Glutatión S -transferases ( GST ), anteriormente conocido como ligandins , son una familia de eucariota y procariota fase II metabólicos isoenzimas mejor conocidos por su capacidad para catalizar la conjugación de la forma reducida de glutatión (GSH) a xenobióticos sustratos con el propósito de desintoxicación . La familia GST se compone de tres superfamilias: la citosólicas , mitocondrial , y microsomales -también conocida como MAPEG - proteínas . [1][2] [3] Los miembros de la superfamilia GST son extremadamente diversos en la secuencia de aminoácidos , y una gran fracción de las secuencias depositadas en las bases de datos públicas son de función desconocida. [4] La Enzyme Function Initiative (EFI) está utilizando GST como una superfamilia modelo para identificar nuevas funciones de GST.
Glutatión S- transferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.5.1.18 | |||||||
No CAS. | 50812-37-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Las GST pueden constituir hasta un 10% de la proteína citosólica en algunos órganos de mamíferos. [5] [6] Las GST catalizan la conjugación de GSH, a través de un grupo sulfhidrilo, a centros electrofílicos en una amplia variedad de sustratos para hacer que los compuestos sean más solubles en agua. [7] [8] Esta actividad desintoxica los compuestos endógenos como los lípidos peroxidados y permite la degradación de los xenobióticos. Las GST también pueden unirse a toxinas y funcionar como proteínas de transporte, lo que dio lugar al término inicial para las GST, ligandina . [9] [10]
Clasificación
Glutatión S- transferasa, dominio terminal C | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | GST_C | |||||||
Pfam | PF00043 | |||||||
InterPro | IPR004046 | |||||||
SCOP2 | 2gst / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 178 | |||||||
Proteína OPM | 5i9k | |||||||
CDD | cd00299 | |||||||
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La secuencia y estructura de la proteína son criterios de clasificación adicionales importantes para las tres superfamilias (citosólica, mitocondrial y MAPEG) de GST: mientras que las clases de la superfamilia citosólica de GST poseen más del 40% de homología de secuencia , las de otras clases pueden tener menos del 25% . Los GST citosólicos se dividen en 13 clases según su estructura: alfa, beta, delta, épsilon, zeta, theta, mu, nu, pi, sigma, tau, phi y omega. Los GST mitocondriales pertenecen a la clase kappa. La superfamilia MAPEG de GST microsomales consta de subgrupos designados I-IV, entre los cuales las secuencias de aminoácidos comparten menos del 20% de identidad. Las GST citosólicas humanas pertenecen a las clases alfa, zeta, theta, mu, pi, sigma y omega, mientras que se sabe que existen seis isoenzimas pertenecientes a las clases I, II y IV de la superfamilia MAPEG. [8] [12] [13]
Nomenclatura
La nomenclatura estandarizada de GST propuesta por primera vez en 1992 identifica la especie a la que pertenece la isoenzima de interés con una inicial en minúscula (por ejemplo, "h" para humano), que precede a la abreviatura GST. La clase de isoenzimas se identifica posteriormente con una letra mayúscula (por ejemplo, "A" para alfa), seguida de un número arábigo que representa la subfamilia (o subunidad) de la clase . Debido a que tanto las GST mitocondriales como las citosólicas existen como dímeros , y solo se forman heterodímeros entre miembros de la misma clase, el segundo componente de la subfamilia del dímero enzimático se indica con un guión, seguido de un número arábigo adicional. [12] [13] Por lo tanto, si una glutatión S- transferasa humana es un homodímero en la subfamilia 1 de la clase pi, su nombre se escribirá como "hGSTP1-1".
La nomenclatura inicial de las GST se refería a ellas como proteínas "Y", refiriéndose a su separación en la fracción "Y" (a diferencia de las fracciones "X y Z") mediante cromatografía Sephadex G75. [14] A medida que se identificaron las subunidades de GST, se las denominó Ya, Yp, etc. con, si es necesario, un número que identifica la isoforma del monómero (por ejemplo, Yb1). Litwack et al propusieron el término "Ligandina" para cubrir las proteínas previamente conocidas como proteínas "Y". [10]
En química clínica y toxicología, los términos alfa GST, mu GST y pi GST son los más utilizados.
