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La hipermutación somática (o SHM ) es un mecanismo celular por el cual el sistema inmunológico se adapta a los nuevos elementos extraños que lo confrontan (por ejemplo, microbios ), como se ve durante el cambio de clase . Un componente principal del proceso de maduración de la afinidad , SHM diversifica los receptores de células B utilizados para reconocer elementos extraños ( antígenos ) y permite que el sistema inmunológico adapte su respuesta a nuevas amenazas durante la vida de un organismo. [1] La hipermutación somática implica un proceso programado de mutación que afecta las regiones variables de la inmunoglobulina.genes. A diferencia de la mutación de la línea germinal , la SHM afecta solo a las células inmunitarias individuales de un organismo y las mutaciones no se transmiten a la descendencia del organismo . [2] La hipermutación somática errónea es un mecanismo probable en el desarrollo de linfomas de células B [3] y muchos otros cánceres. [4] [5]

Orientación [ editar ]

Cuando una célula B reconoce un antígeno, se estimula para que se divida (o prolifere ). Durante la proliferación, el receptor de células B locus sufre una muy alta tasa de somática mutación que es al menos 10 5 -10 6 mayor pliegue de la tasa normal de mutación en todo el genoma. [2] La variación se da principalmente en forma de sustituciones de una sola base , siendo menos comunes las inserciones y deleciones. Estas mutaciones ocurren principalmente en "puntos calientes" en el ADN , que se concentran en regiones hipervariables . Estas regiones corresponden a las regiones determinantes de la complementariedad; los sitios implicados en el reconocimiento de antígenos en la inmunoglobulina. [6] Los "puntos calientes" de la hipermutación somática varían dependiendo de la base que está siendo mutada. RGYW para una G, WRCY para una C, WA para una A y TW para una T. [7] [8] El resultado general del proceso de hipermutación se logra mediante un equilibrio entre la reparación propensa a errores y la reparación de alta fidelidad. [9] Esta hipermutación dirigida permite la selección de células B que expresan receptores de inmunoglobulina que poseen una capacidad mejorada para reconocer y unirse a un antígeno extraño específico . [1]

Mecanismos [ editar ]

Citosina
Uracil

El mecanismo de SHM implica la desaminación de la citosina a uracilo en el ADN por la citidina desaminasa inducida por activación enzimática , o AID. [10] [11] Por tanto, un par citosina: guanina se muta directamente a un desajuste uracilo: guanina. Los residuos de uracilo no se encuentran normalmente en el ADN, por lo tanto, para mantener la integridad del genoma, la mayoría de estas mutaciones deben ser reparadas por enzimas de reparación de escisión de base de alta fidelidad . Las bases de uracilo son eliminadas por la enzima reparadora, uracilo-ADN glicosilasa . [11] A continuación, se reclutan las ADN polimerasas propensas a errores para llenar el vacío y crear mutaciones.[10] [12]

La síntesis de este nuevo ADN implica ADN polimerasas propensas a errores , que a menudo introducen mutaciones en la posición de la propia citosina desaminada o de los pares de bases vecinos . Durante la división de células B , el ADN de la región variable de inmunoglobulina se transcribe y traduce. La introducción de mutaciones en la población de células B que prolifera rápidamente culmina en última instancia en la producción de miles de células B, que poseen receptores ligeramente diferentes y una especificidad variable para el antígeno, a partir de las cuales se puede seleccionar la célula B con mayor afinidad por el antígeno. A continuación, se seleccionarán las células B con la mayor afinidad para diferenciarlas en células plasmáticas que produzcananticuerpos y células B de memoria de larga duración que contribuyen a mejorar las respuestas inmunitarias tras la reinfección. [2]

El proceso de hipermutación también utiliza células que se seleccionan automáticamente contra la 'firma' de las propias células de un organismo. Se plantea la hipótesis de que los fallos de este proceso de autoselección también pueden conducir al desarrollo de una respuesta autoinmune . [13]

Modelos [ editar ]

Los avances sobre la viabilidad de los dos modelos moleculares principales en competencia sobre el mecanismo de la hipermutación somática (SHM) desde 1987 han alcanzado una resolución, datos moleculares particulares publicados desde 2000. Gran parte de estos datos de la fase inicial han sido revisados ​​por Teng y Papavasiliou [10 ] y también esbozado por Di Noia y Maul, [14] [15] y los datos de campo de SHM revisados ​​en Steele [16] [17] y además descritos en estos artículos. [4] [5] [17] [18] [19] [20] [21]

Modelo de desaminación de ADN [ editar ]

Esto se puede etiquetar como modelo basado en ADN. Se centra enzimáticamente únicamente en sustratos de ADN. La forma moderna, descrita en secciones anteriores, es el "modelo de desaminación del ADN" de Neuberger basado en la citidina desaminasa inducida por activación (AID) y la reparación del ADN propensa a errores de parches cortos mediante la ADN polimerasa-eta que opera alrededor de las lesiones AID C-a-U [ 10] [14] [15]Este modelo solo explica parcialmente los orígenes del espectro completo de mutaciones somáticas en los pares de bases A: T y G: C observados en SHM en linfocitos B in vivo durante una respuesta inmune dirigida por antígenos. Tampoco explica lógicamente cómo se pueden generar mutaciones sesgadas de cadena. Una característica clave es su dependencia crítica de las propiedades de síntesis de reparación de ADN propensas a errores de llenado de espacios de la ADN polimerasa-eta que se dirigen a pares de bases A: T en lesiones C-a-U mediadas por AID o cortes de ADNss. [22] [23] [24] Esta ADN polimerasa propensa a errores es la única polimerasa propensa a errores conocida involucrada en SHM in vivo. [24] Lo que a menudo se ignora en estos estudios es que esta enzima ADN polimerasa de la familia Y también es una transcriptasa inversa eficiente, como se demostró in vitroEnsayos. [20]

