El factor VIII ( FVIII ) es una proteína de coagulación sanguínea esencial , también conocida como factor antihemofílico (AHF). En los seres humanos, el factor VIII está codificado por el gen F8 . [5] [6] Los defectos en este gen resultan en hemofilia A , un trastorno recesivo de la coagulación ligado al cromosoma X. [7] El factor VIII se produce en las células sinusoidales del hígado y en las células endoteliales fuera del hígado en todo el cuerpo. Esta proteína circula en el torrente sanguíneo en forma inactiva, unida a otra molécula llamada factor von Willebrand , hasta que ocurre una lesión que daña los vasos sanguíneos. [8] En respuesta a una lesión, el factor VIII de coagulación se activa y se separa del factor von Willebrand. La proteína activa (a veces escrita como factor de coagulación VIIIa) interactúa con otro factor de coagulación llamado factor IX. Esta interacción desencadena una cadena de reacciones químicas adicionales que forman un coágulo de sangre. [8]
F8 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | F8 , AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, factor de coagulación VIII | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300841 MGI : 88383 HomoloGene : 49153 GeneCards : F8 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 154,84 - 155,03 Mb | Cr X: 75,17 - 75,38 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El factor VIII participa en la coagulación sanguínea ; es un cofactor del factor IXa que, en presencia de Ca 2+ y fosfolípidos , forma un complejo que convierte el factor X en la forma Xa activada. El gen del factor VIII produce dos transcripciones empalmadas alternativamente. La variante de transcripción 1 codifica una glicoproteína grande , la isoforma a, que circula en el plasma y se asocia con el factor de von Willebrand en un complejo no covalente. Esta proteína sufre múltiples eventos de escisión. La variante de transcripción 2 codifica una supuesta proteína pequeña, isoforma b, que consiste principalmente en el dominio de unión a fosfolípidos del factor VIIIc. Este dominio de unión es esencial para la actividad coagulante. [9]
Las personas con niveles altos de factor VIII tienen un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . [10] El cobre es un cofactor necesario para el factor VIII y se sabe que la deficiencia de cobre aumenta la actividad del factor VIII. [11]
> Existe una formulación como medicamento que se encuentra en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS , los medicamentos más importantes necesarios en un sistema de salud básico . [12]
Genética
El factor VIII fue caracterizado por primera vez en 1984 por científicos de Genentech. [13] El gen del factor VIII se encuentra en el cromosoma X (Xq28). El gen del factor VIII presenta una estructura primaria interesante, ya que otro gen está incrustado en uno de sus intrones . [14]
Estructura
Proteína de Factor VIII consiste en seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2, y es homóloga a factor V .
Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína de unión al cobre ceruloplasmina . [15] Los dominios C pertenecen a la familia de dominios de discoidina de unión a fosfolípidos , y el dominio C2 media la unión a la membrana. [dieciséis]
La activación del factor VIII a factor VIIIa se realiza mediante escisión y liberación del dominio B. La proteína se divide ahora en una cadena pesada, que consta de los dominios A1-A2, y una cadena ligera, que consta de los dominios A3-C1-C2. Ambos forman un complejo no covalentemente dependiente del calcio. Este complejo es el factor VIIIa procoagulante. [17]
Fisiología
El FVIII es un pro- cofactor de glicoproteína . Aunque el sitio principal de liberación en humanos es ambiguo, es sintetizado y liberado al torrente sanguíneo por el endotelio vascular, glomerular y tubular , y las células sinusoidales del hígado . [18] La hemofilia A se corrigió mediante un trasplante de hígado . [19] El trasplante de hepatocitos fue ineficaz, pero las células endoteliales del hígado sí lo fueron. [19]
En la sangre, circula principalmente en un complejo no covalente estable con el factor von Willebrand . Tras la activación por la trombina (factor IIa), se disocia del complejo para interactuar con el factor IXa en la cascada de coagulación . Es un cofactor del factor IXa en la activación del factor X , que a su vez, con su cofactor factor Va , activa más trombina. La trombina escinde el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza y reticula (utilizando el factor XIII ) en un coágulo de sangre.
La proteína del factor VIII tiene una vida media de 12 horas en el torrente sanguíneo cuando se estabiliza con el factor von Willebrand . [20]
Ya no está protegido por vWF, el FVIII activado se inactiva proteolíticamente en el proceso (más prominentemente por la proteína C activada y el factor IXa ) y rápidamente se elimina del torrente sanguíneo.
El factor VIII no se ve afectado por la enfermedad hepática. De hecho, los niveles suelen estar elevados en tales casos. [21] [22]
Uso medico
Se puede administrar FVIII concentrado a partir de plasma sanguíneo donado o, alternativamente, FVIIa recombinante a hemofílicos para restaurar la hemostasia .
La formación de anticuerpos contra el factor VIII también puede ser una preocupación importante para los pacientes que reciben terapia contra hemorragias; la incidencia de estos inhibidores depende de varios factores, incluido el producto de factor VIII en sí. [23]
Escándalo de contaminación
En la década de 1980, algunas compañías farmacéuticas como Baxter International y Bayer provocaron controversias al continuar vendiendo factor VIII contaminado después de que estuvieran disponibles nuevas versiones tratadas térmicamente. [24] Bajo la presión de la FDA, el producto sin calentar fue retirado de los mercados estadounidenses, pero se vendió a países asiáticos, latinoamericanos y algunos europeos. El producto estaba contaminado con el VIH, una preocupación que habían discutido Bayer y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [24]
A principios de la década de 1990, las compañías farmacéuticas comenzaron a producir productos de factor sintetizado recombinante , que ahora previenen casi todas las formas de transmisión de enfermedades durante la terapia de reemplazo.
Historia
El factor VIII se descubrió por primera vez en 1937, pero no fue hasta 1979 que su purificación por parte de Edward Tuddenham y colaboradores llevó a la identificación molecular de la proteína. [25]
Ver también
- Ralph Kekwick
- Ryan White
- Edward Tuddenham
- Edward Shanbrom
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185010 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031196 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la hemofilia A
- La proteína del factor de coagulación VIII
- Factor + VIII en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00451 (Factor VIII humano) en el PDBe-KB .