Los tumores del estroma gastrointestinal ( GIST ) son las neoplasias mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal . Los GIST surgen en la célula intersticial del marcapasos del músculo liso de Cajal o en células similares. [2] Se definen como tumores cuyo comportamiento es impulsado por mutaciones en el gen KIT (85%), [2] gen PDGFRA (10%), [2] o quinasa BRAF (raro). [2] El 95% de los GIST se tiñen positivamente para KIT (CD117). [2] [3] La mayoría (66%) ocurren en el estómago y los GIST gástricos tienen un potencial maligno menor que los tumores que se encuentran en otras partes del tracto gastrointestinal. [3]
Tumor del estroma gastrointestinal | |
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Imagen histopatológica de tumor del estroma gastrointestinal del estómago. Tinción de hematoxilina-eosina. | |
Especialidad | Oncología |
Diagnóstico diferencial | Páncreas ectópico [1] |
Clasificación
GIST se introdujo como término de diagnóstico en 1983. [2] : 1060 Hasta finales de la década de 1990, muchos tumores no epiteliales del tracto gastrointestinal se denominaban "tumores del estroma gastrointestinal". Los histopatólogos no pudieron distinguir específicamente entre los tipos que ahora sabemos que son diferentes molecularmente. Posteriormente, CD34 y más tarde CD117 se identificaron como marcadores que podían distinguir los diversos tipos. [ cita requerida ] Además, en ausencia de una terapia específica, la categorización diagnóstica tuvo solo una influencia limitada en el pronóstico y la terapia.
La comprensión de la biología de GIST cambió significativamente con la identificación de la base molecular de GIST, [2] : 1065 particularmente c-KIT. Históricamente, las revisiones de la literatura antes de la definición molecular de GIST, y durante un corto tiempo después, afirmaron que el 70-80% de los GIST eran benignos. [4] [5] [6] La identificación de una base molecular para GIST condujo a la exclusión de muchos tumores que se habían considerado como GIST anteriormente, y también a la incorporación de un número mucho mayor de tumores que habían sido etiquetados como otros tipos. de sarcomas y carcinomas indiferenciados. [2] : 1065 Por ejemplo, algunos diagnósticos previos de leiomiosarcomas de estómago e intestino delgado (tumor maligno del músculo liso ) se reclasificarían como GIST sobre la base de la tinción inmunohistoquímica. Ahora se considera que todos los tumores GIST tienen potencial maligno y ningún tumor GIST puede clasificarse definitivamente como "benigno". [7] Por lo tanto, todos los GIST son elegibles para la estadificación del cáncer en el AJCC (7ª edición) / UICC. [8] No obstante, diferentes GIST tienen diferentes evaluaciones de riesgo de su tendencia a recurrir o hacer metástasis, dependiendo de su sitio de origen, tamaño y número de figuras mitóticas.
Debido al cambio de definición, las vías clínicas de atención antes del año 2000 son en gran parte poco informativas en la era actual. [2]
Signos y síntomas
Los GIST pueden presentarse con dificultad para tragar , hemorragia gastrointestinal o metástasis (principalmente en el hígado). La obstrucción intestinal es poco común debido al patrón de crecimiento externo del tumor. A menudo, hay antecedentes de dolor o malestar abdominal vago , y el tumor se ha vuelto bastante grande en el momento en que se hace el diagnóstico.
Fisiopatología
Los GIST son tumores del tejido conectivo , es decir, sarcomas ; a diferencia de la mayoría de los tumores gastrointestinales , no son epiteliales . Aproximadamente el 70% ocurre en el estómago , el 20% en el intestino delgado y menos del 10% en el esófago . Los tumores pequeños son generalmente benignos, especialmente cuando la tasa de división celular es lenta. Los tumores GIST comúnmente metastatizan al hígado (en el 28% de los casos) y / o al epiplón mayor , al epiplón menor o al mesenterio (en el 30% de los casos). Las áreas menos comunes de metástasis incluyen los pulmones, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos o los huesos. [9]
Se cree que los GIST surgen de las células intersticiales de Cajal (ICC), que normalmente forman parte del sistema nervioso autónomo del intestino. [3] Tienen una función de marcapasos en el control de la motilidad .
