Los complejos difusos son complejos de proteínas , donde existe ambigüedad estructural o multiplicidad y es necesaria para la función biológica . [1] [2] La alteración, truncamiento o eliminación de regiones conformacionalmente ambiguas impacta la actividad del complejo correspondiente . [3] [4] [5] Los complejos difusos generalmente están formados por proteínas intrínsecamente desordenadas . [6] [7] La multiplicidad estructural generalmente subyace a la multiplicidad funcional de complejos de proteínas [8] [9] [10]siguiendo una lógica difusa . Los distintos modos de unión del nucleosoma también se consideran un caso especial de confusión. [11] [12]
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Antecedentes históricos
Durante casi 50 años, la biología molecular se basó en dos dogmas: (i) equiparar la función biológica de la proteína con una estructura tridimensional única y (ii) asumir una especificidad exquisita en los complejos proteicos . La especificidad / selectividad está asegurada por un conjunto inequívoco de interacciones formadas entre la proteína y su ligando (otra proteína , ADN , ARN o molécula pequeña ). Sin embargo, muchos complejos de proteínas contienen regiones funcionalmente importantes / críticas, que permanecen altamente dinámicas en el complejo o adoptan diferentes conformaciones . [13] Este fenómeno se define como borrosidad. El ejemplo más pertinente es el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina Sic1 , que se une a la subunidad SCF de Cdc4 de una manera dependiente de la fosforilación . [14] No se obtienen estructuras secundarias regulares con la fosforilación y los diferentes sitios de fosforilación se intercambian en el complejo. [15]
Clasificación de complejos difusos.
La ambigüedad estructural en los complejos de proteínas cubre un amplio espectro. [1] En un complejo polimórfico, la proteína adopta dos o más conformaciones diferentes al unirse a la misma pareja, y estas conformaciones pueden resolverse. [16] Clamp, [17] flanqueantes [18] [19] y complejos aleatorios [20] [21] son dinámicos, donde las conformaciones ambiguas se intercambian entre sí y no se pueden resolver. Las interacciones en los complejos difusos suelen estar mediadas por motivos cortos . [22] Las regiones flanqueantes son tolerantes a los cambios de secuencia siempre que se mantenga la composición de aminoácidos , por ejemplo, en el caso de los dominios del terminal C de la histona del enlazador [23] y los dominios del terminal N de la histona H4 . [24]
Vías reguladoras a través de regiones difusas
Las regiones difusas modulan el equilibrio conformacional [25] o la flexibilidad [3] [26] de la interfaz de unión a través de interacciones transitorias . [27] Las regiones dinámicas también pueden competir con los sitios de unión [28] o atarlos al objetivo. [29] Las modificaciones de las regiones difusas por interacciones adicionales, [8] [30] o modificaciones postraduccionales [31] [32] impactan en la afinidad o especificidad de unión . El empalme alternativo puede modular la longitud de las regiones borrosas dando como resultado una unión dependiente del contexto (por ejemplo , especificidad del tejido ) en el complejo. [33] [34] [35] Las vías de señalización EGF / MAPK , TGF-β y WNT / Wingless emplean regiones difusas específicas de tejido.
Referencias
- ^ a b Tompa, Peter; Fuxreiter, Monika (2008). "Complejos difusos: polimorfismo y desorden estructural en interacciones proteína-proteína". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 33 (1): 2–8. doi : 10.1016 / j.tibs.2007.10.003 . PMID 18054235 .
- ^ Fuxreiter, M. y Tompa, P. (2011) Borrosidad: trastorno estructural en complejos de proteínas Austin, Nueva York. [ página necesaria ]
- ^ a b Pufall, M. A; Lee, Gregory M; Nelson, Mary L; Kang, Hyun-Seo; Velyvis, Algirdas; Kay, Lewis E; McIntosh, Lawrence P; Graves, Barbara J (2005). "Control variable de la unión de ADN Ets-1 por múltiples fosfatos en una región no estructurada" . Ciencia . 309 (5731): 142–5. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 309..142P . doi : 10.1126 / science.1111915 . PMID 15994560 .
- ^ Bhattacharyya, R. P; Reményi, Atila; Bien, Matthew C; Bashor, Caleb J; Falick, Arnold M; Lim, Wendell A (2006). "El andamio Ste5 modula alostéricamente la salida de señalización de la vía de apareamiento de la levadura". Ciencia . 311 (5762): 822–6. Código Bibliográfico : 2006Sci ... 311..822B . doi : 10.1126 / science.1120941 . PMID 16424299 .
