La fosfofructoquinasa-2 ( 6-fosfofructo-2-quinasa , PFK-2 ) o la fructosa bisfosfatasa-2 ( FBPasa-2 ), es una enzima indirectamente responsable de regular las tasas de glucólisis y gluconeogénesis en las células. Cataliza la formación y degradación de un importante regulador alostérico, fructosa-2,6-bisfosfato (Fru-2,6-P 2 ) a partir del sustrato fructosa-6-fosfato . Fru-2,6-P 2 contribuye al paso de determinación de la velocidad de la glucólisis, ya que activa la enzima fosfofructoquinasa 1 en la vía de la glucólisis e inhibefructosa-1,6-bisfosfatasa 1 en gluconeogénesis. [1] Dado que Fru-2,6-P 2 regula diferencialmente la glucólisis y la gluconeogénesis, puede actuar como una señal clave para cambiar entre las vías opuestas. [1] Debido a que PFK-2 produce Fru-2,6-P 2 en respuesta a la señalización hormonal, el metabolismo puede controlarse de manera más sensible y eficiente para alinearse con las necesidades glucolíticas del organismo. [2] Esta enzima participa en el metabolismo de la fructosa y la manosa . La enzima es importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos hepáticos y se encuentra en grandes cantidades en el hígado, los riñones y el corazón . En los mamíferos, varios genes codifican a menudo diferentes isoformas, cada una de las cuales difiere en su distribución tisular y actividad enzimática . [3] La familia descrita aquí tiene un parecido con las fosfo-fructoquinasas impulsadas por ATP, sin embargo, comparten poca similitud de secuencia , aunque algunos residuos parecen clave para su interacción con la fructosa 6-fosfato . [4]
6-fosfofructo-2-quinasa | ||||||||
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![]() Dímero de 6-fosfofructo-2-quinasa, corazón humano | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.1.105 | |||||||
No CAS. | 78689-77-7 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
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FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
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MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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6PF2K | ||||||||
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estructura cristalina del hígado humano 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2,6-bisfosfatasa | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | 6PF2K | |||||||
Pfam | PF01591 | |||||||
Clan pfam | CL0023 | |||||||
InterPro | IPR013079 | |||||||
PROSITE | PDOC00158 | |||||||
SCOP2 | 1bif / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-bisfosfatasa-2 | ||||||||||
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Estructura de PFK2. Se muestra: dominio quinasa (cian) y dominio fosfatasa (verde). | ||||||||||
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | 6PF2K | |||||||||
Pfam | PF01591 | |||||||||
InterPro | IPR013079 | |||||||||
PROSITE | PDOC00158 | |||||||||
SCOP2 | 1bif / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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fructosa-bisfosfatasa-2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | FBPase-2 | |||||||
Pfam | PF00316 | |||||||
InterPro | IPR028343 | |||||||
PROSITE | PDOC00114 | |||||||
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La PFK-2 se conoce como la "enzima bifuncional" debido a su estructura notable: aunque ambas están ubicadas en un homodímero de proteína , sus dos dominios actúan como enzimas que funcionan de forma independiente. [5] Un extremo sirve como dominio de quinasa (para PFK-2) mientras que el otro extremo actúa como dominio de fosfatasa (FBPase-2). [6]
En los mamíferos, los mecanismos genéticos codifican diferentes isoformas de PFK-2 para adaptarse a las necesidades específicas de los tejidos. Si bien la función general sigue siendo la misma, las isoformas presentan ligeras diferencias en las propiedades enzimáticas y están controladas por diferentes métodos de regulación; estas diferencias se analizan a continuación. [7]
Estructura