Genética
La mayoría de los GIST son esporádicos. Menos del 5% ocurre como parte de síndromes multitumorales hereditarios familiares o idiopáticos. Estos incluyen, en orden descendente de la frecuencia, la neurofibromatosis Recklinghausen (NF-1), la tríada de Carney (GIST gástrico, pulmonar condroma y extra- adrenal paraganglioma ), de la línea germinal de ganancia de función mutaciones en c-Kit / PDGFRA , y la Carney- Síndrome de Stratakis . [10] El síndrome de Carney-Stratakis es una díada de GIST hereditario y paraganglioma, causado por mutaciones de la línea germinal en la vía del gen supresor de tumores mitocondriales que involucra las subunidades de succinato deshidrogenasa (SDH) SDHD , SDHC y SDHB . [11]
mutaciones c-KIT
Aproximadamente el 85% de los GIST están asociados con una vía c-KIT anormal . c-KIT es un gen que codifica un receptor transmembrana para un factor de crecimiento denominado factor de células madre ( scf ). La vía c-KIT anormal con mayor frecuencia (85%) surge de la mutación del gen mismo; un subconjunto más pequeño de GIST asociados a c-KIT se asocia con la actividad constitutiva de la vía enzimática KIT , que se encuentra por inmunotransferencia . [2] : 1062 El producto c-KIT / CD117 se expresa en ICC y en un gran número de otras células, principalmente células de la médula ósea , mastocitos , melanocitos y varios otros. En el intestino, sin embargo, es probable que una tinción de masa positiva para CD117 sea un GIST, que surge de las células ICC.
La molécula c-KIT comprende un dominio extracelular largo , un segmento transmembrana y una parte intracelular. Las mutaciones generalmente ocurren en el ADN que codifica la parte intracelular (exón 11), que actúa como una tirosina quinasa para activar otras enzimas . Las mutaciones hacen que la función c-KIT sea independiente de la activación por scf , lo que conduce a una alta tasa de división celular y posiblemente a una inestabilidad genómica. Es probable que se "requieran" mutaciones adicionales para que una célula con una mutación c-KIT se convierta en un GIST, pero la mutación c-KIT es probablemente el primer paso de este proceso.
Se sabe que en el GIST se producen mutaciones en los exones 11, 9 y rara vez 13 y 17 del gen c-KIT . La función tirosina quinasa de c-KIT es importante en la terapia médica para GIST, como se describe a continuación.
- Las mutaciones puntuales de KIT-D816V en el exón 17 de c-KIT son responsables de la resistencia a fármacos de terapia dirigida como el mesilato de imatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa.
- KIT-p.D419del (exón 8): un subconjunto de tumores del estroma gastrointestinal que antes se consideraban tumores de tipo salvaje porta mutaciones activadoras somáticas en el exón 8 de KIT (p.D419del). [12]
Mutaciones de PDGFRA
La mayoría de las células GIST con c-kit de tipo salvaje (es decir, no mutado) tienen una mutación en otro gen, PDGFR-α ( receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ), que es una tirosina quinasa relacionada. Las mutaciones en c-kit y PDGFrA son mutuamente excluyentes [4] [5] [ enlace muerto ] .
Tumores de tipo salvaje
Un número menor de GIST parece no estar asociado con anomalías de c-kit ni de PDGFR-α. [2] : 1062 Aproximadamente el 10-15% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) llevan secuencias de tipo salvaje en todos los puntos calientes de KIT y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (wt-GIST). Estos tumores se definen actualmente por no tener mutaciones en los exones 9, 11, 13 y 17 del gen KIT y en los exones 12, 14 y 18 del gen PDGFRA. [12]
Diagnóstico
A menudo se realiza una exploración por TC (consulte la sección de radiología ).
El diagnóstico definitivo se realiza con una biopsia , que se puede obtener por vía endoscópica , percutánea con guía por TC o ecografía o en el momento de la cirugía. Una biopsia de la muestra será investigada bajo el microscopio por un patólogo médico. El patólogo examina la histopatología para identificar las características de los GIST (células fusiformes en 70-80%, aspecto epitelioide en 20-30%). Los tumores más pequeños suelen estar confinados a la capa muscular propia de la pared intestinal. Los grandes crecen, principalmente hacia afuera, desde la pared del intestino hasta el punto en que superan el suministro de sangre y se necrosa (mueren) en el interior, formando una cavidad que eventualmente puede llegar a comunicarse con la luz del intestino.
Cuando se sospecha de GIST, a diferencia de otras causas de tumores similares, el patólogo puede usar inmunohistoquímica ( anticuerpos específicos que tiñen la molécula CD117 [también conocida como c-kit ], ver más abajo). El 95% de todos los GIST son positivos para CD117 (otros posibles marcadores incluyen CD34 , DOG-1, desmina y vimentina ). Otras células que muestran positividad para CD117 son los mastocitos .
Si la tinción de CD117 es negativa y existe la sospecha de que el tumor es un GIST, se puede usar el anticuerpo más nuevo DOG-1 (Descubierto en GIST-1). También se puede utilizar la secuenciación de Kit y PDGFRA para probar el diagnóstico.
Imagen
El propósito de las imágenes radiológicas es localizar la lesión, evaluar los signos de invasión y detectar metástasis . Las características de GIST varían según el tamaño del tumor y el órgano de origen. El diámetro puede variar desde unos pocos milímetros hasta más de 30 cm. Los tumores más grandes suelen causar síntomas en contraste con los que se encuentran de manera incidental, que tienden a ser más pequeños y tienen un mejor pronóstico. [4] [13] Los tumores grandes tienden a exhibir un comportamiento maligno , pero los GIST pequeños también pueden mostrar un comportamiento clínicamente agresivo. [14]
Las radiografías simples no son muy útiles en la evaluación de GIST. Si se observa una anomalía, será un signo indirecto debido al efecto de masa tumoral en los órganos adyacentes. En la radiografía de abdomen , los GIST de estómago pueden aparecer como una masa radiopaca que altera la forma de la sombra del aire gástrico. Los GIST intestinales pueden desplazar las asas intestinales y los tumores más grandes pueden obstruir el intestino y las radiografías mostrarán un patrón obstructivo . Si hay cavidades , las radiografías simples mostrarán acumulaciones de aire dentro del tumor. [15] La calcificación es una característica inusual de GIST, pero si está presente puede ser visible en radiografías simples.
Los exámenes fluoroscópicos con bario y la TC se utilizan comúnmente para evaluar al paciente con molestias abdominales. Las imágenes de la deglución de bario muestran anomalías en el 80% de los casos de GIST. [14] Sin embargo, algunos GIST pueden estar ubicados completamente fuera de la luz del intestino y no se apreciarán con un trago de bario. Incluso en los casos en que la deglución de bario sea anormal, se debe realizar una resonancia magnética o una tomografía computarizada, ya que es imposible evaluar las cavidades abdominales y otros órganos abdominales con una deglución de bario solo. En una tomografía computarizada, se pueden observar anomalías en el 87% de los pacientes y debe realizarse con contraste tanto oral como intravenoso. [14] Entre los estudios de imágenes, la resonancia magnética tiene el mejor contraste tisular, lo que ayuda a identificar masas dentro del tracto gastrointestinal (masas intramurales). Se necesita material de contraste intravenoso para evaluar la vascularización de la lesión.
Las modalidades de imagen preferidas en la evaluación de los GIST son la TC y la RM, [16] : 20-21 y, en situaciones seleccionadas, la ecografía endoscópica. Las ventajas de la TC incluyen su capacidad para demostrar evidencia de invasión de órganos cercanos, ascitis y metástasis. La capacidad de la resonancia magnética para producir imágenes en múltiples planos es útil para determinar el intestino como órgano de origen (lo cual es difícil cuando el tumor es muy grande), lo que facilita el diagnóstico.
Pequeños GIST
Dado que los GIST surgen de la capa intestinal llamada muscularis propia (que es más profunda a la mucosa y submucosa desde una perspectiva luminal ), las imágenes pequeñas de GIST generalmente sugieren un proceso submucoso o una masa dentro de la pared intestinal. En los estudios de deglución de bario , estos GIST se presentan con mayor frecuencia con bordes lisos que forman ángulos rectos u obtusos con la pared intestinal cercana, como se observa con cualquier otra masa intramural. La superficie de la mucosa suele estar intacta, excepto las áreas de ulceración, que generalmente están presentes en el 50% de los GIST. Las ulceraciones se llenan de bario y provocan la aparición de una diana o una lesión diana. En la TC con contraste , los GIST pequeños se ven como masas intramurales lisas y bien definidas con atenuación homogénea.
