La ferroquelatasa (o protoporfirina ferroquelatasa) es una enzima codificada por el gen FECH en humanos. [1] ferroquelatasa cataliza la octava y la terminal de paso en la biosíntesis de hemo , la conversión de protoporfirina IX en heme B . Cataliza la reacción:
Ferroquelatasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.99.1.1 | |||||||
No CAS. | 9012-93-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Ferroquelatasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Ferroquelatasa | |||||||
Pfam | PF00762 | |||||||
InterPro | IPR001015 | |||||||
PROSITE | PDOC00462 | |||||||
SCOP2 | 1ak1 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 129 | |||||||
Proteína OPM | 1hrk | |||||||
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- protoporfirina + Fe +2 ⇌ hemo B + 2 H +
Función
La ferroquelatasa cataliza la inserción de hierro ferroso en la protoporfirina IX en la vía de biosíntesis del hemo para formar el hemo B. La enzima se localiza en el lado de la membrana mitocondrial interna que mira hacia la matriz. Ferroquelatasa es el mejor conocido miembro de una familia de enzimas que añaden divalentes de metales cationes a las estructuras de tetrapirrol. [2] Por ejemplo, la quelatasa de magnesio agrega magnesio a la protoporfirina IX en el primer paso de la biosíntesis de bacterioclorofila . [3]
El hemo B es un cofactor esencial en muchas proteínas y enzimas. En particular, el hem b juega un papel clave como transportador de oxígeno en la hemoglobina de los glóbulos rojos y la mioglobina en las células musculares . Además, el hemo B se encuentra en el citocromo b , un componente clave en la Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III) en la fosforilación oxidativa . [4]
Estructura
La ferroquelatasa humana es un homodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Tiene un peso molecular total de 85,07 kDa. [5] Cada subunidad se compone de cinco regiones: una secuencia de localización mitocondrial , el dominio N terminal, dos dominios plegados y una extensión C terminal. Los residuos 1-62 forman un dominio de localización mitocondrial que se escinde en la modificación postraduccional . Los dominios plegados contienen un total de 17 hélices α y 8 láminas β . La extensión del terminal C contiene tres de los cuatro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan el grupo catalítico hierro-azufre (2Fe-2S) . La cuarta cisteína coordinadora reside en el dominio N-terminal (Cys196). [6]
El bolsillo activo de la ferroqueltasa consta de dos "labios" hidrófobos y un interior hidrófilo. Los labios hidrofóbicos, que consisten en los residuos 300-311 altamente conservados, se enfrentan a la membrana mitocondrial interna y facilitan el paso del sustrato de protoporfirina IX poco soluble y el producto hemo a través de la membrana. El interior del bolsillo del sitio activo contiene una superficie ácida altamente conservada que facilita la extracción de protones de la protoporfirina. Los residuos de histidina y aspartato se encuentran aproximadamente a 20 angstroms del centro del sitio activo en el lado de la matriz mitocondrial de la unión de metal coordinada de la enzima. [6]
Mecanismo
El mecanismo de metalación de protoporfirina humana sigue bajo investigación. Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que la distorsión del macrociclo de porfirina es clave para la catálisis. Los investigadores que estudian la ferroquelatasa de Bacillus subtilis proponen un mecanismo para la inserción de hierro en la protoporfirina en el que la enzima agarra firmemente los anillos B, C y D mientras dobla el anillo A 36 o . Normalmente plana, esta distorsión expone el único par de electrones del nitrógeno en el anillo A al ion Fe +2 . [2] La investigación posterior reveló una distorsión del 100 o en la protoporfirina unida a la ferroquelatasa humana. Un residuo de histidina altamente conservado (His183 en B. subtilis , His263 en humanos) es esencial para determinar el tipo de distorsión, además de actuar como aceptor de protones inicial de la protoporfirina. [6] [7] Los residuos aniónicos forman una vía que facilita el movimiento de protones lejos de la histidina catalítica. [6] La frataxina acompaña al hierro en el lado de la matriz de la ferroquelatasa, donde los residuos de aspartato e histidina en ambas proteínas coordinan la transferencia de hierro a la ferroquelatasa. [8] Dos residuos de arginina y tirosina en el sitio activo (Arg164, Tyr165) pueden realizar la metalación final. [6]
Significación clínica
Los defectos en la ferroquelatasa crean una acumulación de protoporfirina IX, causando protoporfiria eritropoyética (EPP). [9] La enfermedad puede resultar de una variedad de mutaciones en FECH, la mayoría de las cuales se comportan de manera autosómica dominante con baja penetrancia clínica. Clínicamente, los pacientes con EPP presentan una variedad de síntomas, desde asintomáticos hasta que padecen una fotosensibilidad extremadamente dolorosa . En menos del cinco por ciento de los casos, la acumulación de protoporfirina en el hígado produce colestasis (bloqueo del flujo de bilis del hígado al intestino delgado) e insuficiencia hepática terminal . [10]
En casos de intoxicación por plomo , el plomo inhibe la actividad de la ferroquelatasa, lo que en parte produce porfiria. [11]
Interacciones
La ferroquelatasa interactúa con muchas otras enzimas involucradas en la biosíntesis, el catabolismo y el transporte del hemo , incluyendo protoporfirinógeno oxidasa , 5-aminolevulinato sintasa , ABCB10 , ABCB7 , succinil-CoA sintetasa , [12] y mitoferrina-1. [13] Múltiples estudios han sugerido la existencia de un complejo oligomérico que permite la canalización del sustrato y la coordinación del metabolismo general del hierro y las porfirinas en toda la célula. [12] [13] La N-metilmesoporfirina (N-MeMP) es un inhibidor competitivo con la protoporfirina IX y se cree que es un análogo del estado de transición. Como tal, N-MeMP se ha utilizado ampliamente como ligando estabilizador para la determinación de la estructura de cristalografía de rayos X. [14] La frataxina actúa como acompañante del Fe +2 y se compleja con la ferroquelatasa en el lado de la matriz mitocondrial. [8] La ferroquelatasa también puede insertar otros iones metálicos divalentes en la protoporfirina. Algunos iones, como Zn +2 , Ni y Co forman otras metaloporfirinas, mientras que los iones metálicos más pesados como Mn , Pb , Hg y Cd inhiben la liberación del producto después de la metalación. [15]
Ver también
- Lyases
- Protoporfiria eritropoyética
- Sirohidroclorina ferroquelatasa
- Protoporfirina de zinc
Referencias
- ^ https://www.uniprot.org/uniprot/P22830
- ↑ a b Lecerof, D .; Fodje, M .; Hansson, A .; Hansson, M .; Al-Karadaghi, S. (marzo de 2000). "Base estructural y mecanicista de la metalación de porfirinas por ferroquelatasa". Revista de Biología Molecular . 297 (1): 221–232. doi : 10.1006 / jmbi.2000.3569 . PMID 10704318 .
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Orientación UMich de proteínas en membranas protein / pdbid-1hrk
- Ferroquelatasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .