADN de reticulación , tales como mitomicina C . La edad típica de muerte fue de 30 años en 2000. [2]
La FA ocurre en aproximadamente uno de cada 130.000 nacimientos, con una mayor frecuencia en judíos asquenazíes y afrikaners en Sudáfrica. [3] La enfermedad lleva el nombre del pediatra suizo que describió originalmente este trastorno, Guido Fanconi . [4] [5] No debe confundirse con el síndrome de Fanconi , un trastorno renal que también lleva el nombre de Fanconi.
Signos y síntomas
La AF se caracteriza por insuficiencia de la médula ósea, AML, tumores sólidos y anomalías del desarrollo. Las características clásicas incluyen pulgares anormales, radios ausentes, baja estatura, hiperpigmentación de la piel, incluidas manchas café con leche , rasgos faciales anormales (cara triangular, microcefalia), riñones anormales y disminución de la fertilidad. Muchos pacientes con AF (alrededor del 30%) no tienen ninguno de los hallazgos físicos clásicos, pero el ensayo de fragilidad cromosómica con diepoxibutano que muestra un aumento de roturas cromosómicas puede hacer el diagnóstico. [6] Aproximadamente el 80% de los AF desarrollarán insuficiencia de la médula ósea a los 20 años.
El primer signo de un problema hematológico suele ser petequias y hematomas, con aparición tardía de palidez , sensación de cansancio e infecciones. Debido a que la macrocitosis generalmente precede a un recuento bajo de plaquetas , los pacientes con anomalías congénitas típicas asociadas con AF deben evaluarse para detectar un volumen corpuscular medio elevado de glóbulos rojos . [7]
Genética
La FA es principalmente un trastorno genético autosómico recesivo . Esto significa que se requieren dos alelos mutados (uno de cada padre) para causar la enfermedad. El riesgo es del 25% de que cada hijo posterior tenga AF. Aproximadamente el 2% de los casos de AF son recesivos ligados al cromosoma X, lo que significa que si la madre porta un alelo mutado de la anemia de Fanconi en un cromosoma X , existe una probabilidad del 50% de que la descendencia masculina presente anemia de Fanconi.
Los científicos han identificado 21 genes FA o similares a FA: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD51C) , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) y FANCW (RFWD3) . FANCB es la única excepción a que FA sea autosómico recesivo , ya que este gen está en el cromosoma X. Estos genes están involucrados en la reparación del ADN.
La frecuencia de portadores en la población judía asquenazí es de aproximadamente uno en 90. [8] Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que pueden ser portadoras de la anemia de Fanconi.
Debido a la falta de desarrollo de los componentes hematológicos ( glóbulos blancos , glóbulos rojos y plaquetas) , las capacidades del cuerpo para combatir infecciones , suministrar oxígeno y formar coágulos están disminuidas.
Patogénesis
Clínicamente, las anomalías hematológicas son los síntomas más graves de la AF. A la edad de 40 años, el 98% de los pacientes con AF habrán desarrollado algún tipo de anomalía hematológica . Sin embargo, se han producido algunos casos en los que pacientes de edad avanzada han muerto sin haberlos desarrollado nunca. Los síntomas aparecen de forma progresiva y, a menudo, conducen a una insuficiencia completa de la médula ósea . Mientras que al nacer, el recuento sanguíneo suele ser normal, la macrocitosis / anemia megaloblástica , definida como glóbulos rojos inusualmente grandes, es la primera anomalía detectada, a menudo dentro de la primera década de vida (la edad media de aparición es de 7 años). En los próximos 10 años, más del 50% de los pacientes que presentan anomalías hematológicas habrán desarrollado pancitopenia , definida como anomalías en dos o más linajes de células sanguíneas. Esto contrasta con la anemia de Diamond-Blackfan , que afecta sólo a los eritrocitos, y el síndrome de Shwachman-Diamond , que causa principalmente neutropenia. Más comúnmente, un recuento bajo de plaquetas ( trombocitopenia ) precede a un recuento bajo de neutrófilos ( neutropenia ), y ambos aparecen con frecuencias relativamente iguales. Las deficiencias provocan un mayor riesgo de hemorragia e infecciones recurrentes , respectivamente. [ cita requerida ]
Como ahora se sabe que la FA afecta la reparación del ADN, específicamente la recombinación homóloga , [1] y dado el conocimiento actual sobre la división celular dinámica en la médula ósea, los pacientes, en consecuencia, tienen más probabilidades de desarrollar insuficiencia de la médula ósea, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda ( AML).
