La familia de proteínas monooxigenasa que contiene flavina ( FMO ) se especializa en la oxidación de xeno-sustratos para facilitar la excreción de estos compuestos de los organismos vivos. [1] Estas enzimas pueden oxidar una amplia gama de heteroátomos , particularmente nucleófilos blandos , como aminas , sulfuros y fosfitos . Esta reacción requiere oxígeno, un cofactor NADPH y un grupo protésico FAD . [2] [3] [4] Los FMO comparten varias características estructurales, como un dominio de unión a NADPH , un dominio de unión a FAD y un residuo de arginina conservado presente en el sitio activo. Recientemente, las enzimas FMO han recibido una gran atención por parte de la industria farmacéutica, tanto como un objetivo farmacológico para diversas enfermedades como un medio para metabolizar compuestos profármacos en productos farmacéuticos activos. [5] Estas monooxigenasas a menudo se clasifican erróneamente porque comparten perfiles de actividad similares a los del citocromo P450 (CYP450), que es el principal contribuyente al metabolismo oxidativo xenobiótico . Sin embargo, una diferencia clave entre las dos enzimas radica en cómo proceden a oxidar sus respectivos sustratos; Las enzimas CYP utilizan un grupo protésico hemo oxigenado , mientras que la familia FMO utiliza FAD para oxidar sus sustratos.
Monooxigenasa que contiene flavina | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Diagrama de cinta de levadura FMO ( PDB: 1VQW ). | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.13.8 | |||||||
No CAS. | 37256-73-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
Monooxigenasa FMO que contiene flavina | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Flavin_mOase | |||||||
Pfam | PF00743 | |||||||
InterPro | IPR000960 | |||||||
Membranome | 262 | |||||||
|
Historia
Antes de la década de 1960, se pensaba que el CYP450 lograba completamente la oxidación de materiales xenotóxicos . Sin embargo, a principios de la década de 1970, el Dr. Daniel Ziegler de la Universidad de Texas en Austin descubrió una flavoproteína hepática aislada de hígado de cerdo que se encontró que oxidaba una amplia gama de diversas aminas a su correspondiente estado nitro . Esta flavoproteína llamada "enzima de Ziegler" exhibió propiedades químicas y espectrométricas inusuales. Tras una mayor caracterización espectroscópica e investigación del conjunto de sustratos de esta enzima, el Dr. Ziegler descubrió que esta enzima se unía únicamente a la molécula de FAD que podría formar un intermedio C4a-hidroxiperoxiflavina, y que esta enzima podría oxidar una amplia variedad de sustratos sin características estructurales comunes. , incluyendo fosfinas , sulfuros , compuestos de selenio , entre otros. Una vez que se notó esto, la enzima del Dr. Ziegler fue reclasificada como una flavina monooxigenasa de banda ancha . [6]
En 1984, la primera evidencia de múltiples formas de FMO fue aclarada por dos laboratorios diferentes cuando se aislaron dos FMO distintos de pulmones de conejo. Desde entonces, se han aislado con éxito más de 150 enzimas FMO diferentes de una amplia variedad de organismos. [7] Hasta 2002, solo se aislaron con éxito 5 enzimas FMO de mamíferos. Sin embargo, un grupo de investigadores encontró un sexto gen FMO ubicado en el cromosoma 1 humano . [8] Además del sexto FMO descubierto en 2002, los laboratorios del Dr. Ian Philips y Elizabeth Sheppard descubrieron un segundo grupo de genes en humanos que consta de 5 pseudogenes adicionales para FMO en el cromosoma humano 1. [9]
Evolución de la familia de genes FMO
La familia de genes FMO se conserva en todos los filos que se han estudiado hasta ahora, por lo tanto, se puede encontrar alguna forma de la familia de genes FMO en todos los eucariotas estudiados . Los genes FMO se caracterizan por limitaciones estructurales y funcionales específicas, que llevaron a la evolución de diferentes tipos de FMO para realizar una variedad de funciones. La divergencia entre los tipos funcionales de FMO (FMO 1-5) ocurrió antes de que los anfibios y los mamíferos divergieran en clases separadas . El FMO5 que se encuentra en los vertebrados parece ser evolutivamente más antiguo que otros tipos de FMO, lo que convierte al FMO5 en el primer miembro funcionalmente distinto de la familia FMO. Los estudios filogenéticos sugieren que FMO1 y FMO3 son los FMO más recientes en evolucionar en enzimas con funciones distintas. Aunque FMO5 fue el primer FMO distinto, no está claro qué función cumple, ya que no oxigena los sustratos típicos de FMO implicados en el metabolismo de primer paso .
Los análisis de genes FMO en varias especies han mostrado extensas mutaciones silenciosas del ADN, lo que indica que la familia de genes FMO actual existe debido a la presión selectiva a nivel de proteína más que a nivel de nucleótidos . Se ha descubierto que los FMO que se encuentran en los invertebrados se han originado polifiléticamente ; lo que significa que un gen fenotípicamente similar evolucionó en invertebrados que no fue heredado de un ancestro común. [10]
Clasificación y caracterización
Los FMO son una subfamilia de monooxigenasas de flavoproteínas externas de clase B (EC 1.14.13), que pertenecen a la familia de las oxidorreductasas de monooxigenasas , junto con las otras subfamilias de monooxigenasas de Baeyer-Villiger y monooxigenasas microbianas N-hidroxilantes. [11] Los FMO se encuentran en hongos, levaduras, plantas, mamíferos y bacterias. [11] [12]
Mamíferos
La expresión específica del desarrollo y del tejido se ha estudiado en varias especies de mamíferos, incluidos humanos, ratones, ratas y conejos. [13] Sin embargo, debido a que la expresión de FMO es única para cada especie animal, es difícil sacar conclusiones sobre la regulación y actividad de FMO en humanos basándose en otros estudios en mamíferos. [14] Es probable que la expresión específica de especies de FMO contribuya a las diferencias en la susceptibilidad a las toxinas y xenobióticos , así como a la eficiencia de excreción entre diferentes mamíferos. [13]
Se han informado seis formas funcionales de genes FMO humanos. Sin embargo, FMO6 se considera un pseudogén . [15] Los FMO 1 a 5 comparten entre el 50 y el 58% de identidad de aminoácidos en las diferentes especies. [16] Recientemente, se descubrieron cinco genes FMO humanos más, aunque pertenecen a la categoría de pseudogenes. [17]
- FMO1 , FMO2 , FMO3 , FMO4 , FMO5 , FMO6
Levadura
A diferencia de los mamíferos, la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) no tiene varias isoformas de FMO, sino que solo tiene una llamada yFMO. Esta enzima no acepta compuestos xenobióticos . En cambio, yFMO ayuda a plegar proteínas que contienen enlaces disulfuro catalizando oxidaciones de tioles biológicos dependientes de O 2 y NADPH , al igual que las FMO de mamíferos. [18] [19] Un ejemplo es la oxidación del glutatión a disulfuro de glutatión , los cuales forman un sistema amortiguador redox en la célula entre el retículo endoplásmico y el citoplasma . yFMO se localiza en el citoplasma para mantener la proporción óptima de tampón redox necesaria para que las proteínas que contienen enlaces disulfuro se plieguen correctamente. [18] Esta función no xenobiótica de yFMO puede representar la función original de las FMO antes del surgimiento de la moderna familia de enzimas FMO que se encuentran en los mamíferos. [19]
Plantas
Los FMO vegetales juegan un papel en la defensa contra patógenos y catalizan pasos específicos en la biosíntesis de auxina , una hormona vegetal . Los FMO de las plantas también juegan un papel en el metabolismo de los glucosinolatos . Estas funciones no xenobióticas de los FMO de plantas sugieren que podrían identificarse otras funciones de FMO en organismos no vegetales. [20]
Estructura
Se han determinado las estructuras cristalinas para FMO de levadura ( Schizosaccharomyces pombe ) ( PDB: 1VQW ) y FMO bacteriana ( Methylophaga aminisulfidivorans ) ( PDB: 2XVH ). [1] [21] Las estructuras cristalinas son similares entre sí y comparten un 27% de identidad de secuencia. [22] Estas enzimas comparten un 22% y un 31% de identidad de secuencia con las FMO humanas, respectivamente. [1] [22]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/aa/BacterialFMOactivesite.png/442px-BacterialFMOactivesite.png)
Los FMO tienen un grupo protésico FAD fuertemente unido y un cofactor NADPH vinculante . [11] Ambos motivos de unión a dinucleótidos forman pliegues de Rossmann . El FMO de levadura y el FMO bacteriano son dímeros , y cada monómero consta de dos dominios estructurales : el dominio de unión a NADPH más pequeño y el dominio de unión a FAD más grande. Los dos dominios están conectados por un enlazador doble. Un canal entre los dos dominios conduce al sitio activo donde NADPH se une a ambos dominios y ocupa una hendidura que bloquea el acceso al grupo flavina de FAD, que está unido al dominio grande a lo largo del canal junto con una molécula de agua. [1] [22] El grupo nicotinamida de NADPH interactúa con el grupo flavina de FAD, y el sitio de unión de NADPH se superpone con el sitio de unión del sustrato en el grupo de flavina. [1]
Los FMO contienen varios motivos de secuencia que se conservan en todos los dominios : [12] [20] [21]
- Motivo de unión a FAD (GXGXXG)
- Motivo de identificación FMO (FXGXXXHXXXF / Y)
- Motivo de unión a NADPH (GXSXXA)
- Motivo F / LATGY
- residuo de arginina en el sitio activo
El motivo de identificación de FMO interactúa con la flavina de FAD. [1] El motivo F / LATGY es un motivo de secuencia común en las enzimas N- hidroxilantes. [20] El residuo de arginina interactúa con el grupo fosfato de NADPH. [21]
Función
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/72/FMOrxns2.png/530px-FMOrxns2.png)
La función general de estas enzimas es metabolizar los xenobióticos . [16] Por lo tanto, se consideran catalizadores de desintoxicación xenobióticos . Estas proteínas catalizan la oxigenación de múltiples compuestos que contienen heteroátomos que están presentes en nuestra dieta, como amina , sulfuro , fósforo y otros compuestos nucleofílicos que contienen heteroátomos. Los FMO se han implicado en el metabolismo de varios productos farmacéuticos, pesticidas y tóxicos, al convertir los xenobióticos lipofílicos en metabolitos polares , oxigenados y de fácil excreción. [14]
Diversidad de sustratos
Los sustratos de FMO son compuestos estructuralmente diversos. Sin embargo, todos comparten características similares:
- Nucleófilos blandos (aminas básicas, sulfuros, compuestos que contienen Se o P)
- Neutro o con carga positiva simple
Los iones bipolares , aniones y dicaciones se consideran sustratos desfavorables. Se ha informado que varios fármacos son sustratos típicos de los FMO.
Albendazol | Clindamicina | Pargyline |
Bencidamina | Fenbendazol | Ranitidina |
Clorfeniramina | Itoprida | Tioridazina |
Cimetidina | Olopatadina | Sulfuro de sulindaco |
Xanomeline | Zimeldine |
La mayoría de los fármacos funcionan como inhibidores competitivos de sustratos alternativos para los FMO (es decir, buenos nucleófilos que compiten con el fármaco por la oxigenación de FMO ), ya que no es probable que sirvan como sustratos de FMO. [14] Solo se han informado unos pocos inhibidores competitivos verdaderos de FMO. Estos incluyen indol-3-carbinol y carboxilatos de N , N- dimetilamino estilbeno. [23] [24] Un inhibidor de FMO bien conocido es el metimazol (MMI).