- ^ Liu, Ying; Matthews, Kathleen S; Bondos, Sarah E (2009). "Las interacciones regulatorias internas determinan la especificidad de unión al ADN por un factor de transcripción Hox" . Revista de Biología Molecular . 390 (4): 760–74. doi : 10.1016 / j.jmb.2009.05.059 . PMC 2739810 . PMID 19481089 .
- ^ Romero, P; Obradovic, Z; Kissinger, C. R; Villafranca, J. E; Garner, E; Guilliot, S; Dunker, A. K (1998). "Es probable que miles de proteínas tengan regiones desordenadas durante mucho tiempo" . Simposio del Pacífico sobre biocomputación : 437–48. PMID 9697202 .
- ^ Wright, Peter E; Dyson, H. Jane (1999). "Proteínas intrínsecamente no estructuradas: reevaluación del paradigma estructura-función de la proteína". Revista de Biología Molecular . 293 (2): 321–31. doi : 10.1006 / jmbi.1999.3110 . PMID 10550212 .
- ^ a b Galea, Charles A; Nourse, Amanda; Wang, Yuefeng; Sivakolundu, Sivashankar G; Heller, William T; Kriwacki, Richard W (2008). "Papel de la flexibilidad intrínseca en la transducción de señales mediada por el regulador del ciclo celular, p27Kip1" . Revista de Biología Molecular . 376 (3): 827–38. doi : 10.1016 / j.jmb.2007.12.016 . PMC 2350195 . PMID 18177895 .
- ^ Fuxreiter, Monika; Tompa, Peter; Simon, István; Uversky, Vladimir N; Hansen, Jeffrey C; Asturias, Francisco J (2008). "Las máquinas maleables toman forma en la regulación transcripcional eucariota" . Biología química de la naturaleza . 4 (12): 728–37. doi : 10.1038 / nchembio.127 . PMC 2921704 . PMID 19008886 .
- ^ Wang, Yuefeng; Fisher, John C; Mathew, Rose; Ou, Li; Otieno, Steve; Subarrendar, Jack; Xiao, Limin; Chen, Jianhan; Roussel, Martine F; Kriwacki, Richard W (2011). "El trastorno intrínseco media las diversas funciones reguladoras del inhibidor de Cdk p21" . Biología química de la naturaleza . 7 (4): 214-21. doi : 10.1038 / nchembio.536 . PMC 3124363 . PMID 21358637 .
- ^ Eructo, Yaakov; Yang, Jingyi; Liu, Yang; Malkaram, Sridhar A; Liu, Rong; Riethoven, Jean-Jack M; Ladunga, Istvan (2010). "Los nucleosomas posicionados débilmente mejoran la competencia transcripcional de la cromatina" . PLoS ONE . 5 (9): e12984. Código Bibliográfico : 2010PLoSO ... 512984B . doi : 10.1371 / journal.pone.0012984 . PMC 2945322 . PMID 20886052 .
- ^ Tsui, K; Dubuis, S; Gebbia, M; Morse, R. H; Barkai, N; Tirosh, yo; Nislow, C (2011). "Evolución de la ocupación de nucleosomas: conservación de propiedades globales y divergencia de patrones específicos de genes" . Biología Molecular y Celular . 31 (21): 4348–55. doi : 10.1128 / MCB.05276-11 . PMC 3209338 . PMID 21896781 .
- ^ Fuxreiter, Monika (2012). "Borrosidad: vinculación de la regulación a la dinámica de proteínas". Biosistemas moleculares . 8 (1): 168–77. doi : 10.1039 / c1mb05234a . PMID 21927770 .
- ^ Nash, Piers; Tang, Xiaojing; Orlicky, Stephen; Chen, Qinghua; Gertler, Frank B; Mendenhall, Michael D; Sicheri, Frank; Pawson, Tony; Tyers, Mike (2001). "La fosforilación multisitio de un inhibidor de CDK establece un umbral para el inicio de la replicación del ADN". Naturaleza . 414 (6863): 514–21. Código Bibliográfico : 2001Natur.414..514N . doi : 10.1038 / 35107009 . PMID 11734846 .