Estructura
Identificadores | ||||||||
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Símbolo | GST_N | |||||||
Pfam | PF02798 | |||||||
Clan pfam | CL0172 | |||||||
InterPro | IPR004045 | |||||||
PROSITE | PS50404 | |||||||
SCOP2 | 1g7o / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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El sitio de unión del glutatión, o "sitio G", se encuentra en el dominio similar a tiorredoxina de las GST tanto citosólicas como mitocondriales. La región que contiene la mayor cantidad de variabilidad entre las clases variadas es la de la hélice α2 , donde uno de los tres residuos de aminoácidos diferentes interactúa con el residuo de glicina del glutatión. Se han caracterizado dos subgrupos de GST citosólicas en función de su interacción con el glutatión: el grupo Y-GST, que utiliza un residuo de tirosina para activar el glutatión, y el S / C-GST, que en su lugar utiliza residuos de serina o cisteína . [8] [15]
- "Las proteínas GST son proteínas globulares con un dominio de hebra beta y helicoidal mixta N -terminal y un dominio terminal C totalmente helicoidal ".
La enzima pGTSP1-1 de clase pi porcina fue la primera GST en tener su estructura determinada, y es representativa de otros miembros de la superfamilia de GST citosólica, que contiene un dominio terminal N similar a tiorredoxina y un dominio terminal C que consta de hélices alfa . [8] [16]
Las GST citosólicas de mamíferos son diméricas , siendo ambas subunidades de la misma clase de GST, aunque no necesariamente idénticas. Los monómeros tienen un tamaño de aproximadamente 25 kDa. [12] [17] Son activos sobre una amplia variedad de sustratos con una superposición considerable. [18] La siguiente tabla enumera todas las enzimas GST de cada clase que se sabe que existen en Homo sapiens , como se encuentra en la base de datos UniProtKB / Swiss-Prot .
Clase GST | Miembros de la clase Homo sapiens GST (22) |
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Alfa | GSTA1 , GSTA2 , GSTA3 , GSTA4 , GSTA5 |
Delta | |
Kappa | GSTK1 |
Mu | GSTM1 , GSTM1L (RNAi) , GSTM2 , GSTM3 , GSTM4 , GSTM5 |
Omega | GSTO1 , GSTO2 |
Pi | GSTP1 |
Theta | GSTT1 , GSTT2 , GSTT4 |
Zeta | GSTZ1 (también conocido como MAAI-Maleylacetoacetate isomerase) |
Microsomal | MGST1 , MGST2 y MGST3 |
Evolución
El desafío ambiental por toxinas naturales ayudó a preparar Drosophilae para el desafío del DDT ,
Función
La actividad de las GST depende de un suministro constante de GSH de las enzimas sintéticas gamma-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa , así como de la acción de transportadores específicos para eliminar conjugados de GSH de la célula. La función principal de los GST es desintoxicar los xenobióticos catalizando el ataque nucleofílico del GSH sobre átomos electrófilos de carbono, azufre o nitrógeno de dichos sustratos xenobióticos apolares, evitando así su interacción con proteínas celulares y ácidos nucleicos cruciales. [13] [20] Específicamente, la función de las GST en esta función es doble: unir el sustrato en el sitio H hidrófobo de la enzima y el GSH en el sitio G hidrófilo adyacente, que juntos forman el sitio activo de la enzima. ; y posteriormente para activar el grupo tiol de GSH, permitiendo el ataque nucleofílico sobre el sustrato. [12] La molécula de glutatión se une en una hendidura entre los dominios terminales N y C ; se propone que los residuos catalíticamente importantes residan en el dominio terminal N. [21] Ambas subunidades del dímero de GST, ya sean de naturaleza hetero u homodimérica, contienen un único sitio de unión sin sustrato, así como un sitio de unión a GSH. Sin embargo, en los complejos GST heterodiméricos como los formados por las clases citosólica mu y alfa, la hendidura entre las dos subunidades alberga un sitio de unión xenobiótico no sustrato de alta afinidad adicional, que puede explicar la capacidad de las enzimas para formar heterodímeros. [20] [22]
Los compuestos dirigidos de esta manera por las GST abarcan una gama diversa de toxinas ambientales o exógenas de otro modo, incluidos agentes quimioterapéuticos y otros fármacos, pesticidas, herbicidas, carcinógenos y epóxidos de origen variable; de hecho, las GST son responsables de la conjugación de β 1 -8,9-epóxido, un intermedio reactivo formado a partir de la aflatoxina B 1 , que es un medio crucial de protección contra la toxina en roedores. Las reacciones de desintoxicación comprenden los primeros cuatro pasos de la síntesis de ácido mercaptúrico , [20] y la conjugación con GSH sirve para hacer que los sustratos sean más solubles y permite que sean eliminados de la célula por transportadores como la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ). . [8] Después de la exportación, los productos de conjugación se convierten en ácidos mercaptúricos y se excretan a través de la orina o la bilis . [13]