Mecanismo
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0b/Catalytic_Cycle_of_FMOs.png/500px-Catalytic_Cycle_of_FMOs.png)
El ciclo catalítico de FMO procede de la siguiente manera:
- El cofactor NADPH se une al estado oxidado del grupo protésico FAD , reduciéndolo a FADH 2 .
- El oxígeno molecular se une al complejo enzimático NADP + -FADH 2 formado y se reduce, dando como resultado 4a-hidroperoxiflavina (4a-HPF o FADH-OOH). Esta especie es estabilizada por NADP + en el sitio catalítico de la enzima. Estos dos primeros pasos del ciclo son rápidos. [25] [26]
- En presencia de un sustrato (S), se produce un ataque nucleofílico en el átomo de O distal del grupo protésico. El sustrato se oxigena a SO, formando la 4a-hidroxiflavina (FADH-OH). Solo cuando la flavina está en forma de hidroperoxi es cuando reacciona el sustrato xenobiótico. [27]
- El producto flavin luego se descompone con la liberación de agua para reformar el FAD.
- Debido a la baja constante de disociación del complejo enzimático NADP + , [28] NADP + se libera al final del ciclo y la enzima vuelve a su estado original. El paso de limitación de la velocidad implica la descomposición de FADH-OH en agua o la liberación de NADP + . [3] [4]
- Las simulaciones de mecánica cuántica mostraron la N-hidroxilación catalizada por monooxigenasas que contienen flavina iniciada por la homólisis del enlace OO en el intermedio C4a-hidroperoxiflavina que da como resultado la formación de un radical hidroxilo interno con enlace de hidrógeno. [29]
Expresión celular en humanos
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/43/Anatomy_Pic_Big_Labels.png/232px-Anatomy_Pic_Big_Labels.png)
La expresión de cada tipo de FMO se basa en varios factores que incluyen el suministro de cofactores , factores fisiológicos y ambientales, así como la dieta . Debido a estos factores, cada tipo de FMO se expresa de manera diferente según la especie y el tejido. [30] En los seres humanos, la expresión de FMO se concentra principalmente en el hígado, los pulmones y los riñones humanos, donde se produce la mayor parte del metabolismo de los xenobióticos . Sin embargo, los FMO también se pueden encontrar en el cerebro y el intestino delgado humanos. Si bien el FMO1-5 se puede encontrar en el cerebro, el hígado, los riñones, los pulmones y el intestino delgado, la distribución de cada tipo de FMO difiere según el tejido y la etapa de desarrollo de la persona. [14]
Expresión en tejidos adultos
En un adulto, FMO1 se expresa predominantemente en los riñones y en menor grado en los pulmones y el intestino delgado . El FMO2 es el más abundante de los FMO y se expresa principalmente en los pulmones y los riñones, con menor expresión en el hígado y el intestino delgado. El FMO3 está muy concentrado en el hígado, pero también se expresa en los pulmones. El FMO4 se expresa principalmente en el hígado y los riñones. FMO5 se expresa en gran medida en el hígado, pero también tiene una expresión sustancial en los pulmones y el intestino delgado. Aunque FMO2 es el FMO más expresado en el cerebro , solo constituye alrededor del 1% del que se encuentra en los pulmones, lo que hace que la expresión de FMO en el cerebro sea bastante baja. [14]
Expresión en tejidos fetales
La distribución de FMO en varios tipos de tejidos cambia a medida que una persona continúa desarrollándose, lo que hace que la distribución fetal de FMO sea bastante diferente a la distribución adulta de FMO. Mientras que el hígado adulto está dominado por la expresión de FMO3 y FMO5, el hígado fetal está dominado por la expresión de FMO1 y FMO5. Otra diferencia está en el cerebro, donde los adultos expresan principalmente FMO2 y los fetos expresan principalmente FMO1. [14]