- ^ Mittag, T; Orlicky, S; Choy, W.-Y; Tang, X; Lin, H; Sicheri, F; Kay, L. E; Tyers, M; Forman-Kay, J. D (2008). "Compromiso de equilibrio dinámico de un ligando polivalente con un receptor de sitio único" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 105 (46): 17772–7. Código Bibliográfico : 2008PNAS..10517772M . doi : 10.1073 / pnas.0809222105 . JSTOR 25465359 . PMC 2582940 . PMID 19008353 .
- ^ Didry, Dominique; Cantrelle, Francois-Xavier; Husson, Clotilde; Roblin, Pierre; Moorthy, Anna M Eswara; Pérez, Javier; Le Clainche, Christophe; Hertzog, Maud; Guittet, Eric; Carlier, Marie-France; Van Heijenoort, Carine; Renault, Louis (2012). "Cómo un solo residuo en dominios de β-timosina / WH2 individuales controla sus funciones en el ensamblaje de actina" . El diario EMBO . 31 (4): 1000-13. doi : 10.1038 / emboj.2011.461 . PMC 3280557 . PMID 22193718 .
- ^ Fontes, Marcos RM; Teh, Trazel; Kobe, Bostjan (2000). "Base estructural del reconocimiento de secuencias de localización nuclear monopartita y bipartita por importina-α de mamífero". Revista de Biología Molecular . 297 (5): 1183–94. doi : 10.1006 / jmbi.2000.3642 . PMID 10764582 .
- ^ Zor, Tsaffrir; Mayr, Bernhard M; Dyson, H. Jane; Montminy, Marc R; Wright, Peter E (2002). "Funciones de la fosforilación y propensión a la hélice en la unión del dominio KIX de la proteína de unión a CREB por activadores constitutivos (c-Myb) e inducibles (CREB)" . Revista de Química Biológica . 277 (44): 42241–8. doi : 10.1074 / jbc.M207361200 . PMID 12196545 .
- ^ Selenko, Philipp; Gregorovic, Goran; Sprangers, Remco; Stier, Gunter; Rhani, Zakaria; Krämer, Angela; Sattler, Michael (2003). "Base estructural para el reconocimiento molecular entre factores de empalme humanos U2AF65 y SF1 / mBBP". Célula molecular . 11 (4): 965–76. doi : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00115-1 . PMID 12718882 .
- ^ Pometun, Maxim S; Chekmenev, Eduard Y; Wittebort, Richard J (2004). "Observación cuantitativa del trastorno de la columna vertebral en elastina nativa" . Revista de Química Biológica . 279 (9): 7982–7. doi : 10.1074 / jbc.M310948200 . PMID 14625282 .
- ^ Sigalov, Alexander; Aivazian, Dikran; Stern, Lawrence (2004). "Homooligomerización del dominio citoplásmico de la cadena ζ del receptor de células T y de otras proteínas que contienen el motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina". Bioquímica . 43 (7): 2049–61. doi : 10.1021 / bi035900h . PMID 14967045 .
- ^ Davey, Norman E; Travé, Gilles; Gibson, Toby J (2011). "Cómo los virus secuestran la regulación celular". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 36 (3): 159–69. doi : 10.1016 / j.tibs.2010.10.002 . PMID 21146412 .
- ^ Lu, Xu; Hamkalo, Barbara; Parseghian, Missag H; Hansen, Jeffrey C (2009). "Las funciones de condensación de cromatina del dominio C-terminal de la histona enlazadora están mediadas por una composición de aminoácidos específica y un trastorno de proteínas intrínsecas" . Bioquímica . 48 (1): 164–72. doi : 10.1021 / bi801636y . PMC 2644900 . PMID 19072710 .
- ^ McBryant, Steven J; Klonoski, Joshua; Sorensen, Troy C; Norskog, Sarah S; Williams, Sere; Resch, Michael G; Toombs, James A; Hobdey, Sarah E; Hansen, Jeffrey C (2009). "Determinantes de la función del dominio N-terminal de la histona H4 durante la oligomerización de la matriz nucleosómica" . Revista de Química Biológica . 284 (25): 16716–22. doi : 10.1074 / jbc.M109.011288 . PMC 2719306 . PMID 19395382 .
- ^ Naud, Jean-François; McDuff, François-Olivier; Sauvé, Simon; Montagne, Martin; Webb, Bradley A; Smith, Steven P; Chabot, Benoit; Lavigne, Pierre (2005). "Caracterización estructural y termodinámica del producto completo del gen p21 de Max". Bioquímica . 44 (38): 12746–58. doi : 10.1021 / bi0500729 . PMID 16171389 .
