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Citocromo P450
Estructura de lanosterol 14 α-desmetilasa (CYP51) .png
Estructura de lanosterol 14α-desmetilasa ( CYP51 )
Identificadores
Símbolop450
PfamPF00067
InterProIPR001128
PROSITEPDOC00081
SCOP22cpp / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM39
Proteína OPM2bdm
Membranome265
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

Los citocromos P450 ( CYP ) son una superfamilia de enzimas que contienen hemo como cofactor que funcionan como monooxigenasas . [1] [2] [3] En los mamíferos, estas proteínas oxidan esteroides , ácidos grasos y xenobióticos , y son importantes para la eliminación de varios compuestos, así como para la síntesis y degradación de hormonas. En las plantas, estas proteínas son importantes para la biosíntesis de compuestos defensivos , ácidos grasos y hormonas. [2]

Las enzimas CYP se han identificado en todos los reinos de la vida: animales , plantas , hongos , protistas , bacterias y arqueas , así como en virus . [4] Sin embargo, no son omnipresentes; por ejemplo, no se han encontrado en Escherichia coli . [3] [5] A partir de 2018 , se conocen más de 300.000 proteínas CYP distintas. [6] [7]

Los CYP son, en general, las enzimas oxidasa terminales en las cadenas de transferencia de electrones , categorizadas ampliamente como sistemas que contienen P450 . El término "P450" se deriva del pico espectrofotométrico en la longitud de onda del máximo de absorción de la enzima (450  nm ) cuando está en el estado reducido y complejado con monóxido de carbono . La mayoría de los CYP requieren una proteína asociada para entregar uno o más electrones para reducir el hierro (y eventualmente el oxígeno molecular ).

Nomenclatura [ editar ]

Los genes que codifican las enzimas CYP, y las enzimas mismas, se designan con el símbolo de raíz CYP para la superfamilia , seguido de un número que indica la familia de genes , una letra mayúscula que indica la subfamilia y otro número para el gen individual. La convención es poner en cursiva el nombre cuando se hace referencia al gen. Por ejemplo, CYP2E1 es el gen que codifica la enzima CYP2E1, una de las enzimas involucradas en el metabolismo del paracetamol (acetaminofeno). La nomenclatura CYP es la convención de nomenclatura oficial, aunque ocasionalmente CYP450 o CYP 450se utiliza como sinónimo. Sin embargo, algunos nombres de genes o enzimas para los CYP pueden diferir de esta nomenclatura, lo que indica la actividad catalítica y el nombre del compuesto utilizado como sustrato. Los ejemplos incluyen CYP5A1 , tromboxano A 2 sintasa, abreviada a TBXAS1 ( T hrom B o X ane A 2 S ynthase 1 ), y CYP51A1 , lanosterol 14-α-desmetilasa, a veces no oficial abrevia a LDM de acuerdo con su sustrato ( L anosterol) y actividad ( D e M etilación). [8]

Las pautas de nomenclatura actuales sugieren que los miembros de las nuevas familias CYP comparten al menos el 40% de identidad de aminoácidos , mientras que los miembros de las subfamilias deben compartir al menos el 55% de identidad de aminoácidos. Hay comités de nomenclatura que asignan y rastrean tanto los nombres de genes base ( página de inicio del citocromo P450 ) como los nombres de los alelos ( Comité de nomenclatura de alelos CYP ). [9] [10]

Clasificación [ editar ]

Artículo principal: sistemas que contienen P450

Según la naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones, los CYP se pueden clasificar en varios grupos: [11]