Significación clínica
Desarrollo de fármacos
El metabolismo de los fármacos es uno de los factores más importantes a considerar al desarrollar nuevos fármacos para aplicaciones terapéuticas . La tasa de degradación de estos nuevos fármacos en el sistema de un organismo determina la duración y la intensidad de su acción farmacológica . Durante los últimos años, los FMO han ganado mucha atención en el desarrollo de fármacos, ya que estas enzimas no son inducidas o inhibidas fácilmente por los productos químicos o fármacos que rodean su entorno. [14] Los CYP son las principales enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos. Sin embargo, los esfuerzos recientes se han dirigido al desarrollo de candidatos a fármacos que incorporan grupos funcionales que pueden ser metabolizados por los FMO. Al hacer esto, se minimiza el número de posibles interacciones farmacológicas adversas y se reduce la dependencia del metabolismo del CYP450. Se han realizado varios enfoques para detectar posibles interacciones medicamentosas. Uno de ellos incluye el FMO3 humano (hFMO3), que se describe como el FMO más importante con respecto a las interacciones medicamentosas. Con el fin de detectar con éxito el hFMO3 en una forma de alto rendimiento, el hFMO3 se fijó con éxito a chips de óxido de grafeno para medir el cambio en el potencial eléctrico generado como resultado de la oxidación del fármaco cuando interactúa con la enzima . [31]
Hipertensión
Existe evidencia de que los FMO están asociados a la regulación de la presión arterial . FMO3 está involucrado en la formación de N-óxidos de TMA (TMAO). Algunos estudios indican que la hipertensión puede desarrollarse cuando no hay osmolitos orgánicos (es decir, TMAO) que puedan contrarrestar un aumento de la presión osmótica y la resistencia periférica . [32] Los individuos con actividad deficiente de FMO3 tienen una mayor prevalencia de hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares , ya que hay una disminución en la formación de N-óxidos de TMA para contrarrestar los efectos de una presión osmótica más alta y resistencia periférica. [33]
Síndrome del olor a pescado
El trastorno de la trimetilaminuria , también conocido como síndrome del olor a pescado, causa un metabolismo anormal mediado por FMO3 o una deficiencia de esta enzima en un individuo. Una persona con este trastorno tiene una baja capacidad para oxidar la trimetilamina (TMA) que proviene de su dieta a su metabolito inodoro TMAO. [34] Cuando esto sucede, se excretan grandes cantidades de MAT a través de la orina, el sudor y el aliento del individuo, con un fuerte olor a pescado. A día de hoy, no se conoce cura ni tratamiento para este trastorno. Sin embargo, los médicos recomiendan a los pacientes que eviten los alimentos que contienen colina , carnitina , nitrógeno , azufre y lecitina .
Otras enfermedades
Los FMO también se han asociado con otras enfermedades, como el cáncer y la diabetes . [35] [36] Sin embargo, son imperativos estudios adicionales para dilucidar cuál es la relación entre la función FMO y estas enfermedades, así como para definir la relevancia clínica de estas enzimas.
Referencias
- ↑ a b c d e f Eswaramoorthy S, Bonanno JB, Burley SK, Swaminathan S (junio de 2006). "Mecanismo de acción de una monooxigenasa que contiene flavina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (26): 9832–9837. Código Bibliográfico : 2006PNAS..103.9832E . doi : 10.1073 / pnas.0602398103 . PMC 1502539 . PMID 16777962 .
- ^ Cashman JR (marzo de 1995). "Propiedades estructurales y catalíticas de la monooxigenasa que contiene flavina de mamíferos". Investigación química en toxicología . 8 (2): 166–81. doi : 10.1021 / tx00044a001 . PMID 7766799 .