Modelo de transcriptasa inversa [ editar ]

Adenosina
Inosina
Más información: Lamarckismo § Hipermutación somática y transcripción inversa a la línea germinal

El mecanismo competitivo más controvertido es un mecanismo basado en ARN / RT (modelo de transcriptasa inversa de SHM) que intenta explicar la producción del espectro completo de mutaciones polarizadas en la cadena en los pares de bases A: T y G: C mediante el cual las mutaciones de A son se observa que excede las mutaciones de T (A >>> T) y se observa que las mutaciones de G exceden las mutaciones de C (G >>> C). Esto implica la síntesis de ADNc propensa a errores a través de una ADN polimerasa dependiente de ARN que copia la plantilla de pre-ARNm de Ig modificada con base e integra la copia de ADNc ahora llena de errores en el sitio cromosómico normal. Los errores en el pre-ARNm de Ig son una combinación de edición de ARN de adenosina a inosina (A a I) [18] [19]y complejo de elongación de la transcripción de ARN polimerasa II que copia uracilo y sitios abásicos (que surgen como lesiones mediadas por AID) en el pre-ARNm naciente usando el ADN transcrito (TS) como la hebra molde de copia. [21] Por lo tanto, la forma moderna de este mecanismo depende de manera crítica de las lesiones de ADN de AID C a U y de la síntesis de ADNc propensa a errores en el tracto largo de la hebra transcrita por la ADN polimerasa-eta que actúa como una transcriptasa inversa. [dieciséis]

La evidencia a favor y en contra de cada mecanismo se evalúa críticamente en Steele [16] mostrando que todos los datos moleculares sobre SHM publicados desde 1980 apoyan directa o indirectamente este mecanismo basado en ARN / RT. Recientemente, Zheng et al. [25] han proporcionado una validación independiente crítica al mostrar que las enzimas adenosina desaminasa que actúan sobre el ARN (ADAR) pueden editar A-a-I los restos de ARN y ADN de híbridos ARN: ADN en ensayos bioquímicos in vitro. ARN: Los híbridos de ADN de aproximadamente 11 nucleótidos de longitud son estructuras transitorias formadas en las burbujas de transcripción in vivo durante el alargamiento de la ARN polimerasa II.

Un análisis preliminar de las implicaciones de Zheng et al. Steele y Lindley enviaron los datos como un artículo formal a una revista arbitrada. [26] Zheng et al. [25] Los datos implican fuertemente que el resto de ARN necesitaría ser editado primero con ARN A-a-I y luego transcrito e integrado para generar las firmas de mutación polarizadas de la cadena A >>> T fuerte en los pares de bases A: T observados en todos los SHM y conjuntos de datos de hipermutación del cáncer. [4] [5] [16] [21] Edición (A-to-I) del resto de ADN en el ARN: híbridos de ADN in vivo no pueden explicar el sesgo de la hebra A >> T porque tales modificaciones directas del ADN darían como resultado T> >> Un sesgo de hebra que no se observa en ningún conjunto de datos de cáncer o SHM in vivo. [4] [5] [16][21] A este respecto, Robyn Lindley también ha descubierto recientemente que las mutaciones con sesgo de cadena de tipo Ig-SHM en los genes que codifican la proteína del genoma del cáncer también se encuentran en el "contexto de codón". Lindley ha denominado a este proceso mutación somática dirigida (TSM) para resaltar que las mutaciones somáticas son mucho más específicas de lo que se pensaba anteriormente en los tejidos somáticos asociados con la enfermedad. [27] [28] El proceso de TSM implica un "lector de ADN en marco" mediante el cual las desaminasas de ADN y ARN en las regiones transcritas son guiadas en su acción mutagénica, por el marco de lectura de codones del ADN. [27] [28]

Ver también [ editar ]

  • Maduración por afinidad
  • Anergia
  • Sistema inmune
  • V (D) J recombinación
  • Cambio de clase de inmunoglobulina

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b Janeway, CA; Travers, P .; Walport, M .; Shlomchik, MJ (2005). Inmunobiología (6ª ed.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. ^ a b c Oprea, M. (1999) Repertorios de anticuerpos y reconocimiento de patógenos: Archivado el 6 de septiembre de 2008 en la Wayback Machine El papel de la diversidad de la línea germinal y la hipermutación somática (Tesis) de la Universidad de Leeds.
  3. ^ Odegard VH; Schatz DG (2006). "Orientación de la hipermutación somática". Nat. Rev. Immunol . 6 (8): 573–583. doi : 10.1038 / nri1896 . PMID 16868548 . S2CID 6477436 .  
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  5. ^ a b c d Lindley, RA; Steele, EJ (2013). "Análisis crítico de firmas de mutación somática sesgadas en cadena en TP53 frente a genes de Ig, en datos de todo el genoma y la etiología del cáncer" . Genómica de ISRN . 2013 Artículo ID 921418: 18 páginas.
  6. ^ Li, Z .; Lana, CJ; Iglesias-Ussel; MD, Ronai, D .; Scharff, MD (2004). "La generación de diversidad de anticuerpos mediante hipermutación somática y recombinación de cambio de clase" . Genes y desarrollo . 18 (1): 1–11. doi : 10.1101 / gad.1161904 . PMID 14724175 . CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
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Enlaces externos [ editar ]

  • Inmunoglobulina + somática + hipermutación en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .