El complejo G beta-gamma (G βγ ) es un complejo proteico dimérico fuertemente unido, compuesto por una subunidad G β y una G γ , y es un componente de las proteínas G heterotriméricas . Las proteínas G heterotriméricas, también llamadas proteínas de unión a nucleótidos de guanosina, constan de tres subunidades, llamadas subunidades alfa , beta y gamma , o G α , G β y G γ . Cuando se activa un receptor acoplado a proteína G (GPCR), G α se disocia de G βγ , lo que permite que ambas subunidades realicen su respectiva señalización descendente.efectos. Una de las funciones principales de G βγ es la inhibición de la subunidad G α . [1]
Proteína G, subunidad β | |
---|---|
Identificadores | |
Símbolo | G-beta |
InterPro | IPR016346 |
CATH | 2qns |
SCOP2 | 2qns / SCOPe / SUPFAM |
Proteína G, subunidad γ | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Gamma | |||||||
Pfam | PF00631 | |||||||
InterPro | IPR036284 | |||||||
INTELIGENTE | GGL | |||||||
PROSITE | PDOC01002 | |||||||
CATH | 2bcj | |||||||
SCOP2 | 1gp2 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Proteína OPM | 2bcj | |||||||
CDD | cd00068 | |||||||
|
Historia
Las subunidades individuales del complejo de proteína G se identificaron por primera vez en 1980 cuando el componente regulador de la adenilato ciclasa se purificó con éxito, produciendo tres polipéptidos de diferentes pesos moleculares. [2] Inicialmente, se pensó que G α , la subunidad más grande, era la principal subunidad reguladora efectora, y que G βγ era en gran parte responsable de inactivar la subunidad G α y mejorar la unión a la membrana. [1] Sin embargo, los efectos de señalización aguas abajo de G βγ se descubrieron más tarde cuando se descubrió que el complejo G βγ purificado activaba un canal de K + muscarínico cardíaco . [3] Poco después, se descubrió que el complejo G βγ asociado con una proteína G acoplada al receptor del factor de apareamiento en la levadura iniciaba una respuesta de feromonas . [4] Aunque estas hipótesis fueron inicialmente controvertidas, desde entonces se ha demostrado que G βγ regula directamente tantos objetivos proteicos diferentes como la subunidad G α . [1]
Recientemente, se han investigado las posibles funciones del complejo G βγ en los fotorreceptores de los bastones de la retina , con algunas pruebas del mantenimiento de la inactivación de G α . Sin embargo, estas conclusiones se extrajeron de experimentos in vitro en condiciones no fisiológicas, y el papel fisiológico del complejo G βγ en la visión aún no está claro. No obstante, recientes descubrimientos in vivo demuestran la necesidad del complejo de transducina G βγ en el funcionamiento de los fotorreceptores de bastón en condiciones de poca luz. [5]
Estructura
La subunidad G βγ es un dímero compuesto por dos polipéptidos, sin embargo, actúa funcionalmente como un monómero, ya que las subunidades individuales no se separan y no se ha encontrado que funcionen de forma independiente. [6] La subunidad G β es un miembro de la familia de proteínas de la hélice β , que típicamente poseen 4-8 láminas β antiparalelas dispuestas en forma de hélice. [7] G β contiene una hélice β de 7 palas, cada pala dispuesta alrededor de un eje central y compuesta por 4 láminas β antiparalelas . [7] La secuencia de aminoácidos contiene 7 motivos de repetición WD de aproximadamente 40 aminoácidos, cada uno de los cuales está altamente conservado y posee el dipéptido Trp-Asp que le da a la repetición su nombre. La subunidad G γ es considerablemente más pequeña que G β , y es inestable por sí misma, lo que requiere la interacción con G β para plegarse, lo que explica la estrecha asociación del dímero. En el dímero G βγ , la subunidad G γ envuelve el exterior de G β , interactuando a través de asociaciones hidrófobas y no presenta interacciones terciarias consigo misma. Los dominios helicoidales del extremo N de las dos subunidades forman una bobina enrollada entre sí que típicamente se extiende lejos del núcleo del dímero. [7] Hasta la fecha, se han identificado 5 genes de subunidades β y 11 genes de subunidades γ en mamíferos. [6] Los genes G β tienen secuencias muy similares, mientras que se observa una variación significativamente mayor en los genes G γ , lo que indica que la especificidad funcional del dímero G βγ puede depender del tipo de subunidad G γ involucrada. [6] De interés estructural adicional es el descubrimiento de un llamado "punto caliente" presente en la superficie del dímero G βγ ; un sitio específico de la proteína que se une a una gama diversa de péptidos y se cree que es un factor que contribuye a la capacidad de G βγ para interactuar con una amplia variedad de efectores. [8] [9]