- ^ a b Poulsen LL, Ziegler DM (abril de 1995). "Monooxigenasas que contienen flavina multisustrato: aplicaciones del mecanismo a la especificidad". Interacciones químico-biológicas . 96 (1): 57–73. doi : 10.1016 / 0009-2797 (94) 03583-T . PMID 7720105 .
- ^ a b Krueger SK, Williams DE (junio de 2005). "Monooxigenasas que contienen flavina de mamíferos: estructura / función, polimorfismos genéticos y papel en el metabolismo de fármacos" . Farmacología y terapéutica . 106 (3): 357–387. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602 . PMID 15922018 .
- ^ Hernandez D, Addou S, Lee D, Orengo C, Shephard EA, Phillips IR (septiembre de 2003). "Trimetilaminuria y una base de datos de mutaciones de FMO3 humano". Mutación humana . 22 (3): 209–13. doi : 10.1002 / humu.10252 . PMID 12938085 . S2CID 5965257 .
- ^ Ziegler, D (2002). "Una descripción general del mecanismo, las especificidades del sustrato y la estructura de los FMO". Reseñas de metabolismo de fármacos . 34 (3): 503–511. doi : 10.1081 / DMR-120005650 . PMID 12214662 . S2CID 23651903 .
- ^ van Berkel, WJH; Kamerbeek, NM; Fraaije, MW (agosto de 2006). "Flavoproteína monooxigenasas, una clase diversa de biocatalizadores oxidativos" . Revista de Biotecnología . 124 (4): 670–689. doi : 10.1016 / j.jbiotec.2006.03.044 . PMID 16712999 .
- ^ Hines, RN; Hopp, KA; Franco, J; Saeian, K; Begun, FP (agosto de 2002). "El procesamiento alternativo del gen FMO6 humano hace que las transcripciones sean incapaces de codificar una monooxigenasa funcional que contiene flavina". Farmacología molecular . 62 (2): 320–5. doi : 10.1124 / mol.62.2.320 . PMID 12130684 .
- ^ Hernández, D; Janmohamed, A; Chandan, P; Phillips, IR; Shephard, EA (febrero de 2004). "Organización y evolución de los genes de monooxigenasa que contienen flavina de humanos y ratones: identificación de nuevos grupos de genes y pseudogenes". Farmacogenética . 14 (2): 117-30. doi : 10.1097 / 00008571-200402000-00006 . PMID 15077013 .
- ^ Hao da C, Chen SL, Mu J, Xiao PG (noviembre de 2009). "Filogenia molecular, evolución a largo plazo y divergencia funcional de monooxigenasas que contienen flavina". Genetica . 137 (2): 173–187. doi : 10.1007 / s10709-009-9382-y . PMID 19579011 . S2CID 21486055 .
- ^ a b c van Berkel WJ, Kamerbeek NM, Fraaije MW (agosto de 2006). "Flavoproteína monooxigenasas, una clase diversa de biocatalizadores oxidativos" . Revista de Biotecnología . 124 (4): 670–89. doi : 10.1016 / j.jbiotec.2006.03.044 . PMID 16712999 .
- ^ a b Chen Y, Patel NA, Crombie A, Scrivens JH, Murrell JC (octubre de 2011). "La monooxigenasa bacteriana que contiene flavina es trimetilamina monooxigenasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (43): 17791-17796. Código bibliográfico : 2011PNAS..10817791C . doi : 10.1073 / pnas.1112928108 . PMC 3203794 . PMID 22006322 .
- ^ a b Hines RN, Cashman JR, Philpot RM, Williams DE, Ziegler DM (1994). "Las monooxigenasas que contienen flavina de mamíferos: caracterización molecular y regulación de la expresión". Toxicol. Apl. Pharmacol . 125 (1): 1–6. doi : 10.1006 / taap.1994.1042 . PMID 8128486 .
- ^ a b c d e f g Cashman JR, Zhang J (2006). "Monooxigenasas que contienen flavina humana". Revista anual de farmacología y toxicología . 46 : 65-100. doi : 10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141043 . PMID 16402899 .
