Gremlin es un inhibidor de la vía de señalización de TGF beta . Principalmente inhibe la morfogénesis ósea y está implicado en trastornos de aumento de la formación ósea y varios cánceres.
gremlin 1, superfamilia de nudos de cisteína, homólogo (Xenopus laevis) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GREM1 | |||||
Alt. simbolos | CKTSF1B1 | |||||
Gen NCBI | 26585 | |||||
HGNC | 2001 | |||||
OMIM | 603054 | |||||
RefSeq | NM_013372 | |||||
UniProt | O60565 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 15 q11-13 | |||||
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gremlin 2, superfamilia de nudos de cisteína, homólogo (Xenopus laevis) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GREM2 | |||||
Gen NCBI | 64388 | |||||
HGNC | 17655 | |||||
OMIM | 608832 | |||||
RefSeq | NM_022469 | |||||
UniProt | Q9H772 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q43 | |||||
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Estructura
Gremlin1, anteriormente conocido como Drm, es una glicoproteína de 184 aminoácidos y 20,7 kDa altamente conservada que forma parte de la familia DAN y es una proteína secretada por nudos de cisteína. [1] [2] Gremlin1 se identificó por primera vez en la detección diferencial como un gen transcripcional regulado negativamente en fibroblastos embrionarios de rata transformados con v-mos. [3]
Función
Gremlin1 (Grem1) es conocido por su interacción antagonista con proteínas morfogenéticas óseas (BMP) en la vía de señalización de TGF beta . Grem1 inhibe predominantemente BMP2 y BMP4 en las yemas de las extremidades y funciona como parte de un sistema de señalización de retroalimentación autorreguladora, que es esencial para el desarrollo normal de las yemas de las extremidades y la formación de los dedos. [4] [5] [6] La inhibición de las BMP por Grem1 en las yemas de las extremidades permite la regulación positiva transcripcional de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) 4 y 8 y los ligandos del erizo sónico (SHH), que son parte del sistema de señalización que controla la progresión del desarrollo de la yema de las extremidades. [7] [8] La regulación de Grem1 de BMP4 en embriones de ratones también es esencial para la morfogénesis de ramificación de riñón y pulmón . [9] [10]
Significación clínica
Cáncer
Los datos de micromatrices de tejidos cancerosos y no cancerosos sugieren que grem1 y otros antagonistas de BMP son importantes en la supervivencia del estroma canceroso y la proliferación en algunos cánceres. [11] La expresión de Grem1 se encuentra en muchos cánceres y se cree que desempeña funciones importantes en los carcinomas de cuello uterino, pulmón, ovario, riñón, mama, colon, páncreas y sarcoma . Más específicamente, el sitio de unión de Grem1 (entre los residuos 1 a 67) interactúa con la proteína de unión YWHAH (cuyo sitio de unión para Grem1 está entre los residuos 61-80) y se considera una diana terapéutica y de diagnóstico potencial contra los cánceres humanos. [3]
Grem1 también juega un papel dependiente de BMP en la angiogénesis en el endotelio del tejido pulmonar humano, lo que implica un papel para Grem1 en el desarrollo del cáncer. [2]
Hueso
La deleción de Grem1 en ratones después del nacimiento aumentó la formación de hueso y aumentó el volumen del hueso trabecular , mientras que la sobreexpresión causa inhibición de la formación de hueso y osteopenia . [1] [12] La deleción condicional de una copia de Grem1 no produce un fenotipo anormal y la deleción de ambas copias causa solo una pequeña diferencia en el fenotipo en ratones machos de un mes de edad, pero esta diferencia no se puede observar después de 3 meses de edad. [12]
Grem1 juega un papel importante en el desarrollo óseo y una función menos conocida más adelante en la edad adulta. La sobreexpresión de Grem1 disminuye la diferenciación de los osteoblastos o la inhibición de la formación ósea y la capacidad de remodelación ósea . [1] Además, la sobreexpresión de Grem1 en la yema de la extremidad del ratón inhibe la señalización de BMP, lo que puede conducir a la pérdida de dedos y a la polidactilia . [13] La sobreexpresión de grem1 en células estromales y osteoblásticas, además de la inhibición de BMP, grem 1 inhibe la activación de la actividad de señalización de Wnt / β-catenina . La interacción entre Grem1 y la vía de señalización Wnt no se comprende completamente. [12]
Regulación transcripcional
Los módulos reguladores cis (CRM) regulan cuándo y dónde se transcribe Grem1. Se ha informado que un CRM actúa como silenciador y activador de la transcripción de Grem1 en la yema de la extremidad del ratón. [14] Hay CRM adicionales que regulan la transcripción de Grem1. [15]
Referencias
- ↑ a b c Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). "La sobreexpresión esquelética de gremlin altera la formación ósea y causa osteopenia" . Endocrinología . 146 (2): 655–65. doi : 10.1210 / en.2004-0766 . PMID 15539560 .
- ^ a b Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). "El antagonista de la proteína morfogénica ósea Drm / gremlin es un nuevo factor proangiogénico" . Sangre . 109 (5): 1834–40. doi : 10.1182 / sangre-2006-06-032276 . PMID 17077323 .
- ^ a b Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). "El antagonista de la proteína morfogenética ósea gremlin 1 se sobreexpresa en cánceres humanos e interactúa con la proteína YWHAH" . BMC Cancer . 6 : 74. doi : 10.1186 / 1471-2407-6-74 . PMC 1459871 . PMID 16545136 .
- ^ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). "La retransmisión de señales por antagonismo de BMP controla el bucle de retroalimentación SHH / FGF4 en brotes de extremidades de vertebrados". Naturaleza . 401 (6753): 598–602. Código Bib : 1999Natur.401..598Z . doi : 10.1038 / 44157 . PMID 10524628 . S2CID 4372393 .
- ^ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). "Las mutaciones de la deformidad de la extremidad del ratón interrumpen una región de control global dentro del gran panorama regulatorio requerido para la expresión de Gremlin" . Genes Dev . 18 (13): 1553–64. doi : 10.1101 / gad.299904 . PMC 443518 . PMID 15198975 .
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- ^ Jacqueline L. Norrie, Jordan P. Lewandowski, Cortney M. Bouldin, Smita Amarnath, Qiang Li, Martha S. Vokes, Lauren IR Ehrlich, Brian D. Harfe, Steven A. Vokes. Dinámica de la señalización de BMP en el mesénquima de la yema de las extremidades y la polidactilia (2014) Developmental Biology Volume 393, Issue 2, Pages 270–281
- ^ Li, Q., Lewandowski, JP, Powell, MB, Norrie, JL, Cho, SH y Vokes, S. a (2014). Se requiere un silenciador Gli para la represión robusta del gremlin en la yema de la extremidad de los vertebrados. Development 141, 1906–14
- ^ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. y Zeller, R. (2012). Las regiones reguladoras cis conservadas en un gran paisaje genómico controlan la expresión de Gremlin1 regulada por SHH y BMP en las yemas de las extremidades de ratón. BMC Dev. Biol. 12, 23
enlaces externos
- GREM1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- GREM2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .