Las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) son un grupo de factores de crecimiento también conocidos como citocinas y metabológenos . [1] Originalmente descubierto por su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago , ahora se considera que las BMP constituyen un grupo de señales morfogenéticas fundamentales que orquestan la arquitectura de los tejidos en todo el cuerpo. [2]El importante funcionamiento de las señales de BMP en fisiología se enfatiza por la multitud de roles para la señalización de BMP desregulada en procesos patológicos. La enfermedad cancerosa a menudo implica una mala regulación del sistema de señalización de BMP. La ausencia de señalización de BMP es, por ejemplo, un factor importante en la progresión del cáncer de colon, [3] y, a la inversa, la sobreactivación de la señalización de BMP después de una esofagitis inducida por reflujo provoca el esófago de Barrett y, por lo tanto, es fundamental en el desarrollo de adenocarcinoma en la porción proximal. del tracto gastrointestinal . [4]
Las BMP humanas recombinantes (rhBMP) se utilizan en aplicaciones ortopédicas como fusiones espinales , seudoartrosis y cirugía oral. rhBMP-2 y rhBMP-7 están aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para algunos usos. rhBMP-2 causa más crecimiento de hueso que cualquier otra BMP y se usa ampliamente fuera de la etiqueta .
Usos médicos
Las BMP para uso clínico se producen utilizando tecnología de ADN recombinante (BMP humanas recombinantes; rhBMP). Actualmente, las BMP-2 y BMP-7 recombinantes están aprobadas para uso humano. [5]
Los rhBMP se utilizan en cirugías bucales. [6] [7] [8] La BMP-7 también se ha utilizado recientemente en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC). Se ha demostrado que BMP-7 en modelos animales murinos revierte la pérdida de glomérulos debido a la esclerosis .
Uso no indicado en la etiqueta
Aunque rhBMP-2 y rhBMP-7 se usan en el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con los huesos, incluidas las fusiones y seudoartrosis de la columna , no se comprenden los riesgos de este tratamiento no indicado en la etiqueta. [9] Si bien las rhBMP están aprobadas para aplicaciones específicas (fusiones lumbares espinales con un abordaje anterior y seudoartrosis de tibia), hasta el 85% de todo el uso de BMP no está indicado en la etiqueta . [9] La rhBMP-2 se utiliza ampliamente en otras técnicas de fusión de la columna lumbar (p. Ej., Mediante un abordaje posterior, fusiones cervicales anteriores o posteriores [9] ).
Alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos
En 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó rhBMP-7 (también conocido como OP-1 ; Stryker Biotech ) para una exención de dispositivo humanitario como una alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos. [9] En 2004, la exención del dispositivo humanitario se amplió como una alternativa al autoinjerto para la fusión posterolateral. [9] En 2002, rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) fue aprobado para fusiones intersomáticas lumbares anteriores (ALIF) con un dispositivo de fusión lumbar. [9] En 2008 se aprobó para reparar la pseudoartrosis lumbar posterolateral , fracturas abiertas de la diáfisis de la tibia con fijación de clavos intramedulares . [9] En estos productos, las BMP se administran en el sitio de la fractura incorporándose a un implante óseo y se liberan gradualmente para permitir la formación de hueso, ya que la estimulación del crecimiento por las BMP debe localizarse y mantenerse durante algunas semanas. Las BMP se eluyen a través de una matriz de colágeno purificado que se implanta en el lugar de la fractura. [5] La rhBMP-2 ayuda a que los huesos crezcan mejor que cualquier otra rhBMP, por lo que es mucho más utilizada clínicamente. [5] Hay "poco debate o controversia" sobre la efectividad de rhBMP-2 para hacer crecer el hueso para lograr fusiones espinales, [5] y Medtronic genera $ 700 millones en ventas anuales de su producto. [10]
Contraindicaciones
La proteína morfogenética ósea (rhBMP) no debe usarse de forma rutinaria en ningún tipo de fusión de la columna cervical anterior, como en la discectomía y fusión cervical anterior . [11] Hay informes de que esta terapia causa inflamación de los tejidos blandos que a su vez puede causar complicaciones potencialmente mortales debido a la dificultad para tragar y la presión sobre el tracto respiratorio . [11]
Función
Las BMP interactúan con receptores específicos en la superficie celular, denominados receptores de proteínas morfogenéticas óseas (BMPR).
La transducción de señales a través de BMPR da como resultado la movilización de miembros de la familia de proteínas SMAD . Las vías de señalización que involucran BMP, BMPR y SMAD son importantes en el desarrollo del corazón, el sistema nervioso central y el cartílago, así como en el desarrollo óseo posnatal.
Tienen un papel importante durante el desarrollo embrionario en el patrón embrionario y la formación esquelética temprana. Como tal, la interrupción de la señalización de BMP puede afectar el plan corporal del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores noggin y chordin ayudan a regular la polaridad del embrión (es decir, el patrón de atrás hacia adelante). Específicamente, BMP-4 y sus inhibidores juegan un papel importante en la neurulación y el desarrollo de la placa neural . BMP-4 envía señales a las células del ectodermo para que se conviertan en células de la piel, pero la secreción de inhibidores por el mesodermo subyacente bloquea la acción de BMP-4 para permitir que el ectodermo continúe con su curso normal de desarrollo de células neurales. Además, la secreción de BMP por la placa del techo en la médula espinal en desarrollo ayuda a especificar las interneuronas sensoriales dorsales. [12]
Como miembro de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante, la señalización de BMP regula una variedad de patrones embrionarios durante el desarrollo fetal y embrionario. Por ejemplo, la señalización de BMP controla la formación temprana del conducto de Muller (DM), que es una estructura tubular en la etapa de desarrollo embrionario temprano y eventualmente se convierte en tractos reproductivos femeninos. La inhibición química de las señales de BMP en embriones de pollo provocó una interrupción de la invaginación de MD y bloqueó el engrosamiento epitelial de la región de formación de MD, lo que indica que las señales de BMP desempeñan un papel en el desarrollo temprano de MD. [13] Además, la señalización de BMP está involucrada en la formación del intestino anterior y posterior, [14] patrón de vellosidades intestinales y diferenciación endocárdica. Las vellosidades contribuyen a aumentar la absorción efectiva de nutrientes al extender el área de superficie en el intestino delgado. La función de ganancia o pérdida de la señalización de BMP alteró el patrón de agrupaciones y la aparición de vellosidades en el modelo intestinal de ratón. [15] La señal de BMP derivada del miocardio también participa en la diferenciación endocárdica durante el desarrollo del corazón. La señal de BMP inhibida en el modelo embrionario de pez cebra causó una fuerte reducción de la diferenciación endocárdica, pero solo tuvo poco efecto en el desarrollo del miocardio. [16] Además, se requiere diafonía Notch-Wnt-Bmp para el patrón radial durante el desarrollo de la cóclea del ratón a través de la forma antagonista. [17]
Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores están asociadas con una serie de trastornos humanos que afectan al esqueleto.
Varias BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago" (CDMP), mientras que otras se denominan " factores de diferenciación del crecimiento " (GDF).
Las BMP también participan en la adipogénesis y la regulación funcional del tejido adiposo. [18] BMP4 favorece la adipogénesis blanca, mientras que BMP7 activa la funcionalidad de la grasa parda; Los inhibidores de BMP también están involucrados en esta regulación [18]
Tipos
Originalmente, se descubrieron siete de esas proteínas. De estos, seis (BMP2 a BMP7) pertenecen a la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta . BMP1 es una metaloproteasa . Desde entonces, se han descubierto trece BMP más, todas las cuales pertenecen a la familia TGF-beta, lo que eleva el total a veinte. [5] La nomenclatura actual solo reconoce 13, ya que muchos otros están incluidos en la denominación del factor de diferenciación del crecimiento.
BMP | Funciones conocidas | Locus genético |
---|---|---|
BMP1 | * BMP1 no pertenece a la familia de proteínas TGF-β . Es una metaloproteasa que actúa sobre los procolágenos I, II y III. Participa en el desarrollo del cartílago. | Cromosoma: 8 ; Ubicación: 8p21 |
BMP2 | Actúa como un homodímero enlazado por disulfuro e induce la formación de hueso y cartílago. Es un candidato como mediador retinoide . Desempeña un papel clave en la diferenciación de los osteoblastos . | Cromosoma: 20 ; Ubicación: 20p12 |
BMP3 | Induce la formación de hueso. | Cromosoma: 14 ; Ubicación: 14p22 |
BMP4 | Regula la formación de dientes, extremidades y hueso a partir del mesodermo . También juega un papel en la reparación de fracturas, formación de epidermis, formación del eje dorsal-ventral y desarrollo folicular ovárico. | Cromosoma: 14 ; Ubicación: 14q22-q23 |
BMP5 | Realiza funciones en el desarrollo del cartílago. | Cromosoma: 6 ; Ubicación: 6p12.1 |
BMP6 | Desempeña un papel en la integridad articular en adultos. Controla la homeostasis del hierro mediante la regulación de la hepcidina . | Cromosoma: 6 ; Ubicación: 6p12.1 |
BMP7 | Desempeña un papel clave en la diferenciación de osteoblastos . También induce la producción de SMAD1 . También es clave en el desarrollo y la reparación renal. | Cromosoma: 20 ; Ubicación: 20q13 |
BMP8a | Involucrado en el desarrollo de huesos y cartílagos. | Cromosoma: 1 ; Ubicación: 1p35 – p32 |
BMP8b | Expresado en el hipocampo . | Cromosoma: 1 ; Ubicación: 1p35 – p32 |
BMP10 | Puede desempeñar un papel en la trabeculación del corazón embrionario. | Cromosoma: 2 ; Ubicación: 2p14 |
BMP11 | Controla el patrón anteroposterior. | Cromosoma: 12 ; Ubicación: 12p |
BMP15 | Puede desempeñar un papel en el desarrollo folicular y de ovocitos . | Cromosoma: X ; Ubicación: Xp11.2 |
Historia
Desde la época de Hipócrates se sabe que el hueso tiene un potencial considerable de regeneración y reparación. Nicholas Senn, cirujano del Rush Medical College en Chicago, describió la utilidad de los implantes óseos descalcificados antisépticos en el tratamiento de la osteomielitis y ciertas deformidades óseas. [20] Pierre Lacroix propuso que podría haber una sustancia hipotética, la osteogenina, que podría iniciar el crecimiento óseo. [21]
Marshall R. Urist mostró la base biológica de la morfogénesis ósea . Urist hizo el descubrimiento clave de que los segmentos desmineralizados y liofilizados de hueso inducían la formación de hueso nuevo cuando se implantaban en bolsas musculares en conejos. Este descubrimiento fue publicado en 1965 por Urist in Science . [22] Urist propuso el nombre "Proteína morfogenética ósea" en la literatura científica en el Journal of Dental Research en 1971. [23]
La inducción ósea es una cascada secuencial de varios pasos. Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis , la mitosis y la diferenciación . Los primeros estudios de Hari Reddi desentrañaron la secuencia de eventos involucrados en la morfogénesis ósea inducida por la matriz ósea. [24] Sobre la base del trabajo anterior, parecía probable que los morfógenos estuvieran presentes en la matriz ósea. Utilizando una batería de bioensayos para la formación de hueso, se llevó a cabo un estudio sistemático para aislar y purificar las supuestas proteínas morfogenéticas óseas.
Un obstáculo importante para la purificación fue la insolubilidad de la matriz ósea desmineralizada. Para superar este obstáculo, Hari Reddi y Kuber Sampath utilizaron extractantes disociativos, como guanidina HCL 4 M , urea 8 M o SDS al 1% . [25] El extracto soluble solo o los residuos insolubles solos fueron incapaces de inducción de hueso nuevo. Este trabajo sugirió que la actividad osteogénica óptima requiere una sinergia entre el extracto soluble y el sustrato de colágeno insoluble. No sólo representó un avance significativo hacia la purificación final de las proteínas morfogenéticas óseas por el laboratorio Reddi, [26] [27] sino que finalmente también permitió la clonación de BMP por John Wozney y sus colegas en el Instituto de Genética. [28]
Sociedad
Costos
A un precio de entre US $ 6000 y $ 10,000 por un tratamiento típico, las BMP pueden ser costosas en comparación con otras técnicas como el injerto óseo . [ cita requerida ] Sin embargo, este costo es a menudo mucho menor que los costos requeridos con la revisión ortopédica en múltiples cirugías.
Si bien existe poco debate sobre el éxito clínico de los rhBMP, [5] existe controversia sobre su uso. Es común que a los cirujanos ortopédicos se les pague por su contribución al desarrollo de un nuevo producto, [29] [30] pero algunos de los cirujanos responsables de los estudios originales apoyados por Medtronic sobre la eficacia de rhBMP-2 han sido acusados de sesgo y conflicto de intereses. [31] Por ejemplo, un cirujano, autor principal de cuatro de estos artículos de investigación, no reveló ningún vínculo financiero mientras trabajaba con la empresa en tres de los artículos; [32] Medtronic le pagó más de $ 4 millones. [32] En otro estudio, el autor principal no reveló ningún vínculo financiero con Medtronic; la empresa le pagó al menos $ 11 millones. [32] En una serie de 12 publicaciones, las medianas de los vínculos financieros de los autores a Medtronic eran $ 12-16 millones. [33] En aquellos estudios que tuvieron más de 20 y 100 pacientes, uno o más autores tenían vínculos financieros de $ 1 millón y $ 10 millones, respectivamente. [33] Los primeros ensayos clínicos que utilizaron rhBMP-2 no notificaron los eventos adversos asociados con el tratamiento. En las 13 publicaciones originales patrocinadas por la industria relacionadas con la seguridad, no hubo eventos adversos en 780 pacientes. [33] Desde entonces se ha revelado que pueden surgir complicaciones potenciales del uso, incluido el desplazamiento del implante, hundimiento, infección , eventos urogenitales y eyaculación retrógrada . [32] [33]
Según un estudio realizado por el Departamento de Medicina Familiar de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, el uso de BMP aumentó rápidamente, del 5,5% de los casos de fusión en 2003 al 28,1% de los casos de fusión en 2008. El uso de BMP fue mayor entre los pacientes con cirugía y entre los que tienen procedimientos de fusión complejos (abordaje anterior y posterior combinado, o más de 2 niveles de disco). Las complicaciones médicas importantes, las complicaciones de las heridas y las tasas de reingreso a los 30 días fueron casi idénticas con o sin BMP. Las tasas de reintervención también fueron muy similares, incluso después de estratificar por cirugía previa o complejidad quirúrgica, y después de ajustar por características demográficas y clínicas. En promedio, los cargos hospitalarios ajustados para operaciones que involucran BMP fueron aproximadamente $ 15,000 más que los cargos hospitalarios por fusiones sin BMP, aunque el reembolso bajo el sistema de grupos relacionados con el diagnóstico de Medicare promedió solo alrededor de $ 850 más. Un número significativamente menor de pacientes que recibieron BMP fueron dados de alta a un centro de enfermería especializada. [34]
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