- ^ Lee, Gregory M; Pufall, Miles A; Meeker, Charles A; Kang, Hyun-Seo; Graves, Barbara J; McIntosh, Lawrence P (2008). "La afinidad de Ets-1 por el ADN se modula por fosforilación a través de interacciones transitorias de una región no estructurada" . Revista de Biología Molecular . 382 (4): 1014-30. doi : 10.1016 / j.jmb.2008.07.064 . PMC 4808631 . PMID 18692067 .
- ^ Fuxreiter, Monika; Simon, Istvan; Bondos, Sarah (2011). "Reconocimiento dinámico de proteína-ADN: más allá de lo que se puede ver". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 36 (8): 415-23. doi : 10.1016 / j.tibs.2011.04.006 . PMID 21620710 .
- ^ Watson, Matthew; Stott, Katherine; Thomas, Jean O (2007). "Mapeo de interacciones intramoleculares entre dominios en HMGB1 utilizando un enfoque de truncamiento de cola". Revista de Biología Molecular . 374 (5): 1286–97. doi : 10.1016 / j.jmb.2007.09.075 . PMID 17988686 .
- ^ Olson, Katie E; Narayanaswami, Pranesh; Vise, Pamela D; Lowry, David F; Wold, Marc S; Daughdrill, Gary W (2005). "Estructura secundaria y dinámica de un dominio enlazador intrínsecamente no estructurado". Revista de Estructura y Dinámica Biomolecular . 23 (2): 113–24. doi : 10.1080 / 07391102.2005.10507052 . PMID 16060685 .
- ^ Ahmed, Mumdooh AM; Bamm, Vladimir V; Shi, Lichi; Steiner-Mosonyi, Marta; Dawson, John F; Brown, Leonid; Harauz, George; Ladizhansky, Vladimir (2009). "Estructura secundaria inducida y polimorfismo en un enlazador estructural intrínsecamente desordenado del SNC: espectroscopia de NMR de estado sólido y FTIR de proteína básica de mielina unida a actina" . Revista biofísica . 96 (1): 180–91. Código bibliográfico : 2009BpJ .... 96..180A . doi : 10.1016 / j.bpj.2008.10.003 . PMC 2710047 . PMID 19134474 .
- ^ Jonker, Hendrik R. A; Wechselberger, Rainer W; Pinkse, Martijn; Kaptein, Robert; Folkers, Gert E (2006). "La fosforilación gradual regula la función del coactivador de PC4". Diario FEBS . 273 (7): 1430–44. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2006.05165.x . hdl : 1874/19762 . PMID 16689930 .
- ^ Tsunaka, Yasuo; Toga, Junko; Yamaguchi, Hiroto; Tate, Shin-Ichi; Hirose, Susumu; Morikawa, Kosuke (2009). "Región fosforilada intrínsecamente desordenada de FACT enmascara sus elementos de unión al ADN nucleosómico" . Revista de Química Biológica . 284 (36): 24610–21. doi : 10.1074 / jbc.M109.001958 . PMC 2782050 . PMID 19605348 .
- ^ Tanaka, Tomoaki; Kawashima, Hidenori; Sí, Edward T. H; Kamitani, Tetsu (2003). "Regulación del sistema de conjugación NEDD8 por una variante de empalme, NUB1L" . Revista de Química Biológica . 278 (35): 32905-13. doi : 10.1074 / jbc.M212057200 . PMID 12816948 .
- ^ Liu, Ying; Matthews, Kathleen S; Bondos, Sarah E (2008). "Múltiples secuencias intrínsecamente desordenadas alteran la unión del ADN por el homeodominio de la proteína Drosophila Hox Ultrabithorax" . Revista de Química Biológica . 283 (30): 20874–87. doi : 10.1074 / jbc.M800375200 . PMC 2475714 . PMID 18508761 .
- ^ Brayer, K. J; Lynch, V. J; Wagner, G. P (2011). "Evolución de una interacción proteína-proteína derivada entre HoxA11 y Foxo1a en mamíferos causada por cambios en la regulación intramolecular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (32): E414-20. Código Bibliográfico : 2011PNAS..108E.414B . doi : 10.1073 / pnas.1100990108 . PMC 3156161 . PMID 21788518 .