GIST grandes
A medida que el tumor crece, puede proyectarse fuera del intestino (crecimiento exofítico) y / o dentro del intestino (crecimiento intraluminal), pero lo más común es que crezcan exofíticamente de manera que la mayor parte del tumor se proyecte hacia la cavidad abdominal. Si el tumor sobrepasa su suministro de sangre, puede necrosarse internamente, creando una cavidad central llena de líquido con sangrado y cavidades que eventualmente pueden ulcerarse y comunicarse con la luz del intestino. En ese caso, la ingestión de bario puede mostrar una acumulación de aire, niveles hidroaéreos o medios de contraste orales dentro de estas áreas. [14] [17] También pueden presentarse ulceraciones de las mucosas. En contraste con las imágenes de TC mejoradas, los GIST grandes aparecen como masas heterogéneas debido a áreas de células tumorales vivas que rodean hemorragia, necrosis o quistes, que se ve radiográficamente como un patrón de realce periférico con un centro de atenuación baja. [13] En los estudios de resonancia magnética , el grado de necrosis y sangrado afecta el patrón de intensidad de la señal. Las áreas de sangrado dentro del tumor variarán su intensidad de señal dependiendo de cuánto tiempo hace que ocurrió el sangrado. Las porciones sólidas del tumor son típicamente de baja intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T1 , son de alta intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2 y mejoran después de la administración de gadolinio . Hay vacíos de intensidad de señal si hay gas dentro de las áreas del tumor necrótico. [15] [18] [19]
Características de la malignidad
La malignidad se caracteriza por invasión local y metástasis, generalmente al hígado , epiplón y peritoneo . Sin embargo, se han observado casos de metástasis a hueso, pleura , pulmones y retroperitoneo . A diferencia del adenocarcinoma gástrico o el linfoma gástrico / del intestino delgado , la linfadenopatía maligna (inflamación de los ganglios linfáticos) es poco común (<10%) y, por lo tanto, las imágenes generalmente muestran la ausencia de agrandamiento de los ganglios linfáticos. [13] Si no hay metástasis, otras características radiológicas que sugieren malignidad incluyen: tamaño (> 5 cm), realce heterogéneo después de la administración de contraste y ulceraciones. [4] [13] [20] Además, el comportamiento abiertamente maligno (a diferencia del potencial maligno de menor grado) se observa con menos frecuencia en los tumores gástricos, con una proporción de comportamiento benigno a abiertamente maligno de 3-5: 1. [4] Incluso si existen características radiográficas malignas, estos hallazgos también pueden representar otros tumores y el diagnóstico definitivo debe realizarse mediante inmunoquímica .
Gestión
Los GIST adultos localizados y resecables, si es anatómica y fisiológicamente factible, la cirugía es el tratamiento principal de elección. [16] : 69 La cirugía puede ser potencialmente curativa, pero se puede considerar la espera vigilante en tumores pequeños en situaciones cuidadosamente seleccionadas. [21] Se puede recomendar un tratamiento adyuvante posquirúrgico. [22] Las metástasis en los ganglios linfáticos son poco frecuentes y, por lo general, no es necesaria la extracción de rutina de los ganglios linfáticos. Se ha demostrado que la cirugía laparoscópica, una cirugía abdominal mínimamente invasiva que utiliza telescopios e instrumentos especializados, es eficaz para la extirpación de estos tumores sin necesidad de grandes incisiones. [23] Las cuestiones clínicas de las indicaciones quirúrgicas exactas para el tamaño del tumor son controvertidas. La decisión de una cirugía laparoscópica adecuada se ve afectada por el tamaño, la ubicación y el patrón de crecimiento del tumor. [24]
Históricamente, la radioterapia no ha sido eficaz para los GIST [25] : 1122 y los GIST no responden a la mayoría de los medicamentos de quimioterapia , [25] : 1122 con respuestas de menos del 5%. [2] : 1065 Sin embargo, se han identificado tres medicamentos con beneficio clínico en GIST: imatinib , sunitinib y regorafenib .