La mayoría de las isoenzimas de mamíferos tienen afinidad por el sustrato 1-cloro-2,4-dinitrobenceno , y los ensayos espectrofotométricos que utilizan este sustrato se utilizan comúnmente para informar la actividad de GST. [23] Sin embargo, algunos compuestos endógenos, por ejemplo, la bilirrubina, pueden inhibir la actividad de las GST. En los mamíferos, las isoformas de GST tienen distribuciones específicas de células (por ejemplo, α-GST en los hepatocitos y π-GST en el tracto biliar del hígado humano). [24]
Las GST tienen un papel en el proceso de bioactivación del profármaco de clopidogrel . [25]
Papel en la señalización celular
Aunque son más conocidas por su capacidad para conjugar xenobióticos con GSH y, por lo tanto, desintoxicar los entornos celulares, las GST también son capaces de unirse a ligandos que no son sustrato , con importantes implicaciones en la señalización celular . Se ha demostrado que varias isoenzimas GST de diversas clases inhiben la función de una quinasa involucrada en la vía MAPK que regula la proliferación y muerte celular , evitando que la quinasa lleve a cabo su función de facilitar la cascada de señalización. [26]
La GSTP1-1 citosólica, una isoenzima bien caracterizada de la familia de las GST de mamíferos, se expresa principalmente en los tejidos del corazón, pulmón y cerebro; de hecho, es la GST más común que se expresa fuera del hígado. [26] [27] Basado en su sobreexpresión en la mayoría de las líneas de células tumorales humanas y la prevalencia en tumores resistentes a quimioterapia, se cree que GSTP1-1 juega un papel en el desarrollo del cáncer y su resistencia potencial al tratamiento con medicamentos. Más evidencia de esto proviene del conocimiento de que GSTP puede inhibir selectivamente la fosforilación de C -Jun por JNK , previniendo la apoptosis. [26] Durante tiempos de bajo estrés celular, se forma un complejo a través de interacciones directas proteína-proteína entre GSTP y el terminal C de JNK, previniendo efectivamente la acción de JNK y por lo tanto su inducción de la vía JNK. El estrés oxidativo celular provoca la disociación del complejo, la oligomerización de GSTP y la inducción de la vía JNK, lo que resulta en apoptosis . [28] La conexión entre la inhibición de GSTP de la vía proapoptótica JNK y la sobreexpresión de la isoenzima en células tumorales resistentes a fármacos puede explicar por sí misma la capacidad de las células tumorales para escapar de la apoptosis mediada por fármacos que no son sustratos de GSTP. [26]
Al igual que GSTP , GSTM1 participa en la regulación de las vías apoptóticas a través de interacciones directas proteína-proteína, aunque actúa sobre ASK1 , que está aguas arriba de JNK. El mecanismo y el resultado son similares a los de GSTP y JNK, en que GSTM1 secuestra ASK1 a través de la formación de complejos y previene su inducción de las porciones proapoptóticas p38 y JNK de la cascada de señalización de MAPK. Al igual que GSTP, GSTM1 interactúa con su socio en ausencia de estrés oxidativo, aunque ASK1 también participa en la respuesta al choque térmico , que también se evita durante el secuestro de ASK1. El hecho de que los niveles altos de GST estén asociados con la resistencia a la apoptosis inducida por una variedad de sustancias, incluidos los agentes quimioterapéuticos, respalda su papel putativo en la prevención de la señalización de MAPK. [28]
Implicaciones en el desarrollo del cáncer
Existe un creciente cuerpo de evidencia que respalda el papel de GST, particularmente GSTP, en el desarrollo del cáncer y la resistencia a la quimioterapia. El vínculo entre GSTP y cáncer es más obvio en la sobreexpresión de GSTP en muchos cánceres, pero también está respaldado por el hecho de que el fenotipo transformado de las células tumorales está asociado con vías de señalización de quinasas reguladas de manera aberrante y adicción celular a proteínas sobreexpresadas. El hecho de que la mayoría de los fármacos contra el cáncer sean sustratos deficientes para GSTP indica que el papel de GSTP elevado en muchas líneas de células tumorales no es desintoxicar los compuestos, sino que debe tener otro propósito; esta hipótesis también tiene credibilidad por el hallazgo común de sobreexpresión de GSTP en líneas de células tumorales que no son resistentes a los fármacos. [29]
Significación clínica
Además de sus funciones en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos, las GST están implicadas en una variedad de enfermedades en virtud de su implicación con GSH. Aunque la evidencia es mínima de la influencia de los polimorfismos de GST de las clases alfa, mu, pi y theta sobre la susceptibilidad a varios tipos de cáncer, numerosos estudios han implicado tales variaciones genotípicas en asma , aterosclerosis , alergias y otras enfermedades inflamatorias . [20]
Debido a que la diabetes es una enfermedad que implica daño oxidativo y el metabolismo del GSH es disfuncional en los pacientes diabéticos, los GST pueden representar un objetivo potencial para el tratamiento farmacológico para diabéticos. Además, se sabe que la administración de insulina da como resultado un aumento de la expresión génica de GST a través de la vía PI3K / AKT / mTOR y una reducción del estrés oxidativo intracelular, mientras que el glucagón disminuye dicha expresión génica. [30]
Los genes GST de clase omega (GSTO), en particular, están asociados con enfermedades neurológicas tales como Alzheimer , Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica ; una vez más, se cree que el estrés oxidativo es el culpable, con una disminución de la expresión del gen GSTO que resulta en una menor edad de aparición de las enfermedades. [31]
Liberación de GST como indicación de daño orgánico
Las altas concentraciones intracelulares de GST, junto con su distribución celular específica de la célula, les permite funcionar como biomarcadores para localizar y monitorear lesiones en tipos celulares definidos. Por ejemplo, los hepatocitos contienen niveles elevados de alfa GST y se ha descubierto que la alfa GST sérica es un indicador de lesión de hepatocitos en trasplantes , toxicidad e infecciones virales. [32] [33] [34]
De manera similar, en los seres humanos, las células de los túbulos proximales renales contienen altas concentraciones de alfa GST, mientras que las células de los túbulos distales contienen pi GST. [35] Esta distribución específica permite utilizar la medición de las GST en orina para cuantificar y localizar la lesión tubular renal en el trasplante , la nefrotoxicidad y la lesión isquémica. [36]
En estudios preclínicos en roedores, se ha demostrado que la alfa GST sérica y urinaria son indicadores sensibles y específicos de necrosis del túbulo proximal renal y de los hepatocitos, respectivamente. [37] [38]
Etiquetas GST y el ensayo desplegable GST
La GST se puede agregar a una proteína de interés para purificarla de la solución en un proceso conocido como ensayo de extracción . Esto se logra insertando la secuencia de codificación de ADN de GST junto a la que codifica la proteína de interés. Por tanto, después de la transcripción y traducción, la proteína GST y la proteína de interés se expresarán juntas como una proteína de fusión . Debido a que la proteína GST tiene una fuerte afinidad de unión por GSH, se pueden agregar perlas recubiertas con el compuesto a la mezcla de proteínas; como resultado, la proteína de interés unida a la GST se adherirá a las perlas, aislando la proteína del resto de las que están en solución. Las perlas se recuperan y se lavan con GSH libre para separar la proteína de interés de las perlas, dando como resultado una proteína purificada. Esta técnica se puede utilizar para dilucidar las interacciones proteína-proteína directas. Un inconveniente de este ensayo es que la proteína de interés se une a GST, alterando su estado nativo. [39] [40]
Una etiqueta GST se usa a menudo para separar y purificar proteínas que contienen la proteína de fusión GST. La etiqueta tiene un tamaño de 220 aminoácidos (aproximadamente 26 kDa), [41] que, en comparación con etiquetas como Myc-tag o FLAG-tag , es bastante grande. Puede fusionarse con el terminal N o el terminal C de una proteína. Sin embargo, muchas fuentes comercialmente disponibles de plásmidos marcados con GST incluyen un sitio de escisión de trombina para la escisión de la etiqueta GST durante la purificación de proteínas. [39] [42]
Ver también
- Cromatografía de afinidad
- Glutatión transferasa bacteriana
- Glutatión S- transferasa Mu 1
- Glutatión S- transferasa, dominio terminal C
- GSTP1
- Proteína de unión a maltosa
- Etiqueta de proteína
Referencias
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- ^ a b "Proponemos que la evolución paralela observada en este sitio es una respuesta adaptativa a una toxina ambiental y que la secuenciación de alelos históricos sugiere que esta toxina no era un insecticida sintético".
- ^ a b "Las líneas de Kazajstán, Suecia, Ucrania y 1 de las líneas de Estados Unidos se recopilaron antes de 1940 y, por lo tanto, representan líneas anteriores al DDT".
- ^ a b "A partir de los datos de secuencia, todos los D. melanogaster tienen lisina en el residuo 171 de GSTD1 y todas las líneas de D. simulans tienen una glicina. Esto muestra que es probable que K171 en D. melanogaster esté fijo en poblaciones de todo el mundo. Entre estos alelos, 4 se obtuvieron de líneas recolectadas antes del uso de DDT, por lo que es poco probable que el cambio de G171K ocurriera en respuesta a la selección de DDT. Además, los cuatro alelos anteriores al DDT tienen la misma secuencia de aminoácidos que el alelo GstD1 que tiene actividad DDTasa , lo que sugiere que la actividad de la DDTasa es anterior al DDT ".
enlaces externos
- Introducción a las glutatión S- transferasas
- Glutatión + S-transferasa en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)
- EC 2.5.1.18
- Preparación de proteínas de fusión GST
- Manual del sistema GST Gene Fusion