La gluconeogénesis ( GNG ) es una vía metabólica que da como resultado la generación de glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono que no son carbohidratos . Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos. [1] En los vertebrados, la gluconeogénesis ocurre principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones . Es uno de los dos mecanismos principales, el otro es la degradación del glucógeno ( glucogenólisis ), utilizado por humanos y muchos otros animales para mantener los niveles de azúcar en sangre , evitando niveles bajos (hipoglucemia ). [2] En los rumiantes , debido a que los carbohidratos de la dieta tienden a ser metabolizados por los organismos del rumen , la gluconeogénesis ocurre independientemente del ayuno, dietas bajas en carbohidratos, ejercicio, etc. [3] En muchos otros animales, el proceso ocurre durante períodos de ayuno , inanición , dietas bajas en carbohidratos o ejercicio intenso .
En los seres humanos, los sustratos para la gluconeogénesis pueden provenir de cualquier fuente no carbohidrato que se pueda convertir en piruvato o intermedios de la glucólisis (ver figura). Para la degradación de proteínas , estos sustratos incluyen aminoácidos glucogénicos (aunque no aminoácidos cetogénicos ); de la descomposición de los lípidos (como los triglicéridos ), incluyen glicerol , ácidos grasos de cadena impar (aunque no ácidos grasos de cadena par, ver más abajo); y de otras partes del metabolismo incluyen el lactato del ciclo de Cori . En condiciones de ayuno prolongado, la acetona derivada de los cuerpos cetónicos también puede servir como sustrato, proporcionando una ruta de los ácidos grasos a la glucosa. [4] Aunque la mayor parte de la gluconeogénesis ocurre en el hígado, la contribución relativa de la gluconeogénesis por el riñón aumenta en la diabetes y el ayuno prolongado. [5]
La vía de la gluconeogénesis es altamente endergónica hasta que se acopla a la hidrólisis de ATP o GTP , lo que hace que el proceso sea exergónico de manera efectiva . Por ejemplo, la vía que va del piruvato a la glucosa-6-fosfato requiere 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de GTP para proceder de forma espontánea. Estos ATP se obtienen del catabolismo de los ácidos grasos a través de la oxidación beta . [6]
Precursores
En los seres humanos, los principales precursores gluconeogénicos son el lactato , el glicerol (que forma parte de la molécula de triacilglicerol ), la alanina y la glutamina . En conjunto, representan más del 90% de la gluconeogénesis total. [8] Otros aminoácidos glucogénicos y todos los intermedios del ciclo del ácido cítrico (a través de la conversión a oxaloacetato ) también pueden funcionar como sustratos para la gluconeogénesis. [9] Generalmente, el consumo humano de sustratos gluconeogénicos en los alimentos no produce un aumento de la gluconeogénesis. [10]
En rumiantes , el propionato es el principal sustrato gluconeogénico. [3] [11] En los no rumiantes, incluidos los seres humanos, el propionato surge de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena impar y de cadena ramificada y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. [12] [13]
El lactato se transporta de regreso al hígado donde se convierte en piruvato por el ciclo de Cori utilizando la enzima lactato deshidrogenasa . El piruvato, el primer sustrato designado de la vía gluconeogénica, se puede utilizar para generar glucosa. [9] La transaminación o desaminación de aminoácidos facilita la entrada de su esqueleto carbónico en el ciclo directamente (como piruvato u oxaloacetato), o indirectamente a través del ciclo del ácido cítrico. La contribución del lactato del ciclo de Cori a la producción total de glucosa aumenta con la duración del ayuno . [14] Específicamente, después de 12, 20 y 40 horas de ayuno de voluntarios humanos, la contribución del lactato del ciclo de Cori a la gluconeogénesis fue del 41%, 71% y 92%, respectivamente. [14]
