La vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGFB) está involucrada en muchos procesos celulares tanto en el organismo adulto como en el embrión en desarrollo, incluido el crecimiento celular , la diferenciación celular , la apoptosis , la homeostasis celular y otras funciones celulares. A pesar de la amplia gama de procesos celulares que regula la vía de señalización del TGFβ, el proceso es relativamente simple. Los ligandos de la superfamilia de TGFβ se unen a un receptor de tipo II, que recluta y fosforila un receptor de tipo I. A continuación, el receptor de tipo I fosforila los SMAD regulados por receptor ( R-SMAD ) que ahora pueden unirse al coSMAD SMAD4. Los complejos R-SMAD / coSMAD se acumulan en el núcleo donde actúan como factores de transcripción y participan en la regulación de la expresión del gen diana.
Mecanismo
La Unión del ligando
La superfamilia de ligandos TGF beta incluye: proteínas morfogenéticas óseas (BMP) , factores de crecimiento y diferenciación (GDF) , hormona antimülleriana (AMH) , activina , nodal y TGFβ . [1] La señalización comienza con la unión de un ligando de la superfamilia de TGF beta a un receptor de TGF beta tipo II. El receptor de tipo II es un receptor quinasa de serina / treonina, que cataliza la fosforilación del receptor de tipo I. Cada clase de ligando se une a un receptor de tipo II específico. [2] En los mamíferos hay siete receptores de tipo I conocidos y cinco receptores de tipo II. [3]
Hay tres activinas: Activina A , Activina B y Activina AB . Las activinas están involucradas en la embriogénesis y la osteogénesis. También regulan muchas hormonas, incluidas las hormonas hipofisarias , gonadales e hipotalámicas , así como la insulina . También son factores de supervivencia de las células nerviosas .
Las BMP se unen al receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2). Están involucrados en una multitud de funciones celulares que incluyen osteogénesis, diferenciación celular , especificación del eje anterior / posterior, crecimiento y homeostasis.
La familia de TGF beta incluye: TGFβ1 , TGFβ2 , TGFβ3 . Al igual que las BMP, los TGF beta están involucrados en la embriogénesis y la diferenciación celular, pero también están involucrados en la apoptosis, así como en otras funciones. Se unen al receptor de TGF-beta tipo 2 (TGFBR2).
Nodal se une al receptor de activina A, tipo IIB ACVR2B . Entonces puede formar un complejo receptor con el receptor de activina A, tipo IB ( ACVR1B ) o con el receptor de activina A, tipo IC ( ACVR1C ). [3]
Cuando la unión receptor-ligando se produce por acción local, se clasifica como señalización paracrina .
Reclutamiento y fosforilación de receptores
El ligando de TGF beta se une a un dímero de receptor de tipo II, que recluta un dímero de receptor de tipo I formando un complejo hetero-tetramérico con el ligando. [4] Estos receptores son receptores de serina / treonina quinasa . Tienen un dominio extracelular rico en cisteína , un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico rico en serina / treonina. El dominio GS del receptor de tipo I consta de una serie de unas treinta repeticiones de serina - glicina . [5] La unión de un ligando de la familia de TGF beta provoca la rotación de los receptores de modo que sus dominios cinasa citoplasmática estén dispuestos en una orientación catalíticamente favorable. El receptor de tipo II fosforila los residuos de serina del receptor de tipo I, que activa la proteína.
Fosforilación SMAD
Hay cinco SMAD regulados por receptores: SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SMAD5 y SMAD9 (a veces denominados SMAD8). Básicamente, existen dos vías intracelulares que involucran a estos R-SMAD . Los TGF beta, Activins, Nodals y algunos GDF están mediados por SMAD2 y SMAD3, mientras que los BMP, AMH y algunos GDF están mediados por SMAD1 , SMAD5 y SMAD9 . La unión del R-SMAD al receptor de tipo I está mediada por un dominio FYVE de doble dedo de zinc que contiene una proteína. Dos de esas proteínas que median en la vía del TGF beta incluyen SARA (el ancla SMAD para la activación del receptor) y HGS (sustrato de tirosina quinasa regulado por factor de crecimiento de hepatocitos).