Sistemas microsomales P450
en el que los electrones se transfieren desde NADPH a través de la citocromo P450 reductasa (de forma diversa, CPR, POR o CYPOR). El citocromo b 5 (cyb 5 ) también puede contribuir a reducir el poder de este sistema después de ser reducido por la citocromo b 5 reductasa (CYB 5 R).
Sistemas mitocondriales P450
que emplean adrenodoxina reductasa y adrenodoxina para transferir electrones de NADPH a P450.
Sistemas bacterianos P450
que emplean una ferredoxina reductasa y una ferredoxina para transferir electrones a P450.
Sistemas CYB 5 R / cyb 5 / P450 , en los que ambos electrones requeridos por el CYP provienen del citocromo b 5 .
Sistemas FMN / Fd / P450
que se encuentra originalmente en especies de Rhodococcus , en las que una reductasa que contiene un dominio FMN se fusiona con el CYP.
Solo P450
sistemas, que no requieren potencia reductora externa. Los notables incluyen tromboxano sintasa (CYP5), prostaciclina sintasa (CYP8) y CYP74A ( aleno óxido sintasa ).

La reacción más común catalizada por los citocromos P450 es una reacción de monooxigenasa , por ejemplo, la inserción de un átomo de oxígeno en la posición alifática de un sustrato orgánico (RH) mientras que el otro átomo de oxígeno se reduce a agua:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +

Muchas reacciones de hidroxilación (inserción de grupos hidroxilo ) utilizan enzimas CYP.

Mecanismo [ editar ]

El "intermedio de Fe (V)" en la parte inferior izquierda es una simplificación: es un Fe (IV) con un ligando hemo radical .

Estructura [ editar ]

El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro de hemo- hierro. El hierro está unido a la proteína a través de un ligando de tiolato de cisteína . Esta cisteína y varios residuos flanqueantes están altamente conservados en CYP conocidos y tienen el patrón de consenso de firma PROSITE formal [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP ] - [GAD]. [12] Debido a la gran variedad de reacciones catalizadas por los CYP, las actividades y propiedades de muchos CYP difieren en muchos aspectos. [13] En general, el ciclo catalítico del P450 procede de la siguiente manera:

Ciclo catalítico [ editar ]

  1. El sustrato se une cerca del grupo hemo , en el lado opuesto al tiolato axial. La unión al sustrato induce un cambio en la conformación del sitio activo, a menudo desplazando una molécula de agua de la posición de coordinación axial distal del hierro hemo, [14] y cambiando el estado del hierro hemo de espín bajo a espín alto. [15]
  2. La unión al sustrato induce la transferencia de electrones desde NAD (P) H a través de la citocromo P450 reductasa u otra reductasa asociada . [dieciséis]
  3. El oxígeno molecular se une al centro hemo ferroso resultante en la posición de coordinación axial distal, dando inicialmente un aducto de dioxígeno similar a la oxi-mioglobina.
  4. Se transfiere un segundo electrón, ya sea del citocromo P450 reductasa , ferredoxinas o del citocromo b 5 , reduciendo el aducto de Fe-O 2 para dar un estado peroxo de corta duración.
  5. El grupo peroxo formado en el paso 4 se protona rápidamente dos veces, liberando una molécula de agua y formando la especie altamente reactiva denominada Compuesto 1 P450 (o simplemente Compuesto I). Este intermedio altamente reactivo se aisló en 2010, [17] P450 El compuesto 1 es una especie de hierro (IV) oxo (o ferryl ) con un equivalente oxidante adicional deslocalizado sobre los ligandos de porfirina y tiolato. Falta evidencia de la alternativa de hierro (V) -oxo [14] . [17]
  6. Dependiendo del sustrato y la enzima involucrados, las enzimas P450 pueden catalizar cualquiera de una amplia variedad de reacciones. En esta ilustración se muestra una hidroxilación hipotética. Una vez que el producto se ha liberado del sitio activo, la enzima vuelve a su estado original, con una molécula de agua que vuelve a ocupar la posición de coordinación distal del núcleo de hierro.
Mecanismo de rebote de oxígeno utilizado por el citocromo P450 para la conversión de hidrocarburos en alcoholes mediante la acción del "compuesto I", un óxido de hierro (IV) unido a un catión radical hemo.
  1. Una ruta alternativa para la monooxigenación es a través de la "derivación de peróxido" (ruta "S" en la figura). Esta vía implica la oxidación del complejo de sustrato férrico con donantes de átomos de oxígeno como peróxidos e hipocloritos. [18] En el diagrama se muestra un peróxido hipotético "XOOH".

