antifolato
Los antifolatos son una clase de medicamentos antimetabolitos que antagonizan (es decir, bloquean) las acciones del ácido fólico (vitamina B 9 ). [1] La función principal del ácido fólico en el cuerpo es como cofactor de varias metiltransferasas involucradas en la biosíntesis de serina, metionina, timidina y purina. En consecuencia, los antifolatos inhiben la división celular, la síntesis y reparación de ADN/ARN y la síntesis de proteínas. Algunos, como el proguanil, la pirimetamina y la trimetoprima, inhiben selectivamente las acciones del folato en organismos microbianos como bacterias, protozoos y hongos. La mayoría de los antifolatos actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa (DHFR). [2]
Muchos son principalmente inhibidores de la DHFR, pero el raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintasa y el pemetrexed inhibe ambas enzimas y una tercera.
Los antifolatos actúan específicamente durante la síntesis de ADN y ARN y, por lo tanto, son citotóxicos durante la fase S del ciclo celular. Por lo tanto, tienen un mayor efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente (como las células malignas y mieloides, y la mucosa oral y GI), que replican su ADN con mayor frecuencia y, por lo tanto, inhiben el crecimiento y la proliferación de estas células no cancerosas, así como causando los efectos secundarios enumerados.
La acción antifolato se dirige específicamente a las células de división rápida y tiende a tener efectos adversos en la médula ósea , la piel y el cabello . Dado que el folato es vital en el primer trimestre del embarazo para un desarrollo fetal saludable, el uso de antifolatos está fuertemente contraindicado en el embarazo y conlleva un riesgo teratogénico significativo.
Las dosis bajas de metotrexato pueden agotar las reservas de folato y causar efectos secundarios similares a la deficiencia de folato . Tanto las dietas ricas en folato como los suplementos de ácido fólico pueden ayudar a reducir los efectos secundarios tóxicos del metotrexato en dosis bajas sin disminuir su eficacia. [8] [9] Cualquier persona que tome metotrexato en dosis bajas para los problemas de salud enumerados anteriormente debe consultar con un médico acerca de la necesidad de un suplemento de ácido fólico.
Si bien el papel del folato como tratamiento contra el cáncer está bien establecido, su eficacia a largo plazo se ve disminuida por la respuesta celular. En respuesta a la disminución del tetrahidrofolato (THF), la célula comienza a transcribir más DHF reductasa, la enzima que reduce el DHF a THF. Debido a que el metotrexato es un inhibidor competitivo de la DHF reductasa, las concentraciones aumentadas de DHF reductasa pueden superar la inhibición de las drogas.
