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Galantamina
Galantamina.svg
Bola y palo de galantamina.png
Datos clinicos
Nombres comercialesRazadyne, Reminyl, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa699058
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • UE : solo con receta [2]
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad80-100%
Enlace proteico18%
MetabolismoHígado parcialmente CYP450 : sustrato CYP2D6 / 3A4
Vida media de eliminación7 horas
ExcreciónRiñón (95%, del cual 32% sin cambios), fecal (5%)
Identificadores
  • (4a S , 6 R , 8a S ) -5,6,9,10,11,12-Hexahidro-3-metoxi-11-metil-4a H - [1] benzofuro [3a, 3,2- ef ] [ 2] benzazepin-6-ol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.118.289 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 21 N O 3
Masa molar287,359  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion126,5 ° C (259,7 ° F)
  • O (c2c1O [C @ H] 4C [C @@ H] (O) / C = C \ [C @@] 43c1c (cc2) CN (C) CC3) C
  • EnChI = 1S / C17H21NO3 / c1-18-8-7-17-6-5-12 (19) 9-14 (17) 21-16-13 (20-2) 4-3-11 (10-18) 15 (16) 17 / h3-6,12,14,19H, 7-10H2,1-2H3 / t12-, 14-, 17- / m0 / s1 controlarY
  • Clave: ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N controlarY
  (verificar)

La galantamina , [3] (vendida bajo la marca Razadyne and GalantaMind ™), se usa para el tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada y varios otros deterioros de la memoria . [4] [5] Es un alcaloide que se ha aislado de los bulbos y flores de Galanthus nivalis (campanilla blanca común), Galanthus caucasicus ( campanilla blanca del Cáucaso ), Galanthus woronowii ( campanilla blanca de Voronov) y algunos otros miembros de la familia Amaryllidaceae . tales como Narcissus (narciso ), Leucojum aestivum (copo de nieve) y Lycoris, incluido Lycoris radiata (lirio araña roja). [6] También se puede producir sintéticamente .

Los estudios de uso en la medicina moderna comenzaron en la Unión Soviética en la década de 1950. La galantamina fue aislada por primera vez de bulbos de Galanthus nivalis (campanilla blanca común) por el químico búlgaro D. Paskov y su equipo en 1956. [7] El ingrediente activo fue extraído, identificado y estudiado, en particular en relación con su acetilcolinesterasa. Propiedades inhibidoras de (AChE). [8] [9] El primer proceso industrial se desarrolló en 1959. [10] [11] Sin embargo, no fue hasta la década de 1990 cuando se amplió y optimizó la síntesis a gran escala. [12]

Dado que el alcaloide se aisló de una fuente botánica, solo tenía un contenido de alrededor del 0,1%, lo que provocó que el rendimiento también fuera extremadamente bajo, de un solo dígito. [13]

Usos en mitología [ editar ]

En Homer 's Odyssey el dios Hermes da a Odiseo una hierba con 'una raíz negro, pero lechosa flor' llamada 'molibdeno', que afirma Hermes harán Ulises inmune a la hechicera Circe ' s drogas. Se cree que el molibdeno es la campanilla de las nieves Galanthus nivalis , que es una fuente de galantamina. [14] Las descripciones de moly dadas por el médico y herbolario griego Dioscórides apoyan la identidad de moly como Galanthus nivalis . [14] Se ha propuesto que las drogas que Circe usaba eran un extracto de Datura stramonium (también conocida como jimsonweed), que causa pérdida de memoria y delirio.. [14] Esto daría una base para el uso de la campanilla como antídoto, ya que Datura stramonium es anticolinérgico , mientras que la galantamina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa . [14]

Usos médicos [ editar ]

Galantamina
Usos
tratamiento de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer [15]
Quien podria tomar
adultos que tienen enfermedad de Alzheimer de leve a moderada según lo indicado por el mini examen del estado mental [15]
Precauciones
  • administre líquidos: el medicamento puede causar deshidratación, diarrea o vómitos [15]
  • esté atento a la frecuencia cardíaca lenta y a los desmayos [15]
  • puede causar obstrucción de la vejiga [15]
  • puede causar convulsiones [15]
  • puede causar sangrado en el estómago o los intestinos [15]
  • no combinar con otros medicamentos para ayudar a dormir [15]
  • no combine el consumo de alcohol con esta droga [15]
  • las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica deben tener cuidado [15]
  • las personas con apnea del sueño deben tener cuidado [15]
Otras opciones
  • donepezil y rivastigmina son fármacos comparables [15]
  • la terapia conductual, física o social puede ser útil [15]