Síndromes mielodisplásicos
Los MDS, antes conocidos como preleucemia, son un grupo de enfermedades neoplásicas de la médula ósea que comparten muchas de las características morfológicas de la AML, con algunas diferencias importantes. En primer lugar, el porcentaje de células progenitoras indiferenciadas, células blásticas , es siempre inferior al 20%, con una displasia considerablemente mayor , definida como cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares en precursores eritroides , granulocíticos y megacariocíticos , de lo que suele observarse en los casos de AML. Estos cambios reflejan una apoptosis retardada o un fallo de la muerte celular programada . Cuando no se trata, los MDS pueden provocar leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 30% de los casos. Debido a la naturaleza de la patología de la AF, el diagnóstico de SMD no se puede realizar únicamente a través del análisis citogenético de la médula. De hecho, sólo cuando se realiza un análisis morfológico de las células de la médula ósea se puede establecer un diagnóstico de SMD. Tras el examen, los pacientes con AF afectados por MDS mostrarán muchas variaciones clonales, que aparecen antes o después del MDS. Además, las células mostrarán aberraciones cromosómicas, siendo las más frecuentes la monosomía 7 y las trisomías parciales del cromosoma 3q 15. La observación de la monosomía 7 dentro de la médula está bien correlacionada con un mayor riesgo de desarrollar LMA y con un pronóstico muy precario, la muerte generalmente sobreviene dentro de 2 años (a menos que el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas sea una opción). [9]
Leucemia mieloide aguda
Los pacientes con AF tienen un riesgo elevado de desarrollar AML definido como la presencia de un 20% o más de blastos mieloides en la médula o de un 5 a un 20% de blastos mieloides en la sangre. Todos los subtipos de AML pueden ocurrir en AF con la excepción de promielocítica. Sin embargo, mielomonocítico y monocítico agudo son los subtipos más comunes observados. Muchas enfermedades de los pacientes con MDS evolucionan a AML si sobreviven lo suficiente. Además, el riesgo de desarrollar AML aumenta con la aparición de insuficiencia de la médula ósea.
Aunque el riesgo de desarrollar MDS o AML antes de los 20 años es solo del 27%, este riesgo aumenta al 43% a los 30 años y al 52% a los 40 años. Históricamente, incluso con un trasplante de médula ósea, alrededor de un cuarto de Los pacientes con AF diagnosticados con MDS / ELA han muerto por causas relacionadas con MDS / ELA en dos años, [10] aunque la evidencia publicada más reciente sugiere que el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas más temprano en niños con AF conduce a mejores resultados con el tiempo. [11]
Insuficiencia de la médula ósea
La última complicación hematológica importante asociada con la AF es la insuficiencia de la médula ósea, definida como una producción inadecuada de células sanguíneas. Se observan varios tipos de falla en pacientes con AF y generalmente preceden a MDS y AML. La detección de un recuento sanguíneo decreciente es generalmente el primer signo utilizado para evaluar la necesidad de tratamiento y el posible trasplante. Si bien la mayoría de los pacientes con AF responden inicialmente a la terapia con andrógenos y a los factores de crecimiento hematopoyético , se ha demostrado que estos promueven la leucemia, especialmente en pacientes con anomalías citogenéticas clonales, y tienen efectos secundarios graves, incluidos adenomas y adenocarcinomas hepáticos . El único tratamiento que quedaba sería el trasplante de médula ósea; sin embargo, dicha operación tiene una tasa de éxito relativamente baja en pacientes con AF cuando el donante no es pariente (30% de supervivencia a los 5 años). Por lo tanto, es imperativo realizar un trasplante de un hermano con HLA idéntico. Además, debido a la mayor susceptibilidad de los pacientes con AF al daño cromosómico, el acondicionamiento previo al trasplante no puede incluir altas dosis de radiación o inmunosupresores, lo que aumenta las posibilidades de que los pacientes desarrollen la enfermedad de injerto contra huésped . Si se toman todas las precauciones y el trasplante de médula ósea se realiza dentro de la primera década de vida, la probabilidad de supervivencia a dos años puede llegar al 89%. Sin embargo, si el trasplante se realiza a edades mayores de 10 años, las tasas de supervivencia a dos años caen al 54%. [ cita requerida ]
Un informe reciente de Zhang et al. investiga el mecanismo de la insuficiencia de la médula ósea en las células FANCC - / -. [12] Ellos plantean la hipótesis y demuestran con éxito que los ciclos continuos de hipoxia-reoxigenación, como los observados por las células hematopoyéticas y progenitoras cuando migran entre la sangre hiperóxica y los tejidos de la médula hipóxica, conducen a una senescencia celular prematura y, por lo tanto, a la inhibición de la función hematopoyética. La senescencia, junto con la apoptosis, puede constituir un mecanismo importante de depleción de células hematopoyéticas que se produce en la insuficiencia de la médula ósea.