Los monómeros de la proteína bifuncional se dividen claramente en dos dominios funcionales. El dominio de quinasa se encuentra en el N-terminal. [8] Consiste en una hoja β central de seis hebras, con cinco hebras paralelas y una hebra de borde antiparalela, rodeada por siete hélices α. [6] El dominio contiene un pliegue de unión a nucleótidos (nbf) en el extremo C-terminal de la primera cadena β. [9] El dominio PFK-2 parece estar estrechamente relacionado con la superfamilia de proteínas de unión a mononucleótidos, incluida la adenilato ciclasa . [10]
Por otro lado, el dominio de la fosfatasa se encuentra en el C-terminal. [11] Se parece a la familia de proteínas que incluye fosfoglicerato mutasas y fosfatasas ácidas. [10] [12] El dominio tiene una estructura mixta α / β, con una hoja β central de seis hebras, más un subdominio α-helicoidal adicional que cubre el supuesto sitio activo de la molécula. [6] Finalmente, la región N-terminal modula las actividades de PFK-2 y FBPase2 y estabiliza la forma dímera de la enzima. [12] [13]
Si bien este núcleo catalítico central permanece conservado en todas las formas de PFK-2, existen ligeras variaciones estructurales en las isoformas como resultado de diferentes secuencias de aminoácidos o empalmes alternativos. [14] Con algunas excepciones menores, el tamaño de las enzimas PFK-2 suele rondar los 55 kDa. [1]
Los investigadores plantean la hipótesis de que la estructura bifuncional única de esta enzima surgió de un evento de fusión de genes entre una PFK-1 bacteriana primordial y una mutasa / fosfatasa primordial. [15]
Función
La función principal de esta enzima es sintetizar o degradar el regulador alostérico Fru-2,6-P 2 en respuesta a las necesidades glucolíticas de la célula u organismo, como se muestra en el diagrama adjunto.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/7f/PFK-2-FBP-ase_2_Reaction.png/300px-PFK-2-FBP-ase_2_Reaction.png)
En enzimología , una 6-fosfofructo-2-quinasa ( EC 2.7.1.105 ) es una enzima que cataliza la reacción química :
- ATP + beta-D-fructosa 6-fosfato ADP + beta-D-fructosa 2,6-bisfosfato [16]
Por tanto, el dominio quinasa hidroliza el ATP para fosforilar el carbono-2 de la fructosa-6-fosfato, produciendo Fru-2,6-P 2 y ADP . Se forma un intermedio de fosfohistidina dentro de la reacción. [17]
- En el otro terminal, el dominio fructosa-2,6-bisfosfato 2-fosfatasa ( EC 3.1.3.46 ) desfosforila la Fru-2,6-P 2 con la adición de agua. Esta reacción química opuesta es:
- beta-D-fructosa-2,6-bisfosfato + H 2 O D-fructosa 6-fosfato + fosfato [18]
Debido a las funciones duales de la enzima, se puede clasificar en varias familias. A través de la categorización por reacción quinasa, esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente aquellas que transfieren grupos que contienen fósforo ( fosfotransferasas ) con un grupo alcohol como aceptor. [16] Por otro lado, la reacción de la fosfatasa es característica de la familia de las hidrolasas , específicamente las que actúan sobre los enlaces de monoéster fosfórico . [18]
Regulación
En casi todas las isoformas, PFK-2 sufre una modificación covalente a través de la fosforilación / desfosforilación basada en la señalización hormonal de la célula. La fosforilación de un residuo específico puede provocar un cambio que estabilice la función del dominio quinasa o fosfatasa. Esta señal de regulación controla así si F-2,6-P 2 se sintetizará o degradará. [19]
Además, la regulación alostérica de PFK2 es muy similar a la regulación de PFK1 . [20] Los niveles altos de AMP o grupo fosfato significan un estado de carga de baja energía y, por lo tanto, estimula la PFK2. Por otro lado, una alta concentración de fosfoenolpiruvato (PEP) y citrato significa que hay un alto nivel de precursor biosintético y, por lo tanto, inhibe la PFK2. A diferencia de PFK1, PFK2 no se ve afectado por la concentración de ATP. [21]
Isoenzimas
Las isoenzimas proteicas son enzimas que catalizan la misma reacción pero están codificadas con diferentes secuencias de aminoácidos y, como tales, muestran ligeras diferencias en las características de las proteínas. En los seres humanos, los cuatro genes que codifican las proteínas fosfofructoquinasa 2 incluyen PFKFB-1 , PFKFB2 , PFKFB3 y PFKFB4 . [5]