Síntesis y modificación
La síntesis de las subunidades se produce en el citosol . Se cree que el plegamiento de la subunidad β es ayudado por la chaperona CCT (polipéptido 1 del complejo sin cola que contiene chaperonina), que también previene la agregación de subunidades plegadas. [10] Una segunda chaperona, PhLP (proteína similar a la fosducina), se une al complejo CCT / G β y se fosforila, lo que permite que CCT se disocie y G γ se una. Finalmente, se libera PhLP, exponiendo el sitio de unión para G α , lo que permite la formación del trímero final en el retículo endoplásmico , donde se dirige a la membrana plasmática . [11] Se sabe que las subunidades G γ están preniladas (modificadas covalentemente mediante la adición de restos lipídicos) antes de la adición de G β , que en sí misma no se ha encontrado modificado. Se cree que esta prenilación está involucrada en la dirección de la interacción de la subunidad tanto con los lípidos de la membrana como con otras proteínas. [12]
Función
El complejo G βγ es un elemento esencial en la cascada de señalización de GPCR. Tiene dos estados principales para los que realiza diferentes funciones. Cuando G βγ está interactuando con G α , funciona como un regulador negativo. En la forma de heterotrímero, el dímero G βγ aumenta la afinidad de G α por el GDP , lo que hace que la proteína G esté en un estado inactivo. [13] Para que la subunidad G α se active, el intercambio de nucleótidos debe ser inducido por el GPCR. Los estudios han demostrado que es el dímero G βγ el que demuestra especificidad por el receptor apropiado y que la subunidad G γ realmente potencia la interacción de la subunidad G α con el GPCR. [14] [15] El GPCR es activado por un ligando extracelular y posteriormente activa el heterotrímero de la proteína G al causar un cambio conformacional en la subunidad G α . Esto provoca la sustitución de GDP por GTP, así como la disociación física del complejo G α y G βγ . [dieciséis]
Efector | Efecto de señalización |
---|---|
GIRK2 | activación |
GIRK4 | activación |
Canal de calcio tipo N | inhibición |
Canales de calcio de tipo P / Q | inhibición |
Fosfolipasa A | activación |
PLCβ1 | activación |
PLCβ2 | activación |
PLCβ3 | activación |
Adenilil ciclasa Tipo I, III, V, VI, VII | inhibición |
Adenilil ciclasa tipo II, IV | activación |
PI3K | inhibición |
βARK1 | activación |
βARK2 | activación |
Raf-1 | activación |
Factor de intercambio ras | activación |
Tirosina quinasa de Bruton | activación |
Tsk tirosina quinasa | activación |
ARF | activación |
Bomba de Ca2 + de membrana plasmática | activación |
proteína quinasa activada por p21 | inhibición |
SNAP25 | inhibición |
P-Rex1 Rac GEF | activación [1] |
Una vez separados, tanto G α como G βγ son libres de participar en sus propias vías de señalización distintas. G βγ no sufre ningún cambio conformacional cuando se disocia de G α y actúa como una molécula de señalización como un dímero. [17] Se ha descubierto que el dímero G βγ interactúa con muchas moléculas efectoras diferentes mediante interacciones proteína-proteína . Diferentes combinaciones de los subtipos G β y G γ pueden influir en diferentes efectores y trabajar de forma exclusiva o sinérgica con la subunidad G α . [1]
La señalización de G βγ es diversa, inhibiendo o activando muchos eventos aguas abajo dependiendo de su interacción con diferentes efectores. Los investigadores han descubierto que G βγ regula los canales iónicos , como los canales rectificadores internos activados por la proteína G , [3] así como los canales de calcio . [18] [9] En PBMC humanas , se ha demostrado que el complejo G βγ activa la fosforilación de ERK1 / 2 . [19] Otro ejemplo de señalización de G βγ es su efecto de activar o inhibir la adenilil ciclasa que conduce al aumento o disminución intracelular del AMP cíclico mensajero secundario . [20] Para obtener más ejemplos de señalización G βγ, consulte la tabla. Sin embargo, aún no se ha descubierto el alcance completo de la señalización de G βγ .
Implicaciones médicas
Diseño de fármacos
La subunidad G βγ desempeña una variedad de funciones en los procesos de señalización celular y, como tal, los investigadores ahora están examinando su potencial como diana de un fármaco terapéutico para el tratamiento de muchas afecciones médicas. Sin embargo, se reconoce que hay una serie de consideraciones a tener en cuenta al diseñar un fármaco que se dirige a la subunidad G βγ :
- La subunidad G βγ es esencial para la formación de la proteína G heterotrimérica a través de su asociación con la subunidad G α permitiendo que las proteínas G se acoplen al GPCR. Por lo tanto, cualquier agente que inhiba los efectos de señalización de las subunidades G βγ no debe interferir con la formación de la proteína G heterotrimérica o la señalización de la subunidad G α .
- La expresión de G βγ es universal en casi todas las células del cuerpo, por lo que cualquier agente que actúe para inhibir esta subunidad podría provocar numerosos efectos secundarios.
- Los inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen al acoplamiento de G βγ a efectores específicos y no interfieren con el ciclo normal de la proteína G / formación heterotrimérica, tienen el potencial de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de algunas enfermedades específicas. [17]
Dirigirse a la subunidad G βγ en el tratamiento
Se han realizado investigaciones sobre cómo la alteración de las acciones de las subunidades G βγ podría ser beneficiosa para el tratamiento de ciertas afecciones médicas. Se ha examinado la señalización de G βγ para determinar su papel en una variedad de afecciones que incluyen insuficiencia cardíaca , inflamación y leucemia . [17] [21]
Insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardíaca se puede caracterizar por una pérdida de la señalización del receptor adrenérgico β (βAR) en las células cardíacas. [22] Cuando el βAR es estimulado por catecolaminas como la adrenalina y la noradrenalina , normalmente hay un aumento en la contractilidad del corazón. Sin embargo, en la insuficiencia cardíaca existen niveles sostenidos y elevados de catecolaminas que dan como resultado una desensibilización crónica del receptor βAR. Esto conduce a una disminución de la fuerza de las contracciones del corazón. Algunas investigaciones sugieren que esta desensibilización crónica se debe a la sobreactivación de una quinasa, el receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2), que fosforila y desactiva ciertos receptores acoplados a proteína G. [23] Cuando se activa el receptor acoplado a proteína G, la subunidad G βγ recluta GRK2 que luego fosforila y desensibiliza los GPCR como el βAR. [24] Por lo tanto, se ha estudiado la prevención de la interacción de la subunidad βγ con GRK2 como un objetivo potencial para aumentar la función contráctil del corazón. La molécula desarrollada GRK2ct es un inhibidor de proteínas que inhibe las propiedades de señalización de la subunidad G βγ pero no interfiere con la señalización de la subunidad alfa. [25] Se ha demostrado que la sobreexpresión de GRK2ct rescata significativamente la función cardíaca en modelos murinos de insuficiencia cardíaca al bloquear la señalización de la subunidad G βγ . [26] En otro estudio, se tomaron biopsias de pacientes con insuficiencia cardíaca y sobreexpresión de GRK2ct inducida por virus en los miocitos cardíacos . Otras pruebas mostraron una mejora en la función contráctil de las células cardíacas al inhibir G βγ . [27]
Inflamación