Imatinib (Glivec / Gleevec), un fármaco administrado por vía oral comercializado inicialmente para la leucemia mielógena crónica basado en la inhibición de bcr-abl , también inhibe tanto las mutaciones de tirosina quinasa de c-kit como las mutaciones de PDGFRA distintas de D842V, es útil en el tratamiento de GIST en varias situaciones. El imatinib se ha utilizado en determinados entornos neoadyuvantes . [26] [16] : 23 En el contexto del tratamiento adyuvante , la mayoría de los tumores GIST se curan mediante cirugía y no necesitan terapia adyuvante. [27] [28] Una excepción a esto es cuando la posición anatómica del tumor significa que la cirugía es técnicamente difícil o compleja. Por ejemplo, el GIST rectal a menudo requiere una cirugía radical para lograr una resección completa, que incluye resección abdominoperineal y estoma permanente . En estas situaciones, el uso de imatinib neoadyuvante puede disminuir significativamente tanto el tamaño del tumor como la actividad mitótica, y permitir una cirugía de preservación del esfínter menos radical. [26]
Una proporción sustancial de tumores GIST tienen un alto riesgo de recurrencia según lo estimado por varios esquemas de estratificación de riesgo validados, y pueden considerarse para terapia adyuvante. [28] [29] Los criterios de selección que sustentan la decisión de un posible uso de imatinib en estos entornos incluyen una evaluación del riesgo basada en factores patológicos como el tamaño del tumor, la tasa de mitosis y la ubicación que se puede utilizar para predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con GIST . Se ha demostrado que los tumores <2 cm con una tasa mitótica de <5/50 HPF tienen menor riesgo de recurrencia que los tumores más grandes o más agresivos. Después de la resección quirúrgica de los GIST, el tratamiento adyuvante con imatinib reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad en los grupos de mayor riesgo. [ cita requerida ] En situaciones seleccionadas de adyuvante de mayor riesgo, se recomienda imatinib durante 3 años. [30]
Imatinib fue aprobado para GIST metastásico e irresecable por la FDA de los EE. UU. El 1 de febrero de 2002. La supervivencia a dos años de los pacientes con enfermedad avanzada ha aumentado al 75-80% después del tratamiento con imatinib. [31]
Si se encuentra resistencia a imatinib, se puede considerar el inhibidor múltiple de la tirosina quinasa sunitinib (comercializado como Sutent). [16] : 26 y 31 [32]
La eficacia de imatinib y sunitinib depende del genotipo. [33] Los tumores GIST negativos para la mutación cKIT y PDGFRA suelen ser resistentes al tratamiento con imatinib [11], al igual que los GIST naturales asociados a la neurofibromatosis -1. [28] Un subtipo específico de mutación de PDGFRA, D842V, también es insensible al imatinib. [28] [34] Recientemente, en el GIST mutado de PDGFRA, la FDA aprobó el avapritinib. [35] Ahora también están llegando datos del mundo real para avapritinib (Dr. Sameer Rastogi et al) [36]
Regorafenib (Stivarga) fue aprobado por la FDA en 2013 para GIST avanzados que no se pueden extirpar quirúrgicamente y que ya no responden a imatinib (Gleevec) y sunitinib (Sutent). [37]
Epidemiología
Los GIST ocurren en 10-20 por millón de personas. La verdadera incidencia podría ser mayor, ya que los nuevos métodos de laboratorio son mucho más sensibles para diagnosticar los GIST. [ cita requerida ] La incidencia estimada de GIST en los Estados Unidos es de aproximadamente 5000 casos al año. [2] : 1063 Esto hace que GIST sea la forma más común de sarcoma , que constituye más de 70 tipos de cáncer.
La mayoría de los GIST se presentan entre los 50 y los 70 años. En la mayor parte del espectro de edades, la incidencia de GIST es similar en hombres y mujeres. [25] : 1122
Los GIST adultos son raros antes de los 40 años. Los GIST pediátricos se consideran biológicamente distintos. [38] A diferencia de los GIST de otras edades, los GIST pediátricos son más comunes en niñas y mujeres jóvenes. Parece que carecen de mutaciones oncogénicas de activación de tirosina quinasa tanto en KIT como en PDGFRA. [39] Los GIST pediátricos se tratan de manera diferente que los GIST para adultos. Aunque la definición generalmente aceptada de GIST pediátrico es un tumor que se diagnostica a la edad de 18 años o menos, [38] se pueden observar GIST "de tipo pediátrico" en adultos, lo que afecta la evaluación del riesgo, la función de la resección de los ganglios linfáticos y elección de la terapia. [40]
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Fuentes generales
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enlaces externos
- Soporte GIST Reino Unido
- Preguntas sobre cirugía en GIST ESUN (15 de agosto de 2006)
- SPAEN (EuroNet de pacientes con sarcoma) - Red europea de grupos de defensa de pacientes con sarcoma, GIST y desmoides
- GIST Support International
- Organización internacional de defensa de GIST de Life Raft Group
- Guía del paciente de la Sociedad Estadounidense del Cáncer sobre tumores GIST.
- Cancer.Net: Tumor del estroma gastrointestinal
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Recursos externos |
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