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El receptor de glucocorticoides ( GR , o GCR ) también conocido como NR3C1 ( subfamilia 3 del receptor nuclear , grupo C, miembro 1) es el receptor al que se unen el cortisol y otros glucocorticoides .

El GR se expresa en casi todas las células del cuerpo y regula los genes que controlan el desarrollo , el metabolismo y la respuesta inmune . Debido a que el gen receptor se expresa en varias formas, tiene muchos efectos diferentes ( pleiotrópicos ) en diferentes partes del cuerpo.

Cuando los glucocorticoides se unen a GR, su mecanismo de acción principal es la regulación de la transcripción de genes. [5] [6] El receptor no unido reside en el citosol de la célula. Una vez que el receptor se une al glucocorticoide, el complejo receptor-glucocorticoide puede tomar cualquiera de dos caminos. El complejo GR activado regula al alza la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo o reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol (evitando la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).

En los seres humanos, la proteína GR está codificada por el gen NR3C1 que se encuentra en el cromosoma 5 (5q31). [7] [8]

Estructura [ editar ]

Al igual que los otros receptores de esteroides , [9] el receptor de glucocorticoides tiene una estructura modular [10] y contiene los siguientes dominios (etiquetados A - F ):

  • A / B : dominio regulatorio N-terminal
  • C - dominio de unión al ADN (DBD)
  • D - región de la bisagra
  • E - dominio de unión a ligando (LBD)
  • F - dominio C-terminal

Unión y respuesta de ligando [ editar ]

En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides (GR) reside en el citosol complejado con una variedad de proteínas que incluyen la proteína de choque térmico 90 ( hsp90 ), la proteína de choque térmico 70 ( hsp70 ) y la proteína FKBP4 ( proteína de unión a FK506 4). . [11] La hormona glucocorticoide endógena cortisol se difunde a través de la membrana celular hacia el citoplasma y se une al receptor de glucocorticoides (GR), lo que da como resultado la liberación de proteínas de choque térmico. La forma GR activada resultante tiene dos mecanismos principales de acción, transactivación y transrepresión, [12] [13] descrito abajo.

Transactivación [ editar ]

Un mecanismo de acción directo implica la homodimerización del receptor, la translocación a través del transporte activo al núcleo y la unión a elementos específicos que responden al ADN que activan la transcripción génica . Este mecanismo de acción se denomina transactivación . La respuesta biológica depende del tipo de célula.

Transrepresión [ editar ]

En ausencia de GR activado, otros factores de transcripción como NF-κB o AP-1 mismos son capaces de transactivar genes diana. [14] Sin embargo, los GR activados pueden formar complejos con estos otros factores de transcripción y evitar que se unan a sus genes diana y, por lo tanto, reprimen la expresión de genes que normalmente están regulados positivamente por NF-κB o AP-1. Este mecanismo de acción indirecto se denomina transrepresión .

Importancia clínica [ editar ]

El GR es anormal en la resistencia familiar a los glucocorticoides . [15]

En las estructuras del sistema nervioso central , el receptor de glucocorticoides está ganando interés como un nuevo representante de la integración neuroendocrina , funcionando como un componente principal de la influencia endocrina, específicamente la respuesta al estrés, sobre el cerebro. El receptor ahora está implicado en adaptaciones tanto a corto como a largo plazo que se observan en respuesta a factores estresantes y puede ser fundamental para la comprensión de los trastornos psicológicos, incluidos algunos o todos los subtipos de depresión y trastorno de estrés postraumático ( TEPT ). [16] De hecho, observaciones de larga data como las desregulaciones del estado de ánimo típicas de la enfermedad de Cushingdemostrar el papel de los corticosteroides en la regulación del estado psicológico; Los avances recientes han demostrado interacciones con la noradrenalina y la serotonina a nivel neural. [17] [18]

En la preeclampsia (un trastorno hipertensivo que ocurre comúnmente en mujeres embarazadas), el nivel de una secuencia de miARN que posiblemente se dirige a esta proteína se eleva en la sangre de la madre. Más bien, la placenta eleva el nivel de exosomas que contienen este miARN, lo que puede resultar en la inhibición de la traducción de la molécula. La importancia clínica de esta información aún no está aclarada. [19]

Agonistas y antagonistas [ editar ]

La dexametasona y otros corticosteroides son agonistas , mientras que la mifepristona y el ketoconazol son antagonistas del GR.

Interacciones [ editar ]

Se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides interactúa con:

  • BOLSA1 , [20] [21]
  • CEBPB , [22]
  • CREBBP , [23]
  • DAP3 , [24]
  • DAXX , [25]
  • HSP90AA1 , [24] [26] [27] [28] [29] [30] [31]
  • HNRPU , [32]
  • MED1 , [33] [34]
  • MED14 , [34]
  • Receptor de mineralocorticoides , [35]
  • NRIP1 , [33] [36] [37]
  • NCOR1 , [38] [39]
  • NCOA1 , [33] [40]
  • NCOA2 , [33] [41]
  • NCOA3 , [33] [42]
  • POU2F1 , [43] [44]
  • RANBP9 , [45]
  • RELA , [45] [46] [47]
  • SMAD3 , [48] [49]
  • SMARCD1 , [42]
  • SMARCA4 [42] [50]
  • STAT3 , [51] [52]
  • STAT5B , [53]
  • Tiorredoxina , [54]
  • TRIM28 , [55] y
  • YWHAH . [56]

Ver también [ editar ]

  • Receptor de glucocorticoides de membrana
  • Resistencia a glucocorticoides familiar / esporádica (síndrome de Chrousos)
  • Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides (SEGRA)

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Base de datos de referencia de proteínas humanas
  • Receptores de glucocorticoides + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • FactorBook GR
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04150 (receptor de glucocorticoides) en el PDBe-KB .