SARA está presente en un endosoma temprano que, por endocitosis mediada por clatrina , internaliza el complejo receptor. [6] SARA recluta un R-SMAD . SARA permite la unión del R-SMAD a la región L45 del receptor de tipo I. [7] SARA orienta el R-SMAD de manera que el residuo de serina en su extremo C-terminal se enfrenta a la región catalítica del receptor de tipo I. El receptor de tipo I fosforila el residuo de serina del R-SMAD. La fosforilación induce un cambio conformacional en el dominio MH2 del R-SMAD y su posterior disociación del complejo receptor y SARA. [8]
Enlace CoSMAD
El RSMAD fosforilado tiene una alta afinidad por un coSMAD (por ejemplo, SMAD4 ) y forma un complejo con uno. El grupo fosfato no actúa como un sitio de acoplamiento para coSMAD, sino que la fosforilación abre un tramo de aminoácidos que permite la interacción.
Transcripción
El complejo RSMAD / coSMAD fosforilado ingresa al núcleo donde se une a los promotores / cofactores de la transcripción y provoca la transcripción del ADN.
Las proteínas morfogenéticas óseas provocan la transcripción de ARNm implicados en la osteogénesis , neurogénesis y especificación del mesodermo ventral .
Los TGF beta provocan la transcripción de ARNm implicados en la apoptosis , la neogénesis de la matriz extracelular y la inmunosupresión . También participa en la detención de G1 en el ciclo celular .
La activina provoca la transcripción de ARNm implicados en el crecimiento gonadal , la diferenciación embrionaria y la formación de placenta.
Nodal provoca la transcripción de ARNm implicados en la especificación del eje izquierdo y derecho, la inducción del mesodermo y del endodermo .
Regulación de la vía
La vía de señalización de TGF beta está involucrada en una amplia gama de procesos celulares y, posteriormente, está muy regulada. Hay una variedad de mecanismos en los que la vía se modula positiva o negativamente: hay agonistas para ligandos y R-SMAD; hay receptores de señuelos; y los R-SMAD y los receptores están ubiquitinados .
Agonistas / antagonistas de ligandos
Tanto la cordina como el noggin son antagonistas de las BMP. Se unen a las BMP impidiendo la unión del ligando al receptor. [9] Se ha demostrado que Chordin y Noggin dorsalizan el mesodermo . Ambos se encuentran en el labio dorsal de Xenopus y convierten el tejido especificado por la epidermis en tejido neural (ver neurulación ). Noggin juega un papel clave en el modelado de cartílagos y huesos. Los ratones Noggin - / - tienen exceso de cartílago y carecen de formación de articulaciones. [9]
Los miembros de la familia de proteínas DAN también antagonizan a los miembros de la familia TGF beta. Incluyen Cerberus , DAN y Gremlin . Estas proteínas contienen nueve cisteínas conservadas que pueden formar puentes disulfuro. Se cree que DAN antagoniza GDF5 , GDF6 y GDF7 .
La folistatina inhibe la activina, a la que se une. Afecta directamente a la secreción de la hormona estimulante del folículo (FSH). La folistatina también está implicada en cánceres de próstata en los que mutaciones en su gen pueden impedir que actúe sobre la activina, que tiene propiedades antiproliferativas. [9]
Lefty es un regulador de TGFβ y participa en el patrón del eje durante la embriogénesis. También es miembro de la superfamilia de proteínas TGF. Se expresa asimétricamente en el lado izquierdo de los embriones murinos y posteriormente juega un papel en la especificación izquierda-derecha. Lefty actúa previniendo la fosforilación de R-SMAD. Lo hace a través de un receptor de tipo I de TGFβ constitutivamente activo y a través de un proceso aguas abajo de su activación. [10]
También se han identificado antagonistas basados en fármacos, como SB431542, [11] que inhibe selectivamente ALK4, ALK5 y ALK7.
Regulación del receptor
El receptor 3 del factor de crecimiento transformante (TGFBR3) es el más abundante de los receptores de TGF-β hasta el momento, [12] no tiene un dominio de señalización conocido. [13] Sin embargo, puede servir para mejorar la unión de los ligandos de TGF beta a los receptores de TGF beta tipo II al unir TGFβ y presentarlo a TGFBR2. Uno de los objetivos aguas abajo de la señalización de TGF β, GIPC , se une a su dominio PDZ, lo que evita su degradación proteosomal, que posteriormente aumenta la actividad de TGFβ. También puede servir como correceptor de inhibina para ActivinRII . [9]
La BMP y el inhibidor unido a la membrana de activina (BAMBI) tienen un dominio extracelular similar al de los receptores de tipo I. Carece de un dominio de proteína quinasa de serina / treonina intracelular y, por lo tanto, es un pseudorreceptor. Se une al receptor de tipo I evitando que se active. Sirve como un regulador negativo de la señalización de TGF beta y puede limitar la expresión de tgf-beta durante la embriogénesis. Requiere señalización BMP para su expresión.
FKBP12 se une a la región GS del receptor de tipo I evitando la fosforilación del receptor por parte de los receptores de tipo II. Se cree que FKBP12 y sus homólogos ayudan a prevenir la activación del receptor de tipo I en ausencia de ligandos, ya que la unión del ligando provoca su disociación.
Regulación R-SMAD
Papel de los SMAD inhibitorios
Hay otros dos SMAD que completan la familia SMAD, los SMAD inhibitorios (I-SMADS), SMAD6 y SMAD7 . Desempeñan un papel clave en la regulación de la señalización de TGF beta y están involucrados en la retroalimentación negativa. Como otros SMAD, tienen un dominio MH1 y un dominio MH2. SMAD7 compite con otros R-SMAD con el receptor de tipo I y previene su fosforilación. [9] [14] Reside en el núcleo y tras la activación del receptor de TGF beta se trasloca al citoplasma donde se une al receptor de tipo I. SMAD6 une SMAD4 evitando la unión de otros R-SMAD con coSMAD. Los niveles de I-SMAD aumentan con la señalización de TGF-beta, lo que sugiere que son objetivos posteriores de la señalización de TGF-beta.
Ubiquitinación R-SMAD
Las ligasas de ubiquitina-proteína E3 SMURF1 y SMURF2 regulan los niveles de SMAD. Aceptan ubiquitina de una enzima conjugadora E2 donde transfieren ubiquitina a las RSMAD, lo que provoca su ubiquitinación y la posterior degradación proteosómica . SMURF1 se une a SMAD1 y SMAD5, mientras que SMURF2 se une a SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SMAD6 y SMAD7 . [ Se necesita aclaración ] mejora la acción inhibidora de SMAD7 al tiempo que reduce las actividades transcripcionales de SMAD2.
Tabla de resumen
Ligandos TGF-β de H. sapiens resaltados en gris, de D.melanogaster ligandos en rosa, de C.elegans en amarillo.
Ligando de la superfamilia TGF-β | Inhibidores de ligandos | Receptor tipo II | Receptor de tipo I | R-SMAD | coSMAD | I-SMAD |
---|---|---|---|---|---|---|
Activina A | Folistatina | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2 , SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
GDF1 | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2 , SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
GDF11 | ACVR2B | ACVR1B (ALK4), TGFβRI (ALK5) | SMAD2 , SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
BMP2-8 | Noggin , Chordin , DAN | BMPR2 | BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6) | SMAD1 SMAD5 , SMAD8 | SMAD4 | SMAD6 , SMAD7 |
Nodal | Zurdo | ACVR2B | ACVR1B (ALK4), ACVR1C (ALK7) | SMAD2 , SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
TGFβs | LTBP1 , THBS1 , decorina | TGFβRII | TGFβRI (ALK5) | SMAD2 , SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
Dpp | Batea | Tkv | Enojado | Medea | ||
Tornillo | Batea | Saxófono | Enojado | Medea | ||
mioglianina | Ingenio | Babuino | dSmad2 | Medea | ||
dActivin | Ingenio , Punt | Babuino | dSmad2 | Medea | ||
GBB | Ingenio , Punt | Tkv , saxo | Enojado | Medea | ||
Daf-7 | Daf-4 | Daf-1 | Daf-8 , Daf-14 | Daf-3 | ||
Dbl-1 | Daf-4 | Sma-6 | Sma-2 , Sma-3 , Sma-4 | Sma-4 |
enlaces externos
- Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto - mapa de la vía de señalización de TGF beta
- Netpath : un recurso curado de vías de transducción de señales en humanos
Referencias
- ^ "Documentación de Prosite PDOC00223" . Archivado desde el original el 25 de mayo de 2011 . Consultado el 1 de julio de 2006 .
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