Espectroscopia [ editar ]

La unión del sustrato se refleja en las propiedades espectrales de la enzima, con un aumento de la absorbancia a 390 nm y una disminución a 420 nm. Esto se puede medir mediante espectroscopias de diferencia y se denomina espectro de diferencia de "tipo I" (consulte el gráfico recuadro en la figura). Algunos sustratos provocan un cambio opuesto en las propiedades espectrales, un espectro de "tipo I inverso", mediante procesos que aún no están claros. Los inhibidores y ciertos sustratos que se unen directamente al hierro hemo dan lugar al espectro diferencial de tipo II, con un máximo a 430 nm y un mínimo a 390 nm (ver gráfico recuadro en la figura). Si no se dispone de equivalentes reductores, este complejo puede permanecer estable, lo que permite determinar el grado de unión a partir de mediciones de absorbancia in vitro [18].C: Si el monóxido de carbono (CO) se une al P450 reducido, el ciclo catalítico se interrumpe. Esta reacción produce el espectro de diferencia de CO clásico con un máximo a 450 nm.

P450s en humanos [ editar ]

Los CYP humanos son principalmente proteínas asociadas a la membrana [19] ubicadas en la membrana interna de las mitocondrias o en el retículo endoplásmico de las células. Los CYP metabolizan miles de sustancias químicas endógenas y exógenas . Algunos CYP metabolizan solo uno (o muy pocos) sustratos, como CYP19 ( aromatasa ), mientras que otros pueden metabolizar múltiples sustratos . Ambas características explican su importancia central en la medicina . Las enzimas del citocromo P450 están presentes en la mayoría de los tejidos del cuerpo y juegan un papel importante en la síntesis y degradación de hormonas (incluyendosíntesis y metabolismo de estrógenos y testosterona ), síntesis de colesterol y metabolismo de la vitamina D. Las enzimas del citocromo P450 también funcionan para metabolizar compuestos potencialmente tóxicos, incluidos fármacos y productos del metabolismo endógeno como la bilirrubina , principalmente en el hígado .

El Proyecto del Genoma Humano ha identificado 57 genes humanos que codifican las diversas enzimas del citocromo P450. [20]

Metabolismo de las drogas [ editar ]

Proporción de fármacos antifúngicos metabolizados por diferentes familias de CYP. [21]
Más información: metabolismo de fármacos

Los CYP son las principales enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos y representan aproximadamente el 75% del metabolismo total. [22] La mayoría de las drogas se desactivan por los CYP, ya sea directamente o por excreción facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son bioactivadas por los CYP para formar sus compuestos activos, como el fármaco antiplaquetario clopidogrel .

Interacción de drogas [ editar ]

Muchos fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de varias isoenzimas CYP induciendo la biosíntesis de una isoenzima ( inducción enzimática ) o inhibiendo directamente la actividad del CYP ( inhibición enzimática ). Un ejemplo clásico incluye los fármacos antiepilépticos , como la fenitoína , que induce CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 .

Los efectos sobre la actividad de la isoenzima CYP son una fuente importante de interacciones farmacológicas adversas , ya que los cambios en la actividad de la enzima CYP pueden afectar el metabolismo y la depuración de varios fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumularse dentro del cuerpo a niveles tóxicos. Por lo tanto, estas interacciones medicamentosas pueden requerir ajustes de dosis o elegir medicamentos que no interactúen con el sistema CYP. Es especialmente importante tener en cuenta estas interacciones medicamentosas cuando se utilizan medicamentos de vital importancia para el paciente, medicamentos con efectos secundarios importantes o medicamentos con un índice terapéutico estrecho ., pero cualquier fármaco puede estar sujeto a una concentración plasmática alterada debido al metabolismo alterado del fármaco.

Muchos sustratos del CYP3A4 son fármacos con un índice terapéutico estrecho , como la amiodarona [23] o la carbamazepina . [24] Debido a que estos fármacos son metabolizados por CYP3A4, los niveles plasmáticos medios de estos fármacos pueden aumentar debido a la inhibición enzimática o disminuir debido a la inducción enzimática.

Interacción de otras sustancias [ editar ]

Los compuestos de origen natural también pueden inducir o inhibir la actividad CYP. Por ejemplo, se ha descubierto que los compuestos bioactivos que se encuentran en el jugo de toronja y algunos otros jugos de frutas, como bergamottina , dihidroxibergamottina y paradicina-A , inhiben el metabolismo de ciertos medicamentos mediado por CYP3A4 , lo que aumenta la biodisponibilidad y, por lo tanto, la gran posibilidad de sobredosis . [25] Debido a este riesgo, generalmente se recomienda evitar el jugo de toronja y las toronjas frescas por completo mientras se toman medicamentos. [26]

Otros ejemplos:

  • La hierba de San Juan , un remedio herbal común, induce CYP3A4 , pero también inhibe CYP1A1 , CYP1B1 . [27] [28]
  • El tabaquismo induce CYP1A2 (por ejemplo, los sustratos de CYP1A2 son clozapina , olanzapina y fluvoxamina ) [29]
  • En concentraciones relativamente altas, también se ha demostrado que el jugo de carambola inhibe el CYP2A6 y otros CYP. [30] El berro también es un inhibidor conocido del citocromo P450 CYP2E1 , que puede producir alteraciones en el metabolismo del fármaco en personas que toman ciertos medicamentos (p. Ej., Clorzoxazona ). [31]
  • Se ha descubierto que el tributilestaño inhibe la función del citocromo P450, lo que conduce a la masculinización de los moluscos. [32]
  • Se ha demostrado que el sello de oro , con sus dos alcaloides notables, berberina e hidrastina , altera las actividades enzimáticas del marcador P450 (que involucra a CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4). [33]

Otras funciones específicas de CYP [ editar ]

Hormonas esteroides [ editar ]

Esteroidogénesis , que muestra muchas de las actividades enzimáticas que realizan las enzimas del citocromo P450. [34] HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Un subconjunto de enzimas del citocromo P450 juega un papel importante en la síntesis de hormonas esteroides ( esteroidogénesis ) por las glándulas suprarrenales , las gónadas y el tejido periférico:

  • CYP11A1 (también conocido como P450scc o P450c11a1) en las mitocondrias suprarrenales afecta "la actividad antes conocida como 20,22-desmolasa" (esteroide 20α-hidroxilasa, esteroide 22-hidroxilasa, escisión de la cadena lateral del colesterol ).
  • CYP11B1 (que codifica la proteína P450c11β) que se encuentra en la membrana mitocondrial interna de la corteza suprarrenal tiene actividades de esteroide 11β-hidroxilasa, esteroide 18-hidroxilasa y esteroide 18-metiloxidasa.
  • CYP11B2 (que codifica la proteína P450c11AS), que se encuentra sólo en las mitocondrias de la zona glomerulosa suprarrenal , tiene actividades de esteroide 11β-hidroxilasa, esteroide 18-hidroxilasa y esteroide 18-metiloxidasa.
  • CYP17A1 , en el retículo endoplásmico de la corteza suprarrenal tiene actividades de esteroide 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa.
  • CYP21A2 (P450c21) en la corteza suprarrenal conduce la actividad 21-hidroxilasa .
  • CYP19A (P450arom, aromatasa ) en el retículo endoplásmico de las gónadas , el cerebro , el tejido adiposo y en otros lugares cataliza la aromatización de andrógenos a estrógenos .

Ácidos grasos poliinsaturados y eicosanoides [ editar ]

Ciertas enzimas del citocromo P450 son críticas para metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) a moléculas de señalización celular intercelular biológicamente activas ( eicosanoides ) y / o metabolizar metabolitos biológicamente activos de los PUFA a productos menos activos o inactivos. Estos CYP poseen actividad enzimática citocromo P450 omega hidroxilasa y / o epoxigenasa .

  • CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 metabolizan PUFA endógenos a moléculas de señalización: metabolizan el ácido araquidónico (es decir, AA) a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (es decir, 19-HETE; ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ); ácido eicosapentaenoico (es decir, EPA) a ácidos epoxieicosatetraenoicos (es decir, EEQ); y ácido docosahexaenoico (es decir, DHA) a ácidos epoxidocosapentaenoicos (es decir, EDP).
  • CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 y CYP2J2 metabolizan PUFA endógenos a moléculas de señalización: metabolizan AA a ácidos epoxieicosatetraenoicos (es decir, EET); EPA a EEQ; y DHA a los EDP.
  • CYP2S1 metaboliza PUFA a moléculas de señalización: metaboliza AA a EET y EPA a EEQ.
  • CYP3A4 metaboliza AA a moléculas de señalización EET.
  • CYP4A11 metaboliza PUFA endógenos a moléculas de señalización: metaboliza AA a 20-HETE y EET; también hidroxila el DHA a 22-hidroxi-DHA (es decir, 12-HDHA).
  • CYP4F2 , CYP4F3A y CYP4F3B (ver CYP4F3 para los dos últimos CYP) metabolizan PUFA a moléculas de señalización: metabolizan AA a 20-HETE. También metabolizan EPA a ácido 19-hidroxieicosapentaenoico (19-HEPE) y ácido 20-hidroxieicosapentaenoico (20-HEPE), así como metabolizan DHA a 22-HDA. También inactivan o reducen la actividad de las moléculas de señalización: metabolizan el leucotrieno B4 (LTB4) a 20-hidroxi-LTB4, ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) a 5,20-diHETE, ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5- oxo-ETE) a 5-oxo, 20-hidroxi-ETE, ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) a 12,20-diHETE, EET a 20-hidroxi-EET y lipoxinas a productos 20-hidroxi.
  • CYP4F8 y CYP4F12 metabolizan PUFA a moléculas de señalización: metabolizan EPA a EEQ y DHA a EDP. También metabolizan AA a ácido 18-hidroxieicosatetraenoico (18-HETE) y 19-HETE.
  • CYP4F11 inactiva o reduce la actividad de las moléculas de señalización: metaboliza LTB4 a 20-hidroxi-LTB4, (5-HETE) a 5,20-diHETE, (5-oxo-ETE) a 5-oxo, 20-hidroxi-ETE, (12-HETE) a 12,20-diHETE, EET a 20-hidroxi-EET y lipoxinas a productos 20-hidroxi.
  • CYP4F22 ω-hidroxila " ácidos grasos de cadena muy larga" extremadamente largos , es decir, ácidos grasos que tienen 28 o más carbonos de longitud. La ω-hidroxilación de estos ácidos grasos especiales es fundamental para crear y mantener la función de barrera de agua de la piel; Las mutaciones inactivadoras autosómicas recesivas de CYP4F22 están asociadas con el subtipo de ictiosis laminar del eritrodema ictiosiforme congénito en humanos. [35]

Familias CYP en humanos [ editar ]

Los seres humanos tienen 57 genes y más de 59 pseudogenes divididos en 18 familias de genes del citocromo P450 y 43 subfamilias. [36] Este es un resumen de los genes y de las proteínas que codifican. Consulte la página de inicio del Comité de Nomenclatura del citocromo P450 para obtener información detallada. [20]