La galantamina está indicada para el tratamiento de la demencia vascular leve a moderada y el Alzheimer. [4] [5] En los Estados Unidos, está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos como seguro y eficaz para el tratamiento de la demencia leve a moderada. [16] [17] Al igual que con otros inhibidores de la colinesterasa, es posible que la galantamina no sea eficaz para tratar el deterioro cognitivo leve. [18]

La FDA considera que la galantamina tiene un estatus dual como medicamento recetado y como suplemento dietético de venta libre. [19]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el deterioro de la función colinérgica . [4] Una hipótesis es que este deterioro contribuye a los déficits cognitivos causados ​​por la enfermedad. Esta hipótesis constituye la base para el uso de galantamina como potenciador colinérgico en el tratamiento del Alzheimer. [4] La galantamina inhibe la acetilcolinesterasa, una enzima que hidroliza la acetilcolina. [4] Como resultado de la inhibición de la acetilcolinesterasa, la galantamina aumenta la disponibilidad de acetilcolina para la transmisión sináptica. [20] Además, la galantamina se une a los sitios alostéricos de nicotínicosreceptores, lo que provoca un cambio conformacional. [21] Esta modulación alostérica aumenta la respuesta del receptor nicotínico a la acetilcolina. [20] La activación de los receptores nicotínicos presinápticos aumenta la liberación de acetilcolina, lo que aumenta aún más la disponibilidad de acetilcolina. [20] La inhibición competitiva de la galantamina de la acetilcolinesterasa y la modulación nicotínica alostérica sirve como un mecanismo de acción dual. [21]

Para reducir la prevalencia de efectos secundarios negativos asociados con la galantamina, como náuseas y vómitos , se puede utilizar un esquema de dosis escalonadas. [22] El uso de un esquema de dosis escalonadas ha sido bien aceptado en países donde se usa galantamina. [22] Un esquema de aumento de dosis para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer implica una dosis inicial recomendada de comprimidos de galantamina de 4 mg administrados dos veces al día (8 mg / día). [4] Después de un mínimo de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 8 mg administrados dos veces al día (16 mg / día). [4] Después de un mínimo de 4 semanas a 16 mg / día, el tratamiento puede aumentarse a 12 mg administrados dos veces al día (24 mg / día). [4]Los aumentos de dosis se basan en la evaluación del beneficio clínico y la tolerabilidad de la dosis anterior. [4] Si el tratamiento se interrumpe por más de tres días, el proceso generalmente se reinicia, comenzando con la dosis inicial y aumentando nuevamente a la dosis actual. [4] Se ha encontrado que una dosis de entre 16 y 24 mg / día es la dosis óptima. [23]

Formas disponibles [ editar ]

El producto se presenta en forma de prescripción médica solo en tabletas dos veces al día, en cápsulas de liberación prolongada una vez al día y en solución oral. [4]

Efectos secundarios [ editar ]

El perfil de efectos secundarios de la galantamina fue similar al de otros inhibidores de la colinesterasa , siendo los síntomas gastrointestinales los más notables y observados con mayor frecuencia. Un estudio informa proporciones más altas de pacientes tratados con galantamina que experimentan náuseas y vómitos en comparación con el grupo de placebo. [22] Otro estudio que utilizó un tratamiento de aumento de dosis encontró que la incidencia de náuseas disminuiría a los niveles iniciales poco después de cada aumento en la dosis administrada. [21] En la práctica, algunos otros inhibidores de la colinesterasa podrían tolerarse mejor; sin embargo, una titulación cuidadosa y gradual durante más de tres meses puede conducir a una tolerabilidad equivalente a largo plazo. [24]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y las autoridades sanitarias internacionales han publicado una alerta de galantamina basada en datos de dos estudios durante el tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) ; se observaron tasas de mortalidad más altas en pacientes tratados con fármacos. [25] [26] El 27 de abril de 2006, la FDA aprobó cambios en el etiquetado de todas las formas de preparaciones de galantamina (líquido, tabletas regulares y tabletas de liberación prolongada) advirtiendo del riesgo de bradicardia (frecuencia cardíaca en reposo lenta) y, a veces, bloqueo auriculoventricular , especialmente en personas predispuestas. Al mismo tiempo, el riesgo de síncope(desmayos) parece aumentar en relación con el placebo. "En ensayos controlados aleatorios, se notificó bradicardia con más frecuencia en pacientes tratados con galantamina que en pacientes tratados con placebo, pero rara vez fue grave y raras veces llevó a la interrupción del tratamiento" [27]. Estos efectos secundarios no se han informado en estudios relacionados con la enfermedad de Alzheimer. [28]

Farmacología [ editar ]

La estructura química de la galantamina contiene una amina terciaria. A un pH neutro, esta amina terciaria a menudo se unirá a un hidrógeno y aparecerá principalmente como un ion amonio. [4]

La galantamina es un potente ligando potenciador alostérico de los receptores de acetilcolina nicotínicos humanos (nAChR) α 4 β 2 , α 3 β 4 y α 6 β 4 , y nAChR de pollo / ratón α 7 / 5-HT 3 en ciertas áreas del cerebro. [4] [29] Al unirse al sitio alostérico de los nAChR, se produce un cambio conformacional que aumenta la respuesta de los receptores a la acetilcolina. [20] Esta modulación de los receptores colinérgicos nicotínicossobre las neuronas colinérgicas a su vez provoca un aumento en la cantidad de acetilcolina liberada. [30] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la galantamina no actúa funcionalmente en los nAChR humanos α 4 β 2 o α 7 como un modulador alostérico positivo. [31]

La galantamina también actúa como un inhibidor de la colinesterasa débil, competitivo y reversible en todas las áreas del cuerpo. [4] Al inhibir la acetilcolinesterasa, aumenta la concentración y, por lo tanto, la acción de la acetilcolina en ciertas partes del cerebro. Los efectos de la galantamina sobre los nAChR y la inhibición complementaria de la acetilcolinesterasa constituyen un mecanismo de acción dual. Se plantea la hipótesis de que esta acción podría aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

El mecanismo de acción dual de la galantamina

La galantamina en su forma pura es un polvo blanco. La estructura 3D de resolución atómica del complejo de galantamina y su objetivo, la acetilcolinesterasa, se determinó mediante cristalografía de rayos X en 1999 (código PDB: 1DX6 ; ver complejo ). [32] No hay evidencia de que la galantamina altere el curso del proceso de demencia subyacente. [33]

Farmacocinética [ editar ]

La absorción de galantamina es rápida y completa y muestra una farmacocinética lineal. Se absorbe bien con una biodisponibilidad oral absoluta entre el 80 y el 100%. Tiene una vida media de eliminación terminal de siete horas. El efecto máximo de inhibición de la acetilcolinesterasa se logró aproximadamente una hora después de una dosis oral única de 8 mg en algunos voluntarios sanos.

La coadministración de alimentos retrasa la velocidad de absorción de galantamina, pero no afecta el grado de absorción. [21]

La unión de galantamina a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 18%, que es relativamente baja.

Metabolismo [ editar ]

Aproximadamente el 75% de la dosis de galantamina se metaboliza en el hígado. Los estudios in vitro han demostrado que el CYP2D6 y el CYP3A4 hepáticos están implicados en el metabolismo de la galantamina. En las 24 horas siguientes a la administración intravenosa u oral, aproximadamente el 20% de la dosis de galantamina se excretará sin reaccionar en la orina. [21]

En los seres humanos, existen varias vías metabólicas para la galantamina. [29] Estas vías conducen a la formación de varios metabolitos diferentes. [29] Uno de los metabolitos que puede resultar se puede formar a través de la glucuronidación de galantamina. [29] Además, la galantamina puede sufrir oxidación o desmetilación en su átomo de nitrógeno, formando otros dos posibles metabolitos. [29] La galantamina puede sufrir desmetilación en su átomo de oxígeno, formando un intermedio que luego puede someterse a glucuronidación o conjugación de sulfato. [29]Por último, la galantamina puede oxidarse y luego reducirse antes de someterse finalmente a desmetilación u oxidación en su átomo de nitrógeno, o desmetilación y posterior glucuronidación en su átomo de oxígeno. [29]

Vías metabólicas de la galantamina

Para Razadyne ER, la formulación de una vez al día, los metabolizadores lentos de CYP2D6 tuvieron exposiciones al fármaco que fueron aproximadamente un 50% más altas que para los metabolizadores rápidos. Aproximadamente el 7% de la población tiene esta mutación genética; sin embargo, debido a que el fármaco se ajusta individualmente a la tolerabilidad, no es necesario un ajuste de dosis específico para esta población.