Cuando determinados GPCR son activados por sus quimiocinas específicas, G βγ activa directamente PI3K γ, que participa en el reclutamiento de neutrófilos que contribuyen a la inflamación. [28] [29] [30] [31] Se ha descubierto que la inhibición de PI3Kγ reduce significativamente la inflamación. [28] [29] PI3Kγ es la molécula diana prevista en la prevención de la inflamación, ya que es el efector de señalización común de muchos tipos diferentes de quimiocinas y receptores involucrados en la promoción de la inflamación. [30] [31] Aunque PI3Kγ es el objetivo previsto, existen otras isoformas de PI3 que realizan funciones diferentes a las de PI3Kγ. Dado que PI3Kγ está regulada específicamente por Gβγ , mientras que otras isoformas de PI3 están reguladas en gran medida por otras moléculas, la inhibición de la señalización de Gβγ proporcionaría la especificidad deseada de un agente terapéutico diseñado para tratar la inflamación. [17]
Leucemia
Se ha demostrado que la subunidad G βγ activa un gen del factor de intercambio de nucleótidos de guanina Rho (RhoGef), PLEKHG2, que está regulado positivamente en varias líneas celulares de leucemia y modelos de leucemia en ratones. [32] Se cree que la quimiotaxis de linfocitos como resultado de la activación de Rac y CDC42 , así como la polimerización de actina , está regulada por la RhoGef activada por G βγ. Por lo tanto, un fármaco que inhiba la G βγ podría desempeñar un papel en el tratamiento de la leucemia. [21]
Referencias
- ↑ a b c d e Clapham DE, Neer EJ (1997). "Subunidades de proteína G beta gamma". Revista anual de farmacología y toxicología . 37 : 167-203. doi : 10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.167 . PMID 9131251 .
- ^ Northup JK, Sternweis PC, Smigel MD, Schleifer LS, Ross EM, Gilman AG (noviembre de 1980). "Purificación del componente regulador de la adenilato ciclasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 77 (11): 6516-20. Código Bibliográfico : 1980PNAS ... 77.6516N . doi : 10.1073 / pnas.77.11.6516 . JSTOR 9587 . PMC 350316 . PMID 6935665 .
- ^ a b Logothetis DE, Kurachi Y, Galper J, Neer EJ, Clapham DE (1987). "Las subunidades beta gamma de las proteínas de unión a GTP activan el canal muscarínico de K + en el corazón". Naturaleza . 325 (6102): 321–6. Código Bibliográfico : 1987Natur.325..321L . doi : 10.1038 / 325321a0 . PMID 2433589 . S2CID 4338529 .
- ^ Whiteway M, Hougan L, Dignard D, Thomas DY, Bell L, Saari GC, Grant FJ, O'Hara P, MacKay VL (febrero de 1989). "Los genes STE4 y STE18 de levadura codifican posibles subunidades beta y gamma de la proteína G acoplada al receptor del factor de apareamiento". Celular . 56 (3): 467–77. doi : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90249-3 . PMID 2536595 . S2CID 53298578 .
- ^ Kolesnikov AV, Rikimaru L, Hennig AK, Lukasiewicz PD, Fliesler SJ, Govardovskii VI, Kefalov VJ, Kisselev OG (junio de 2011). "El complejo betagamma de proteína G es crucial para la amplificación eficiente de la señal en la visión" . La Revista de Neurociencia . 31 (22): 8067–77. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0174-11.2011 . PMC 3118088 . PMID 21632928 .
- ^ a b c Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (abril de 2000). "Caracterización genómica de los genes de la subunidad alfa, beta y gamma de la proteína G heterotrimérica humana" . Investigación de ADN . 7 (2): 111-20. doi : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID 10819326 .
- ^ a b c Sondek J, Bohm A, Lambright DG, Hamm HE, Sigler PB (enero de 1996). "Estructura cristalina de un dímero gamma beta de proteína G con una resolución de 2.1A". Naturaleza . 379 (6563): 369–74. Código Bibliográfico : 1996Natur.379..369S . doi : 10.1038 / 379369a0 . PMID 8552196 . S2CID 4321948 .
- ^ Scott JK, Huang SF, Gangadhar BP, Samoriski GM, Clapp P, Gross RA, Taussig R, Smrcka AV (febrero de 2001). "La evidencia de que un 'punto caliente' de interacción proteína-proteína en las subunidades heterotriméricas de la proteína G betagamma se utiliza para el reconocimiento de una subclase de efectores" . El diario EMBO . 20 (4): 767–76. doi : 10.1093 / emboj / 20.4.767 . PMC 145424 . PMID 11179221 .