Hasta la fecha se han informado múltiples isoformas de la proteína en mamíferos, la diferencia aumenta por la transcripción de diferentes enzimas o por empalme alternativo. [22] [23] [24] Si bien el núcleo estructural que cataliza la reacción PFK-2 / FBPase-2 está altamente conservado en las isoformas, las principales diferencias surgen de secuencias flanqueantes altamente variables en los terminales amino y carboxilo de la isoforma. [14] Debido a que estas áreas a menudo contienen sitios de fosforilación, los cambios en la composición de aminoácidos o la longitud terminal pueden resultar en cinéticas y características de enzimas muy diferentes. [1] [14] Cada variante difiere en su tejido primario de expresión, respuesta a la regulación de la proteína quinasa y proporción de actividad del dominio quinasa / fosfatasa. [25] Si bien múltiples tipos de isoenzimas pueden consistir en un tejido, las isoenzimas se identifican por su expresión tisular primaria y el tejido que se descubre a continuación. [26]
PFKB1: hígado, músculo y fetal
6-fosfofructo-2-quinasa: PFKB1 | ||||||||
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Estructura cristalina del hígado humano 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2,6-bisfosfatasa | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.1.105 | |||||||
No CAS. | 78689-77-7 | |||||||
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Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Ubicado en el cromosoma X, este gen es el más conocido de los cuatro genes, particularmente porque codifica la enzima hepática altamente investigada. [22] El empalme de ARNm variable de PFKB1 produce tres promotores diferentes (L, M y F) y, por lo tanto, tres variantes específicas de tejido que difieren en la regulación: [27]
- Tipo L: tejido hepático
- La insulina activa la función hepática PFK-2 para indicar que hay una gran abundancia de glucosa en sangre disponible para la glucólisis. La insulina activa una proteína fosfatasa que desfosforila el complejo PFK-2 y favorece la actividad de PFK-2. PFK-2 luego aumenta la producción de F-2,6-P 2. Como este producto activa alostéricamente PFK-1, activa la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis. [28]
- Por el contrario, el glucagón aumenta la actividad de la FBPasa-2. A concentraciones bajas de glucosa en sangre, el glucagón desencadena una cascada de señales de AMPc y, a su vez, la proteína quinasa A (PKA) fosforila la serina 32 cerca del extremo N-terminal. Esto inactiva la capacidad de la enzima bifuncional para actuar como quinasa y estabiliza la actividad de la fosfatasa. Por tanto, el glucagón reduce las concentraciones de F-2,6-P 2, ralentiza las tasas de glucólisis y estimula la vía de la gluconeogénesis. [29] [30]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/23/Liver_Tissue_PFK-2_Regulation.png/714px-Liver_Tissue_PFK-2_Regulation.png)
- Tipo M: tejido del músculo esquelético; Tipo F: fibroblasto y tejido fetal [31]
- En contraste con la mayoría de los otros tejidos PFK-2, PFK-2 tanto en el músculo esquelético como en el tejido fetal está regulado únicamente por concentraciones de fructosa-6-fosfato. Dentro de su primer exón, no hay sitios reguladores que requieran fosforilación / desfosforilación para provocar un cambio en la función. Las concentraciones altas de F-6-P activarán la función de la quinasa y aumentarán las tasas de glucólisis, mientras que las concentraciones bajas de F-6-P estabilizarán la acción de la fosfatasa. [27]
6-fosfofructo-2-quinasa: PFKB2 | ||||||||
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Dímero de 6-fosfofructo-2-quinasa, tejido cardíaco humano | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.1.105 | |||||||
No CAS. | 78689-77-7 | |||||||
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MetaCyc | camino metabólico | |||||||
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Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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PFKB2: cardíaco (tipo H)
El gen PFKB2 se encuentra en el cromosoma 1. [32] Cuando circulan concentraciones mayores de adrenalina y / o hormona insulina, se activa una vía de proteína quinasa A que fosforila la serina 466 o la serina 483 en el extremo C-terminal. [3] Alternativamente, la proteína quinasa B también puede fosforilar estos sitios reguladores, que son parte del dominio FBPasa-2. [33] Cuando este residuo de serina se fosforila, la función FBPasa-2 se inactiva y se estabiliza una mayor actividad de PFK-2. [27]
PFKB3: Cerebro, placentario e inducible