Si los ácidos grasos de cadena uniforme se pueden convertir en glucosa en animales ha sido una cuestión de larga data en bioquímica. [15] Los ácidos grasos de cadena impar se pueden oxidar para producir acetil-CoA y propionil-CoA , sirviendo este último como precursor de la succinil-CoA , que puede convertirse en piruvato y entrar en gluconeogénesis. Por el contrario, los ácidos grasos de cadena uniforme se oxidan para producir solo acetil-CoA, cuya entrada en la gluconeogénesis requiere la presencia de un ciclo de glioxilato (también conocido como derivación de glioxilato) para producir precursores de ácido dicarboxílico de cuatro carbonos. [9] La derivación de glioxilato comprende dos enzimas, malato sintasa e isocitrato liasa, y está presente en hongos, plantas y bacterias. A pesar de algunos informes de actividades enzimáticas de derivación de glioxilato detectadas en tejidos animales, los genes que codifican ambas funciones enzimáticas solo se han encontrado en nematodos , en los que existen como una única enzima bifuncional. [16] [17] Se han identificado genes que codifican la malato sintasa sola (pero no la isocitrato liasa) en otros metazoos, incluidos artrópodos , equinodermos e incluso algunos vertebrados . Los mamíferos que poseen el gen de la malato sintasa incluyen monotremas ( ornitorrinco ) y marsupiales ( zarigüeya ), pero no mamíferos placentarios . [17]
No se ha establecido la existencia del ciclo del glioxilato en humanos, y se sostiene ampliamente que los ácidos grasos no se pueden convertir directamente en glucosa en humanos. Se ha demostrado que el carbono 14 termina en glucosa cuando se suministra en ácidos grasos, [18] pero esto se puede esperar de la incorporación de átomos marcados derivados de acetil-CoA en intermedios del ciclo del ácido cítrico que son intercambiables con los derivados de otras fuentes fisiológicas, como los aminoácidos glucogénicos. [15] En ausencia de otras fuentes glucogénicas, el acetil-CoA de 2 carbonos derivado de la oxidación de ácidos grasos no puede producir un rendimiento neto de glucosa a través del ciclo del ácido cítrico , ya que se liberan dos átomos de carbono equivalentes como dióxido de carbono durante el ciclo. Durante la cetosis , sin embargo, la acetil-CoA a partir de ácidos grasos rendimientos cuerpos cetónicos , incluyendo acetona , y hasta ~ 60% de acetona se puede oxidar en el hígado para la piruvato precursores acetol y metilglioxal . [19] [4] Por lo tanto, los cuerpos cetónicos derivados de los ácidos grasos podrían representar hasta el 11% de la gluconeogénesis durante la inanición. El catabolismo de los ácidos grasos también produce energía en forma de ATP que es necesaria para la vía de la gluconeogénesis.
Localización
En los mamíferos, se cree que la gluconeogénesis está restringida al hígado, [20] el riñón, [20] el intestino, [21] y el músculo, [22] pero la evidencia reciente indica que la gluconeogénesis ocurre en los astrocitos del cerebro. [23] Estos órganos utilizan precursores gluconeogénicos algo diferentes. El hígado utiliza preferentemente lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina ), mientras que el riñón utiliza preferentemente lactato, glutamina y glicerol. [24] [8] El lactato del ciclo de Cori es cuantitativamente la mayor fuente de sustrato para la gluconeogénesis, especialmente para el riñón. [8] El hígado usa tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis para producir glucosa, mientras que el riñón solo usa la gluconeogénesis. [8] Después de una comida, el hígado cambia a la síntesis de glucógeno , mientras que el riñón aumenta la gluconeogénesis. [10] El intestino utiliza principalmente glutamina y glicerol. [21]