FamiliaFunciónMiembrosGenespseudogenes
CYP1metabolismo de fármacos y esteroides (especialmente estrógenos ), intoxicación por benzo [ a ] pireno (formando (+) - benzo [ a ] pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido )3 subfamilias, 3 genes, 1 pseudogenCYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1CYP1D1P
CYP2metabolismo de fármacos y esteroides13 subfamilias, 16 genes, 16 pseudogenesCYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1Demasiados para enumerar
CYP3metabolismo de fármacos y esteroides (incluida la testosterona )1 subfamilia, 4 genes, 4 pseudogenesCYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4metabolismo del ácido araquidónico o de los ácidos grasos6 subfamilias, 12 genes, 10 pseudogenesCYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1Demasiados para enumerar
CYP5tromboxano A 2 sintasa1 subfamilia, 1 genCYP5A1
CYP7biosíntesis de ácidos biliares 7-alfa hidroxilasa del núcleo de esteroides2 subfamilias, 2 genesCYP7A1 , CYP7B1
CYP8variado2 subfamilias, 2 genesCYP8A1 ( prostaciclina sintasa), CYP8B1 (biosíntesis de ácidos biliares)
CYP11biosíntesis de esteroides2 subfamilias, 3 genesCYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17biosíntesis de esteroides , 17-alfa hidroxilasa1 subfamilia, 1 genCYP17A1
CYP19biosíntesis de esteroides : la aromatasa sintetiza estrógenos1 subfamilia, 1 genCYP19A1
CYP20función desconocida1 subfamilia, 1 genCYP20A1
CYP21biosíntesis de esteroides1 subfamilia, 1 gen, 1 pseudogenCYP21A2CYP21A1P
CYP24degradación de la vitamina D1 subfamilia, 1 genCYP24A1
CYP26hidroxilasa del ácido retinoico3 subfamilias, 3 genesCYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27variado3 subfamilias, 3 genesCYP27A1 ( biosíntesis de ácidos biliares ), CYP27B1 (vitamina D 3 1-alfa hidroxilasa, activa la vitamina D 3 ), CYP27C1 (función desconocida)
CYP397-alfa hidroxilación de 24-hidroxicolesterol1 subfamilia, 1 genCYP39A1
CYP46colesterol 24-hidroxilasa1 subfamilia, 1 gen, 1 pseudogenCYP46A1CYP46A4P
CYP51biosíntesis de colesterol1 subfamilia, 1 gen, 3 pseudogenesCYP51A1 ( lanosterol 14-alfa desmetilasa)CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450 en otras especies [ editar ]

Animales [ editar ]

Muchos animales tienen tantos o más genes CYP que los humanos. Los números reportados van desde 35 genes en la esponja Amphimedon queenslandica hasta 235 genes en el cefalocordato Branchiostoma floridae . [37] Los ratones tienen genes para 101 CYP y los erizos de mar tienen incluso más (quizás hasta 120 genes). [38] Se presume que la mayoría de las enzimas CYP tienen actividad monooxigenasa, como es el caso de la mayoría de las CYP de mamíferos que se han investigado (excepto, por ejemplo, CYP19 y CYP5 ). La secuenciación de genes y genomas está superando con creces a la bioquímicacaracterización de la función enzimática, aunque se han encontrado muchos genes con homología cercana a los CYP con función conocida, lo que da pistas sobre su funcionalidad.

Las clases de CYP que se investigan con mayor frecuencia en animales no humanos son las que intervienen en el desarrollo (p. Ej., Ácido retinoico o metabolismo hormonal ) o implicadas en el metabolismo de compuestos tóxicos (como aminas heterocíclicas o hidrocarburos poliaromáticos ). A menudo existen diferencias en la regulación genética o la función enzimática.de CYP en animales relacionados que explican las diferencias observadas en la susceptibilidad a compuestos tóxicos (por ejemplo, la incapacidad de los caninos para metabolizar xantinas como la cafeína). Algunos fármacos se metabolizan en ambas especies a través de diferentes enzimas, lo que da lugar a diferentes metabolitos, mientras que otros fármacos se metabolizan en una especie pero se excretan sin cambios en otra especie. Por esta razón, la reacción de una especie a una sustancia no es una indicación confiable de los efectos de la sustancia en los seres humanos. Una especie de Drosophila del desierto de Sonora que utiliza una expresión regulada al alza del gen CYP28A1 para la desintoxicación de la pudrición del cactus es Drosophila mettleri . Las moscas de esta especie se han adaptado a una regulación positiva de este gen debido a la exposición de altos niveles de alcaloides en las plantas hospedadoras.