PFKB3 se encuentra en el cromosoma 10 y transcribe dos isoformas principales, el tipo inducible y el tipo ubicuo. [34] Estas formas difieren en el empalme alternativo del Exón 15 en su extremo C-terminal. [35] Sin embargo, son similares en que para ambos, el glucagón activa una vía de AMP cíclico; esto da como resultado que la proteína quinasa A, la proteína quinasa C o la proteína quinasa activada por AMP fosforilan un residuo regulador en la serina 461 en el extremo C-terminal para estabilizar la función de la quinasa PFK-2. [36] Además, ambas isoformas transcritas de este gen se caracterizan por tener una tasa dominante particularmente alta de actividad quinasa, como lo indica una relación de actividad quinasa / fosfatasa de 700 (mientras que las isoenzimas de hígado, corazón y testículo, respectivamente, tienen PFK-2 / FBPase-2 relaciones de 1,5, 80 y 4). [37] Por lo tanto, PFKB3 en particular produce consistentemente grandes cantidades de F-2,6-P 2 y mantiene altas tasas de glucólisis. [37] [38]
- I-Type: Inducible
- El nombre de esta isoforma es el resultado de su mayor expresión en respuesta al estrés hipóxico; su formación es inducida por falta de oxígeno. Este tipo se expresa altamente en células que proliferan rápidamente, especialmente células tumorales. [39]
- Tipo U: ubicuo; [40] también conocido como placentario [41] o cerebro [42] [43]
- Aunque se descubren por separado en los tejidos de la placenta, del islote β pancreático o del cerebro, las diversas isoformas parecen idénticas. [21] Los tejidos en los que se descubrió requieren una gran energía para funcionar, lo que puede explicar la ventaja de PFKB3 de una relación tan alta de actividad quinasa-fosfatasa. [37] [44]
- La isoforma del cerebro, en particular, tiene regiones terminales N y C largas, de modo que este tipo es casi dos veces más grande que el PFK-2 típico, alrededor de 110 kDa. [45]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/de/PFKB3_.png/237px-PFKB3_.png)
PFKB4: Testículo (tipo T)
El gen PFKB4, ubicado en el cromosoma 3, expresa PFK-2 en tejido testicular humano. [46] Las enzimas PFK-2 codificadas por PFK-4 son comparables a la enzima hepática en tamaño alrededor de 54 kDa y, al igual que el tejido muscular, no contienen un sitio de fosforilación de proteína quinasa. [40] Si bien menos investigación ha aclarado los mecanismos de regulación para esta isoforma, los estudios han confirmado que la modificación de múltiples factores de transcripción en la región flanqueante 5 'regula la cantidad de expresión de PFK-2 en el tejido testicular en desarrollo. [26] Esta isoforma ha sido particularmente implicada como modificada e hiperexpresada para la supervivencia de las células del cáncer de próstata. [47]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/e/e7/PFKB4_Testis_isozyme.png/300px-PFKB4_Testis_isozyme.png)
Significación clínica
Debido a que esta familia de enzimas mantiene tasas de glucólisis y gluconeogénesis, presenta un gran potencial de acción terapéutica para el control del metabolismo, particularmente en la diabetes y las células cancerosas. [6] [25] Los datos también demuestran que todos los genes PFK-2 (aunque la respuesta del gen PFKB3 sigue siendo la más drástica) se activaron por limitaciones de oxígeno. [48] Se descubrió que el control de la actividad de PFK-2 / FBP-ase2 estaba relacionado con el funcionamiento del corazón, en particular para la isquemia , y el control contra la hipoxia . [49] Los investigadores plantean la hipótesis de que esta característica de respuesta de los genes PFK-2 puede ser una fuerte adaptación fisiológica evolutiva. [48] Sin embargo, muchos tipos de células cancerosas humanas (incluidos los cánceres de leucemia, pulmón, mama, colon, páncreas y ovario) demuestran una sobreexpresión de PFK3 y / o PFK4; este cambio en el metabolismo probablemente juega un papel en el efecto Warburg . [25] [50]
Por último, el gen Pfkfb2 que codifica la proteína PFK2 / FBPase2 está vinculado a la predisposición a la esquizofrenia . [51]
Referencias
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enlaces externos
- Fructosa + 2,6-bisfosfatasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- 6-fosfofructoquinasa de Arabidopsis thaliana en genome.jp
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