El propionato es el sustrato principal para la gluconeogénesis en el hígado de rumiantes, y el hígado de rumiantes puede hacer un mayor uso de aminoácidos gluconeogénicos (p. Ej., Alanina) cuando aumenta la demanda de glucosa. [25] La capacidad de las células hepáticas para utilizar lactato para la gluconeogénesis disminuye desde la etapa prerrumiante hasta la etapa rumiante en terneros y corderos. [26] En tejido renal de oveja, se han observado tasas muy altas de gluconeogénesis por propionato. [27]
En todas las especies, la formación de oxaloacetato a partir de los intermedios del ciclo del piruvato y del TCA está restringida a la mitocondria, y las enzimas que convierten el ácido fosfoenolpirúvico (PEP) en glucosa-6-fosfato se encuentran en el citosol. [28] La ubicación de la enzima que une estas dos partes de la gluconeogénesis mediante la conversión de oxaloacetato en PEP - PEP carboxiquinasa (PEPCK) - es variable según la especie: se puede encontrar completamente dentro de las mitocondrias , completamente dentro del citosol o dispersa uniformemente entre los dos, como en los humanos. [28] El transporte de PEP a través de la membrana mitocondrial se logra mediante proteínas de transporte dedicadas; sin embargo, no existen tales proteínas para el oxalacetato . [28] Por lo tanto, en especies que carecen de PEPCK intramitocondrial, el oxaloacetato debe convertirse en malato o aspartato , exportarse de la mitocondria y volver a convertirse en oxaloacetato para permitir que continúe la gluconeogénesis. [28]
Ruta
La gluconeogénesis es una vía que consta de una serie de once reacciones catalizadas por enzimas. La vía comenzará en el hígado o en el riñón, en las mitocondrias o en el citoplasma de esas células, dependiendo del sustrato que se utilice. Muchas de las reacciones son inversas a los pasos que se encuentran en la glucólisis .
- La gluconeogénesis comienza en la mitocondria con la formación de oxalacetato por carboxilación del piruvato. Esta reacción también requiere una molécula de ATP y es catalizada por piruvato carboxilasa . Esta enzima es estimulada por altos niveles de acetil-CoA (producida en la β-oxidación en el hígado) e inhibida por altos niveles de ADP y glucosa.
- El oxaloacetato se reduce a malato utilizando NADH , un paso necesario para su transporte fuera de las mitocondrias.
- El malato se oxida a oxalacetato usando NAD + en el citosol, donde tienen lugar los pasos restantes de la gluconeogénesis.
- El oxalacetato se descarboxila y luego se fosforila para formar fosfoenolpiruvato usando la enzima PEPCK . Una molécula de GTP se hidroliza a GDP durante esta reacción.
- Los siguientes pasos de la reacción son los mismos que los de la glucólisis inversa . Sin embargo, la fructosa 1,6-bisfosfatasa convierte la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato , utilizando una molécula de agua y liberando un fosfato (en la glucólisis, la fosfofructoquinasa 1 convierte F6P y ATP en F1,6BP y ADP ). Este es también el paso limitante de la gluconeogénesis.
- La glucosa-6-fosfato se forma a partir de la fructosa 6-fosfato mediante la fosfoglucoisomerasa (lo contrario del paso 2 de la glucólisis). La glucosa-6-fosfato puede usarse en otras vías metabólicas o desfosforilarse a glucosa libre. Mientras que la glucosa libre puede difundirse fácilmente dentro y fuera de la célula, la forma fosforilada (glucosa-6-fosfato) está bloqueada en la célula, un mecanismo por el cual las células controlan los niveles de glucosa intracelular.
- La gluconeogénesis final, la formación de glucosa, ocurre en la luz del retículo endoplásmico , donde la glucosa-6-fosfato es hidrolizada por la glucosa-6-fosfatasa para producir glucosa y liberar un fosfato inorgánico. Como dos pasos anteriores, este paso no es una simple reversión de la glucólisis, en la que la hexoquinasa cataliza la conversión de glucosa y ATP en G6P y ADP. La glucosa es transportada al citoplasma por transportadores de glucosa ubicados en la membrana del retículo endoplásmico.