- ^ a b Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). "Dirigirse a la señalización del receptor acoplado a proteína G a nivel de proteína G con un inhibidor selectivo de nanocuerpos" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 1996. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1996G . doi : 10.1038 / s41467-018-04432-0 . PMC 5959942 . PMID 29777099 .
- ^ Wells CA, Dingus J, Hildebrandt JD (julio de 2006). "Papel del complejo chaperonina CCT / TRiC en el ensamblaje de betagamma-dímero de proteína G" . La Revista de Química Biológica . 281 (29): 20221–32. doi : 10.1074 / jbc.M602409200 . PMID 16702223 .
- ^ Lukov GL, Baker CM, Ludtke PJ, Hu T, Carter MD, Hackett RA, Thulin CD, Willardson BM (agosto de 2006). "Mecanismo de ensamblaje de las subunidades de la proteína G betagamma por la proteína quinasa CK2-proteína similar a la fosducina fosforilada y el complejo citosólico de la chaperonina" . La Revista de Química Biológica . 281 (31): 22261–74. doi : 10.1074 / jbc.M601590200 . PMID 16717095 .
- ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (enero de 1995). "Modificaciones lipídicas de proteínas G triméricas" . La Revista de Química Biológica . 270 (2): 503–6. doi : 10.1074 / jbc.270.2.503 . PMID 7822269 .
- ^ Brandt DR, Ross EM (enero de 1985). "Actividad GTPasa de la proteína reguladora de unión a GTP estimulante de adenilato ciclasa, Gs. Acumulación y recambio de intermedios enzima-nucleótidos" . La Revista de Química Biológica . 260 (1): 266–72. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 89726-5 . PMID 2981206 .
- ^ Im MJ, Holzhöfer A, Böttinger H, Pfeuffer T, Helmreich EJ (enero de 1988). "Interacciones de las subunidades beta gamma puras de las proteínas G con el adrenoceptor beta 1 purificado". Cartas FEBS . 227 (2): 225–9. doi : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80903-7 . PMID 2828119 . S2CID 84523709 .
- ^ Kisselev O, Gautam N (noviembre de 1993). "La interacción específica con la rodopsina depende del tipo de subunidad gamma en una proteína G" . La Revista de Química Biológica . 268 (33): 24519–22. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 74493-7 . PMID 8227005 .
- ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (noviembre de 2006). "Algunos heterotrímeros de proteína G se disocian físicamente en células vivas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (47): 17789–94. Código bibliográfico : 2006PNAS..10317789D . doi : 10.1073 / pnas.0607116103 . PMC 1693825 . PMID 17095603 .
- ^ a b c d Lin Y, Smrcka AV (octubre de 2011). "Comprensión del reconocimiento molecular por subunidades βγ de la proteína G en el camino hacia la focalización farmacológica" . Farmacología molecular . 80 (4): 551–7. doi : 10.1124 / mol.111.073072 . PMC 3187535 . PMID 21737569 .
- ^ Ikeda SR (marzo de 1996). "Modulación dependiente de voltaje de canales de calcio de tipo N por subunidades gamma de proteína G". Naturaleza . 380 (6571): 255–8. Código Bibliográfico : 1996Natur.380..255I . doi : 10.1038 / 380255a0 . PMID 8637575 . S2CID 4325047 .
- ^ Saroz, Yurii; Kho, Dan T .; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (19 de octubre de 2019). "Cannabinoid Receptor 2 (CB 2) Señales a través de G-alpha-sy induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos" . Farmacología y ciencia traslacional ACS . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .
- ^ Tang WJ, Gilman AG (diciembre de 1991). "Regulación de tipo específico de adenilil ciclasa por subunidades de proteína G beta gamma". Ciencia . 254 (5037): 1500–3. Código Bibliográfico : 1991Sci ... 254.1500T . doi : 10.1126 / science.1962211 . PMID 1962211 .
- ^ a b Runne C, Chen S (noviembre de 2013). "PLEKHG2 promueve la migración de linfocitos heterotrimérica estimulada por la proteína G βγ a través de la activación de Rac y Cdc42 y la polimerización de actina" . Biología Molecular y Celular . 33 (21): 4294-307. doi : 10.1128 / MCB.00879-13 . PMC 3811901 . PMID 24001768 .
