En biología molecular , una región marco es una subdivisión de la región variable (Fab) del anticuerpo . La región variable está compuesta por siete regiones de aminoácidos, cuatro de las cuales son regiones marco y tres de las cuales son regiones hipervariables. [1] La región marco constituye aproximadamente el 85% de la región variable. [2] Ubicadas en las puntas de la molécula en forma de Y, las regiones marco son responsables de actuar como un andamio para las regiones determinantes de complementariedad (CDR), también denominadas regiones hipervariables , del Fab. Estas CDR están en contacto directo con el antígeno.y participan en la unión del antígeno, mientras que las regiones marco apoyan la unión de la CDR al antígeno [3] y ayudan a mantener la estructura general de los cuatro dominios variables en el anticuerpo. [4] Para aumentar su estabilidad, la región marco tiene menos variabilidad en sus secuencias de aminoácidos en comparación con la CDR. [2]
Función
El anticuerpo tiene una estructura tridimensional con una hoja plegada beta y hélices alfa. [5] El anticuerpo se pliega para que las regiones variables formen tres bucles con las regiones marco plegadas entre sí y las regiones CDR en las puntas de cada uno de estos bucles en contacto directo con el antígeno. [5] [6] [7] Los residuos son secuencias cortas de aminoácidos, los residuos de la región marco responsable de sustentar la unión del antígeno al anticuerpo se pueden dividir en dos categorías; residuos que están en contacto con el antígeno y los que no están en contacto con el antígeno. Los residuos de la estructura que entran en contacto con el antígeno son parte del sitio de unión del anticuerpo y están ubicados cerca de la secuencia de las CDR o en las proximidades de las CDR cuando se encuentran en la estructura tridimensional plegada. [4] Los residuos del marco que no entran en contacto con el antígeno afectan la unión indirectamente al ayudar en el soporte estructural de la CDR. Esto permite que la CDR adopte la orientación y la posición correctas para que quede expuesta en la superficie de la cadena lista para unirse a un antígeno. [2]
Las regiones marco son regiones altamente conservadas de la porción variable del anticuerpo. La razón evolutiva para la conservación de estas regiones es apoyar el plegamiento apropiado del anticuerpo permitiendo estabilizar las regiones CDR. El plegamiento en FR conduce a la flexibilidad de la estructura del anticuerpo o la rigidez de la región de unión del anticuerpo. [8] [9]
Mutaciones
Las mutaciones en las regiones marco de los anticuerpos se producen en las células por hipermutación somática y durante la maduración por afinidad del anticuerpo. In vitro, las mutaciones de FR pueden ocurrir por causas naturales o por exposición a mutágenos . [8] [9] Estudios recientes de mutaciones marco implican que la flexibilidad o rigidez de la región marco podría alterar la especificidad del anticuerpo para su epítopo pretendido. Si bien la región marco no interactúa directamente con el antígeno, su estructura determina si las CDR pueden interactuar con el antígeno. Si las regiones CDR tienen una alta afinidad por el epítopo del antígeno, se ha descubierto que es más eficaz tener una región marco más rígida. Cuando la CDR no tiene una alta afinidad por el antígeno, las mutaciones en la FR que crean una estructura más flexible pueden permitir una mayor maduración de la afinidad. [8]
Las mutaciones naturales en la región variable se deben típicamente a la citidina desaminasa inducida por activación (AID). La AID conduce a la desaminación de la citosina a uracilo en el ADN y da como resultado una hipermutación somática. Esta hipermutación somática permite el cambio de clase de inmunoglobulina pero también da como resultado la maduración por afinidad del anticuerpo. Las CDR son las áreas de las regiones variables en contacto con el antígeno y, por lo tanto, vemos la mayor cantidad de mutaciones en estas regiones. Aunque, las regiones marco del anticuerpo también están mutadas. Los estudios han demostrado que cuando se bloquea la mutación de la CDR y solo se muta el FR, ciertas mutaciones pueden conducir a una mayor expresión y termoestabilidad del anticuerpo en su conjunto. [9] La humanización de anticuerpos es un ejemplo de ingeniería genética beneficiosa en la medicina actual. [10] Anticuerpo humanizado se refiere a la creación de anticuerpos no humanos in vivo y en respuesta al antígeno, luego el aislamiento y humanización del marco y las regiones constantes. Se ha descubierto que si bien estos anticuerpos permanecen relativamente intactos tras la transición, estas modificaciones también pueden conducir a una afinidad de unión disminuida en las regiones marco humanizadas y dar como resultado un plegamiento inadecuado en humanos. Se cree que esta observación se debe al papel de la región marco en la estructura del anticuerpo. [10]
además
Referencias
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