Base molecular
Hay 19 genes responsables de FA, uno de ellos es el gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 . Están involucrados en el reconocimiento y reparación del ADN dañado; los defectos genéticos los dejan incapaces de reparar el ADN. El complejo de núcleo FA de 8 proteínas normalmente se activa cuando el ADN deja de replicarse debido al daño. El complejo central agrega ubiquitina , una pequeña proteína que se combina con BRCA2 en otro grupo para reparar el ADN (ver Figura Reparación recombinacional del daño de la doble hebra del ADN ). Al final del proceso, se elimina la ubiquitina. [2]
Estudios recientes han demostrado que ocho de estas proteínas, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L y -M, se ensamblan para formar un complejo proteico central en el núcleo. Según los modelos actuales, el complejo se mueve desde el citoplasma al núcleo siguiendo señales de localización nuclear en FANCA y FANCE. El ensamblaje se activa por estrés replicativo, particularmente el daño del ADN causado por agentes de reticulación (como mitomicina C o cisplatino) o especies reactivas de oxígeno (ROS) que es detectado por la proteína FANCM. [20]
Después del ensamblaje, el complejo de núcleo de proteína activa la proteína FANCL que actúa como ubiquitina-ligasa E3 y monoubiquitiniza FANCD2. [21] [22] [23] [24]
FANCD2 monoubiquitinado, también conocido como FANCD2-L, luego pasa a interactuar con un complejo BRCA1 / BRCA2 (consulte la Figura Reparación recombinacional del daño de la doble hebra del ADN ). No se conocen detalles, pero complejos similares están involucrados en la vigilancia del genoma y asociados con una variedad de proteínas implicadas en la reparación del ADN y la estabilidad cromosómica. [25] [26] Con una mutación paralizante en cualquier proteína FA en el complejo, la reparación del ADN es mucho menos efectiva, como lo demuestra su respuesta al daño causado por agentes reticulantes como cisplatino , diepoxibutano [27] y mitomicina C. La médula ósea es particularmente sensible a este defecto.
En otra vía que responde a la radiación ionizante , se cree que FANCD2 es fosforilado por el complejo de proteínas ATM / ATR activado por roturas de ADN de doble hebra, y participa en el control del punto de control de la fase S. Esta vía fue probada por la presencia de síntesis de ADN radiorresistente , el sello distintivo de un defecto en el punto de control de la fase S , en pacientes con FA-D1 o FA-D2. Tal defecto conduce fácilmente a la replicación incontrolable de las células y también podría explicar el aumento de la frecuencia de AML en estos pacientes.
Espermatogénesis
En los seres humanos, la infertilidad es una de las características de las personas con defectos mutacionales en los genes FANC. [28] En ratones, espermatogonias , preleptoteno espermatocitos , y espermatocitos en las etapas meióticas de leptotene, zygotene y pachytene están enriquecidas en proteínas FANC. [28] Este hallazgo sugiere que los procesos de reparación recombinantes mediados por las proteínas FANC están activos durante el desarrollo de las células germinales, particularmente durante la meiosis, y que los defectos en esta actividad pueden conducir a la infertilidad .
Homeostasis de células madre neurales
La microftalmia y la microcefalia son defectos congénitos frecuentes en los pacientes con AF. La pérdida de FANCA y FANCG en ratones causa apoptosis del progenitor neural tanto durante la neurogénesis del desarrollo temprano como más tarde durante la neurogénesis adulta. Esto conduce al agotamiento del conjunto de células madre neurales con el envejecimiento. [29] Gran parte del fenotipo de anemia de Fanconi podría interpretarse como un reflejo del envejecimiento prematuro de las células madre. [29]
Tratamiento
La primera línea de tratamiento son los andrógenos y los factores de crecimiento hematopoyético , pero solo 50 a 75% de los pacientes responden. Una cura más permanente es el trasplante de células madre hematopoyéticas . [30] Si no existen donantes potenciales, se puede concebir un hermano salvador mediante un diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para que coincida con el tipo de HLA del receptor . [31] [32]
Pronóstico
Muchos pacientes finalmente desarrollan leucemia mielógena aguda (AML). Los pacientes mayores son extremadamente propensos a desarrollar cánceres de cabeza y cuello, esófago, gastrointestinal, vulvar y anal. [33] Los pacientes que se sometieron a un trasplante de médula ósea exitoso y, por lo tanto, se curaron del problema sanguíneo asociado con la AF aún deben someterse a exámenes regulares para detectar signos de cáncer. Muchos pacientes no llegan a la edad adulta.
El principal desafío médico al que se enfrentan los pacientes de Fanconi es que la médula ósea no produce células sanguíneas. Además, los pacientes de Fanconi normalmente nacen con una variedad de defectos de nacimiento. Un número significativo de pacientes de Fanconi tiene problemas renales, problemas con los ojos, retraso en el desarrollo y otros defectos graves, como microcefalia (cabeza pequeña). [34]
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Fondo de investigación de la anemia de Fanconi
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la anemia de Fanconi
- Entradas de OMIM sobre la anemia de Fanconi
- Anemia de Fanconi en Curlie
- Fanconi Hope Charitable Trust: con sede en el Reino Unido, con la Unión Europea e International Links
- Fanconi Anemia Family Support: con sede en el Reino Unido
- Anemia de Fanconi en patient.info