Los CYP se han examinado extensamente en ratones , ratas , perros y menos en el pez cebra , con el fin de facilitar el uso de estos organismos modelo en el descubrimiento de fármacos y la toxicología . Recientemente, también se han descubierto CYP en especies de aves, en particular pavos, que pueden resultar un modelo útil para la investigación del cáncer en humanos. [39] Se encontró que CYP1A5 y CYP3A37 en pavos eran muy similares a los CYP1A2 y CYP3A4 humanos respectivamente, en términos de sus propiedades cinéticas, así como en el metabolismo de la aflatoxina B1. [40]

Los CYP también se han estudiado exhaustivamente en insectos , a menudo para comprender la resistencia a los pesticidas . Por ejemplo, CYP6G1 está vinculada a resistencia a los insecticidas en DDT resistente a Drosophila melanogaster [41] y CYP6M2 en el mosquito de la malaria vector Anopheles gambiae es capaz de metabolizar directamente piretroides . [42]

Microbiano [ editar ]

Los citocromos microbianos P450 son a menudo enzimas solubles y participan en diversos procesos metabólicos. En las bacterias, la distribución de P450 es muy variable y muchas bacterias no tienen P450 identificadas (por ejemplo, E. coli). Algunas bacterias, predominantemente actinomicetos, tienen numerosos P450 (p. Ej., [43] [44] ). Los hasta ahora identificada en general están involucrados en cualquiera de biotransformación de compuestos xenobióticos (por ejemplo CYP105A1 de Streptomyces griseolus metaboliza sulfonilurea herbicidas a derivados menos tóxicos, [45] ) o son parte de las vías biosintéticas de metabolitos especializados (por ejemplo CYP170B1 catálisis de producción de la albaflavenone sesquiterpenoid en Streptomyces albus [46]). Aunque todavía no se ha demostrado que P450 sea esencial en un microbio, la familia CYP105 está altamente conservada con un representante en cada genoma de estreptomicetos secuenciado hasta ahora. [47]Debido a la solubilidad de las enzimas bacterianas P450, generalmente se considera que es más fácil trabajar con ellas que las P450 eucariotas predominantemente unidas a la membrana. Esto, combinado con la notable química que catalizan, ha dado lugar a muchos estudios que utilizan proteínas expresadas heterólogamente in vitro. Pocos estudios han investigado qué hacen las P450 in vivo, cuáles son los sustratos naturales y cómo las P450 contribuyen a la supervivencia de las bacterias en el entorno natural. Aquí se enumeran tres ejemplos que han contribuido significativamente a los estudios estructurales y mecanicistas, pero muchos diferentes las familias existen.

  • El citocromo P450 cam (CYP101A1) originario de Pseudomonas putida se ha utilizado como modelo para muchos citocromos P450 y fue la primera estructura proteica tridimensional del citocromo P450 resuelta por cristalografía de rayos X. Esta enzima es parte de un ciclo catalítico de hidroxilación de alcanfor que consta de dos pasos de transferencia de electrones de la putidaredoxina , un cofactor de proteína que contiene el grupo 2Fe-2S.
  • El citocromo P450 eryF (CYP107A1) originario de la bacteria actinomiceto Saccharopolyspora erythraea es responsable de la biosíntesis del antibiótico eritromicina por hidroxilación en C6 del macrólido 6-desoxyeritronólido B.
  • El citocromo P450 BM3 (CYP102A1) de la bacteria del suelo Bacillus megaterium cataliza la hidroxilación dependiente de NADPH de varios ácidos grasos de cadena larga en las posiciones ω – 1 a ω – 3. A diferencia de casi todos los demás CYP conocidos (excepto CYP505A1, citocromo P450 foxy), constituye una proteína de fusión natural entre el dominio CYP y un cofactor donador de electrones. Por tanto, BM3 es potencialmente muy útil en aplicaciones biotecnológicas. [48] [49]
  • El citocromo P450 119 ( CYP119A1 ) aislado de la arquea termófila Sulfolobus solfataricus [50] se ha utilizado en una variedad de estudios mecanicistas. [17] Debido a que las enzimas termófilas evolucionaron para funcionar a altas temperaturas, tienden a funcionar más lentamente a temperatura ambiente (si es que lo hacen) y, por lo tanto, son excelentes modelos mecanicistas.

Hongos [ editar ]

Los fármacos antimicóticos de la clase azol comúnmente utilizados actúan mediante la inhibición de la 14α-desmetilasa del citocromo P450 fúngico . Esto interrumpe la conversión de lanosterol en ergosterol , un componente de la membrana celular de los hongos. (Esto es útil solo porque el P450 de los humanos tiene una sensibilidad diferente; así es como funciona esta clase de antifúngicos ). [51]

Se están llevando a cabo importantes investigaciones sobre los hongos P450, ya que varios hongos son patógenos para los seres humanos (como la levadura Candida y Aspergillus ) y para las plantas.

Cunninghamella elegans es un candidato para su uso como modelo para el metabolismo de fármacos en mamíferos.

Plantas [ editar ]

Los citocromos P450 de plantas están involucrados en una amplia gama de reacciones biosintéticas y se dirigen a una amplia gama de biomoléculas. Estas reacciones conducen a varios conjugados de ácidos grasos , hormonas vegetales , metabolitos secundarios , ligninas y una variedad de compuestos defensivos. [52] Las anotaciones del genoma vegetal sugieren que los genes del citocromo P450 constituyen hasta el 1% de los genes vegetales. El número y la diversidad de genes P450 es responsable, en parte, de la multitud de compuestos bioactivos. [53]

La O-desmetilasa aromática del citocromo P450 , que se compone de dos partes promiscuas distintas: una proteína del citocromo P450 (GcoA) y la reductasa de tres dominios, es importante por su capacidad para convertir la lignina, el biopolímero aromático común en las paredes celulares de las plantas, en cadenas de carbono renovables. en un conjunto catabólico de reacciones. En resumen, es un facilitador de un paso crítico en la conversión de lignina.

P450 en biotecnología [ editar ]

La notable reactividad y promiscuidad del sustrato de los P450 han atraído durante mucho tiempo la atención de los químicos. [54] Los avances recientes hacia la realización del potencial del uso de P450 para oxidaciones difíciles han incluido: (i) eliminar la necesidad de cofactores naturales reemplazándolos con moléculas de bajo costo que contienen peróxido, [55] (ii) explorar la compatibilidad de P450 con disolventes orgánicos, [56] y (iii) el uso de auxiliares pequeños no quirales para dirigir de manera predecible la oxidación del P450. [ cita requerida ]

Subfamilias de InterPro [ editar ]

Subfamilias de InterPro :

  • Citocromo P450, clase B InterPro :  IPR002397
  • Citocromo P450, InterPro mitocondrial :  IPR002399
  • Citocromo P450, clase E, grupo I InterPro :  IPR002401
  • Citocromo P450, clase E, grupo II InterPro :  IPR002402
  • Citocromo P450, clase E, grupo IV InterPro :  IPR002403
  • Aromatasa

Clozapina, imipramina, paracetamol, fenacetina Arilaminas heterocíclicas inducibles y CYP1A2 5-10% deficiente oxidan uroporfirinógeno a uroporfirina (CYP1A2) en el metabolismo del hemo, pero pueden tener sustratos endógenos adicionales no descubiertos. son inducibles por algunos hidrocarburos policíclicos, algunos de los cuales se encuentran en el humo del cigarrillo y en los alimentos carbonizados.

Estas enzimas son de interés porque en los ensayos pueden activar compuestos carcinógenos. Los niveles altos de CYP1A2 se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de colon. Dado que la enzima 1A2 puede ser inducida por fumar cigarrillos, esto relaciona el tabaquismo con el cáncer de colon. [57]

Ver también [ editar ]

  • Enzima esteroidogénica
  • Deficiencia de oxidorreductasa del citocromo P450
  • Familia CYP11

Referencias [ editar ]

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