- ^ Hines RN, Hopp KA, Franco J, Saeian K, Begun FP (2002). "El procesamiento alternativo del gen FMO6 humano hace que las transcripciones sean incapaces de codificar una monooxigenasa funcional que contiene flavina". Mol. Pharmacol . 62 (2): 320–5. doi : 10.1124 / mol.62.2.320 . PMID 12130684 .
- ^ a b Lawton MP, Cashman JR, Cresteil T, Dolphin CT, Elfarra AA, Hines RN, Hodgson E, Kimura T, Ozols J, Phillips IR (enero de 1994). "Una nomenclatura para la familia de genes de monooxigenasa que contiene flavina de mamíferos basada en identidades de secuencia de aminoácidos". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 308 (1): 254–257. doi : 10.1006 / abbi.1994.1035 . PMID 8311461 .
- ^ Hernandez D, Janmohamed A, Chandan P, Phillips IR, Shephard EA (febrero de 2004). "Organización y evolución de los genes de monooxigenasa que contienen flavina de humanos y ratones: identificación de nuevos grupos de genes y pseudogenes". Farmacogenética . 14 (2): 117-130. doi : 10.1097 / 00008571-200402000-00006 . PMID 15077013 .
- ^ a b Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (marzo de 1999). "La monooxigenasa que contiene flavina de levadura genera equivalentes oxidantes que controlan el plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (6): 2687–91. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 96.2687S . doi : 10.1073 / pnas.96.6.2687 . PMC 15830 . PMID 10077572 .
- ^ a b Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (1996). "Clonación molecular y caracterización cinética de una monooxigenasa que contiene flavina de Saccharomyces cerevisiae". Arco. Biochem. Biophys . 336 (2): 268–74. doi : 10.1006 / abbi.1996.0557 . PMID 8954574 .
- ^ a b c Schlaich NL (septiembre de 2007). "Monooxigenasas que contienen flavina en plantas: mirando más allá de la desintoxicación". Tendencias en ciencia de las plantas . 12 (9): 412–418. doi : 10.1016 / j.tplants.2007.08.009 . PMID 17765596 .
- ^ a b c Cho HJ, Cho HY, Kim KJ, Kim MH, Kim SW, Kang BS (julio de 2011). "El análisis estructural y funcional de la monooxigenasa que contiene flavina bacteriana revela su mecanismo de reacción de tipo ping-pong". Revista de Biología Estructural . 175 (1): 39–48. doi : 10.1016 / j.jsb.2011.04.007 . PMID 21527346 .
- ^ a b c Alfieri A, Malito E, Orru R, Fraaije MW, Mattevi A (mayo de 2008). "Revelando el papel del pluriempleo de NADP en la estructura de una monooxigenasa que contiene flavina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (18): 6572–6577. Código bibliográfico : 2008PNAS..105.6572A . doi : 10.1073 / pnas.0800859105 . PMC 2373336 . PMID 18443301 .
- ^ Cashman, JR; Xiong, Y; Lin, J; Verhagen, H; et al. (Septiembre de 1999). "Inhibición in vitro e in vivo de la forma 3 de monooxigenasa que contiene flavina humana en presencia de indoles dietéticos". Biochem. Pharmacol . 58 (6): 1047–1055. doi : 10.1016 / S0006-2952 (99) 00166-5 . PMID 10509757 .
- ^ Clemente, B; Weide, M; Ziegler, DM (1996). "Inhibición de monooxigenasa 1 purificada y que contiene flavina unida a membrana por carboxilatos de (N, N-dimetilamino) estilbeno". Chem. Res. Toxicol . 9 (3): 599–604. doi : 10.1021 / tx950145x . PMID 8728504 .
- ^ Ziegler, DM (1980). "Monooxigenasa microsomal que contiene flavina: oxigenación de compuestos de nitrógeno y azufre nucleofílicos". Base enzimática de la desintoxicación . 1 . Nueva York: Academic Press. págs. 201–227.