Interacciones farmacológicas [ editar ]

Dado que la galantamina es metabolizada por CYP2D6 y CYP3A4, la inhibición de cualquiera de estas isoenzimas aumentará los efectos colinérgicos de la galantamina. [21] La inhibición de estas enzimas puede provocar efectos adversos. [21] Se descubrió que la paroxetina , un inhibidor de CYP2D6, aumentaba la biodisponibilidad de la galantamina en un 40%. [21] Los inhibidores de CYP3A4, ketoconazol y eritromicina, aumentaron la biodisponibilidad de la galantamina en un 30% y un 12%, respectivamente. [21]

Síntesis [ editar ]

Artículo principal: síntesis total de galantamina

La galantamina se produce a partir de recursos naturales, pero también tiene muchas síntesis industriales. Empresas como Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire y Takeda Pharmaceutical Company tienen procesos industriales para sintetizar galantamina. [34]

Investigación [ editar ]

Intoxicación con organofosforados [ editar ]

La toxicidad de los organofosforados se debe principalmente a su acción como inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa. [35] La inhibición de la acetilcolinesterasa provoca un aumento de la acetilcolina, ya que la enzima ya no está disponible para catalizar su degradación. [35] En el sistema nervioso periférico, la acumulación de acetilcolina puede causar una sobreestimulación de los receptores muscarínicos seguida de una desensibilización de los receptores nicotínicos. [35] Esto conduce a graves fasciculaciones del músculo esquelético (contracciones involuntarias). [35] Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ansiedad , inquietud, confusión , ataxia , temblores., convulsiones , parálisis cardiorrespiratoria y coma . [35] Como inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, la galantamina tiene el potencial de servir como un tratamiento eficaz contra la intoxicación por organofosforados al prevenir la inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa. [35] Además, la galantamina tiene propiedades anticonvulsivas que pueden hacerla aún más deseable como antídoto. [35]

La investigación apoyada en parte por el Ejército de los EE. UU. Ha dado lugar a una solicitud de patente de EE. UU. Para el uso de galantamina y / o sus derivados para el tratamiento del envenenamiento por organofosforados . [35] Las indicaciones para el uso de la galantamina en la solicitud de patente incluyen el envenenamiento por agentes nerviosos "incluyendo pero no limitado a somán , sarín y VX , tabun , y novichok ". La galantamina se estudió en la investigación citada en la solicitud de patente para su uso junto con el conocido agente nervioso antídoto atropina.. Según los investigadores, se produjo una interacción sinérgica inesperada entre galantamina y atropina en una cantidad de 6 mg / kg o más. El aumento de la dosis de galantamina de 5 a 8 mg / kg disminuyó la dosis de atropina necesaria para proteger a los animales experimentales de la toxicidad del somán en dosis 1,5 veces la dosis generalmente requerida para matar a la mitad de los animales experimentales. [36]

Autismo [ editar ]

Se ha demostrado que la galantamina administrada además de risperidona a niños autistas mejora algunos de los síntomas del autismo, como irritabilidad, letargo y aislamiento social. [37] Además, se cree que los receptores colinérgicos y nicotínicos desempeñan un papel en los procesos de atención. [38] Algunos estudios han señalado que los tratamientos colinérgicos y nicotínicos han mejorado la atención en los niños autistas. [38] Como tal, se plantea la hipótesis de que el mecanismo de acción dual de la galantamina podría tener un efecto similar en el tratamiento de niños y adolescentes autistas. [38]

Anestesia [ editar ]

La galantamina puede tener un uso limitado para reducir los efectos secundarios de los anestésicos ketamina y diazepam . En un estudio, un grupo de control de los pacientes se les dio la ketamina y diazepam y se sometió a anestesia y cirugía. [39] El grupo experimental recibió ketamina , diazepam y nivalina (cuyo ingrediente activo es galantamina). [39] Luego se evaluó el grado de somnolencia y desorientación de los dos grupos 5, 10, 15, 30 y 60 minutos después de la cirugía. [39] Se encontró que el grupo que había tomado nivalina estaba más alerta 5, 10 y 15 minutos después de la cirugía. [39]

Sueños lúcidos [ editar ]

Aunque no está aprobado por la FDA, existe interés en el uso recreativo de galantamina por su supuesta capacidad para inducir sueños lúcidos . Un estudio ha proporcionado algunas pruebas limitadas para esta práctica, aunque es notable que sus autores tienen vínculos económicos con el Lucidity Institute . [40]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Galantamina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.