- ^ Brodde OE, Michel MC (diciembre de 1999). "Receptores adrenérgicos y muscarínicos en el corazón humano" . Revisiones farmacológicas . 51 (4): 651–90. PMID 10581327 .
- ^ Hata JA, Koch WJ (agosto de 2003). "Fosforilación de receptores acoplados a proteína G: quinasas GPCR en enfermedades cardíacas". Intervenciones moleculares . 3 (5): 264–72. doi : 10.1124 / mi.3.5.264 . PMID 14993440 .
- ^ Lanzador JA, Inglese J, Higgins JB, Arriza JL, Casey PJ, Kim C, Benovic JL, Kwatra MM, Caron MG, Lefkowitz RJ (agosto de 1992). "Papel de las subunidades beta gamma de las proteínas G en la orientación de la quinasa del receptor beta-adrenérgico a los receptores unidos a la membrana". Ciencia . 257 (5074): 1264–7. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 257.1264P . doi : 10.1126 / science.1325672 . PMID 1325672 .
- ^ Koch WJ, Hawes BE, Inglese J, Luttrell LM, Lefkowitz RJ (febrero de 1994). "La expresión celular del extremo carboxilo de un receptor quinasa acoplado a proteína G atenúa la señalización mediada por gamma G beta" . La Revista de Química Biológica . 269 (8): 6193–7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 37587-7 . PMID 8119963 .
- ^ Rockman HA, Chien KR, Choi DJ, Iaccarino G, Hunter JJ, Ross J, Lefkowitz RJ, Koch WJ (junio de 1998). "La expresión de un inhibidor de la quinasa 1 del receptor adrenérgico beta previene el desarrollo de insuficiencia miocárdica en ratones dirigidos a genes" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (12): 7000–5. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 95.7000R . doi : 10.1073 / pnas.95.12.7000 . PMC 22717 . PMID 9618528 .
- ^ Williams ML, Hata JA, Schroder J, Rampersaud E, Petrofski J, Jakoi A, Milano CA, Koch WJ (abril de 2004). "Inhibición de la quinasa del receptor adrenérgico beta dirigida (betaARK1) por transferencia de genes en corazones humanos defectuosos" . Circulación . 109 (13): 1590–3. doi : 10.1161 / 01.CIR.0000125521.40985.28 . PMID 15051637 .
- ^ a b Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D (febrero de 2000). "Funciones de PLC-beta2 y -beta3 y PI3Kgamma en la transducción de señales mediada por quimioatrayentes". Ciencia . 287 (5455): 1046–9. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 287.1046L . doi : 10.1126 / science.287.5455.1046 . PMID 10669417 .
- ^ a b Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F, Wymann MP (febrero de 2000). "Papel central de la fosfoinositido 3-quinasa gamma acoplada a proteína G en la inflamación". Ciencia . 287 (5455): 1049–53. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 287.1049H . doi : 10.1126 / science.287.5455.1049 . PMID 10669418 .
- ^ a b Stephens LR, Eguinoa A, Erdjument-Bromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, Hawkins PT (abril de 1997). "La sensibilidad G beta gamma de un PI3K depende de un adaptador estrechamente asociado, p101". Celular . 89 (1): 105-14. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80187-7 . PMID 9094719 . S2CID 16852661 .
- ^ a b Stephens L, Smrcka A, Cooke FT, Jackson TR, Sternweis PC, Hawkins PT (abril de 1994). "Una nueva actividad de fosfoinositido 3 quinasa en células derivadas de mieloides es activada por subunidades de proteína G beta gamma". Celular . 77 (1): 83–93. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90237-2 . PMID 8156600 . S2CID 53255676 .
- ^ Ueda H, Nagae R, Kozawa M, Morishita R, Kimura S, Nagase T, Ohara O, Yoshida S, Asano T (enero de 2008). "Las subunidades de betagamma de proteína G heterotrimérica estimulan FLJ00018, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para Rac1 y Cdc42" . La Revista de Química Biológica . 283 (4): 1946–53. doi : 10.1074 / jbc.M707037200 . PMID 18045877 .