- ^ Ziegler, DM (1990). "Monooxigenasas que contienen flavina: enzimas adaptadas para especificidad multisustrato". Trends Pharmacol. Sci . 11 (8): 321–324. doi : 10.1016 / 0165-6147 (90) 90235-Z . PMID 2203193 .
- ^ Ziegler DM (agosto de 2002). "Una descripción general del mecanismo, las especificidades del sustrato y la estructura de los FMO". Reseñas de metabolismo de fármacos . 34 (3): 503–511. doi : 10.1081 / DMR-120005650 . PMID 12214662 . S2CID 23651903 .
- ^ Testa B, Krämer SD (marzo de 2007). "La bioquímica del metabolismo de las drogas: una introducción: parte 2. Reacciones redox y sus enzimas". Química y Biodiversidad . 4 (3): 257–405. doi : 10.1002 / cbdv.200790032 . PMID 17372942 . S2CID 22014397 .
- ^ Badieyan S, Bach RD, Sobrado P (febrero de 2015). "Mecanismo de N-hidroxilación catalizada por monooxigenasas dependientes de flavina". Revista de Química Orgánica . 80 (4): 2139–2147. doi : 10.1021 / jo502651v . PMID 25633869 .
- ^ Ziegler, DM; Poulsen, LL (1998). "Mecanismo catalítico de oxidaciones N y S catalizadas por FMO". Metabolismo de fármacos. Hacia el próximo milenio . Ámsterdam: IOS Press. págs. 30–38.
- ^ Castrignanò S, Gilardi G, Sadeghi SJ (febrero de 2015). "Monooxigenasa 3 que contiene flavina humana en óxido de grafeno para la detección del metabolismo de fármacos". Química analítica . 87 (5): 2974–80. doi : 10.1021 / ac504535y . PMID 25630629 .
- ^ Lifton RP (mayo de 1996). "Genética molecular de la variación de la presión arterial humana". Ciencia . 272 (5262): 676–680. Código bibliográfico : 1996Sci ... 272..676L . doi : 10.1126 / science.272.5262.676 . PMID 8614826 . S2CID 42582450 .
- ^ Treacy EP, Akerman BR, Chow LM, Youil R, Bibeau C, Lin J, Bruce AG, Knight M, Danks DM, Cashman JR, Forrest SM (mayo de 1998). "Las mutaciones del gen de la monooxigenasa que contiene flavina (FMO3) causan trimetilaminuria, un defecto en la desintoxicación" . Genética molecular humana . 7 (5): 839–845. doi : 10.1093 / hmg / 7.5.839 . PMID 9536088 .
- ^ "Resúmenes de artículos presentados en el 38º Congreso de la Organización Europea para la Investigación de la Caries (ORCA). Corfú, Grecia, 10-13 de julio de 1991". Investigación de caries . 25 (3): 655–657. 1993. doi : 10.1159 / 000261370 . PMID 1678986 .
- ^ Hamman MA, Haehner-Daniels BD, Wrighton SA, Rettie AE, Hall SD (julio de 2000). "Sulfoxidación estereoselectiva de sulfuro de sulindac por monooxigenasas que contienen flavina. Comparación de microsomas de hígado y riñón humanos y enzimas de mamíferos". Farmacología bioquímica . 60 (1): 7–17. doi : 10.1016 / S0006-2952 (00) 00301-4 . PMID 10807940 .
- ^ Wang T, Shankar K, Ronis MJ, Mehendale HM (agosto de 2000). "La potenciación de la lesión hepática por tioacetamida en ratas diabéticas se debe al CYP2E1 inducido". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 294 (2): 473–479. PMID 10900221 .
enlaces externos
- flavina + monooxigenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 1.14.13.8
- Información de investigación sobre FMO1 (WikiGenes)