Metabolismo de monosacáridos comunes , que incluyen glucólisis , gluconeogénesis, glucogénesis y glucogenólisis. |
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Regulación
Si bien la mayoría de los pasos en la gluconeogénesis son inversos a los que se encuentran en la glucólisis , tres reacciones reguladas y fuertemente endergónicas son reemplazadas por reacciones cinéticamente más favorables. Las enzimas hexoquinasa / glucocinasa , fosfofructocinasa y piruvato quinasa de la glucólisis se reemplazan por glucosa-6-fosfatasa , fructosa-1,6-bisfosfatasa y PEP carboxiquinasa / piruvato carboxilasa. Estas enzimas suelen estar reguladas por moléculas similares, pero con resultados opuestos. Por ejemplo, la acetil CoA y el citrato activan las enzimas de gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa, respectivamente), mientras que al mismo tiempo inhiben la enzima glucolítica piruvato quinasa . Este sistema de control recíproco permite que la glucólisis y la gluconeogénesis se inhiban entre sí y evita un ciclo inútil de síntesis de glucosa para descomponerla únicamente. La piruvato quinasa también puede evitarse mediante 86 vías [29] no relacionadas con la gluconeogénesis, con el fin de formar piruvato y posteriormente lactato; algunas de estas vías utilizan átomos de carbono que se originan a partir de la glucosa.
La mayoría de las enzimas responsables de la gluconeogénesis se encuentran en el citosol ; las excepciones son la piruvato carboxilasa mitocondrial y, en animales, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa . Este último existe como una isoenzima ubicada tanto en la mitocondria como en el citosol . [30] La tasa de gluconeogénesis se controla en última instancia mediante la acción de una enzima clave, la fructosa-1,6-bisfosfatasa , que también se regula a través de la transducción de señales por AMPc y su fosforilación.
El control global de la gluconeogénesis está mediado por el glucagón ( liberado cuando la glucosa en sangre es baja ); desencadena la fosforilación de enzimas y proteínas reguladoras por la proteína quinasa A (una quinasa regulada por AMP cíclico) que da como resultado la inhibición de la glucólisis y la estimulación de la gluconeogénesis. La insulina contrarresta el glucagón inhibiendo la gluconeogénesis. La diabetes tipo 2 se caracteriza por un exceso de glucagón y resistencia a la insulina del cuerpo. [31] La insulina ya no puede inhibir la expresión génica de enzimas como la PEPCK, lo que conduce a un aumento de los niveles de hiperglucemia en el cuerpo. [32] El fármaco antidiabético metformina reduce la glucosa en sangre principalmente mediante la inhibición de la gluconeogénesis, superando el fracaso de la insulina para inhibir la gluconeogénesis debido a la resistencia a la insulina. [33]
Los estudios han demostrado que la ausencia de producción de glucosa hepática no tiene un efecto importante sobre el control de la concentración de glucosa plasmática en ayunas. La inducción compensatoria de la gluconeogénesis ocurre en los riñones y el intestino, impulsada por glucagón , glucocorticoides y acidosis. [34]
Resistencia a la insulina
En el hígado, la proteína FOX FOXO6 normalmente promueve la gluconeogénesis en ayunas, pero la insulina bloquea la FOXO6 al alimentarse. [35] En una condición de resistencia a la insulina , la insulina no bloquea la FOXO6, lo que resulta en una gluconeogénesis continua incluso después de la alimentación, lo que resulta en un nivel alto de glucosa en sangre ( hiperglucemia ). [35]
La resistencia a la insulina es una característica común del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 . Por esta razón, la gluconeogénesis es un objetivo de la terapia para la diabetes tipo 2, como el fármaco antidiabético metformina , que inhibe la formación de glucosa gluconeogénica y estimula la captación de glucosa por las células. [36]
Ver también
- Bioenergética
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enlaces externos
- Descripción general en indstate.edu
- Diagrama interactivo en uakron.edu
- La lógica química detrás de la gluconeogénesis
- metpath : representación interactiva de la gluconeogénesis