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Glutatión [1]
Glutatión-esquelético.svg
Glutatión-de-xtal-3D-balls.png
Nombres
Nombre IUPAC
Ácido (2 S ) -2-Amino-4 - {[(1 R ) -1 - [(carboximetil) carbamoil] -2-sulfaniletil] carbamoil} butanoico
Otros nombres
γ- L- glutamil- L -cisteinilglicina
(2 S ) -2-Amino-5 - [[(2 R ) -1- (carboximetilamino) -1-oxo-3-sulfanilpropan-2-il] amino] -5- ácido oxopentanoico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
AbreviaturasGSH
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.000.660 Edita esto en Wikidata
KEGG
MallaGlutatión
UNII
  • EnChI = 1S / C10H17N3O6S / c11-5 (10 (18) 19) 1-2-7 (14) 13-6 (4-20) 9 (17) 12-3-8 (15) 16 / h5-6, 20H, 1-4,11H2, (H, 12,17) (H, 13,14) (H, 15,16) (H, 18,19) / t5-, 6- / m0 / s1 controlarY
    Clave: RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N controlarY
  • InChI = 1 / C10H17N3O6S / c11-5 (10 (18) 19) 1-2-7 (14) 13-6 (4-20) 9 (17) 12-3-8 (15) 16 / h5-6, 20H, 1-4,11H2, (H, 12,17) (H, 13,14) (H, 15,16) (H, 18,19) / t5-, 6- / m0 / s1
    Clave: RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINBK
  • C (CC (= O) N [C @@ H] (CS) C (= O) NCC (= O) O) [C @@ H] (C (= O) O) N
Propiedades
C 10 H 17 N 3 O 6 S
Masa molar307,32  g · mol −1
Punto de fusion195 ° C (383 ° F; 468 K) [1]
Totalmente soluble [1]
Solubilidad en metanol , éter dietílicoInsoluble [1]
Farmacología
V03AB32 ( OMS )
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El glutatión ( GSH ) es un antioxidante en plantas , animales , hongos y algunas bacterias y arqueas . El glutatión es capaz de prevenir el daño a importantes componentes celulares causado por especies reactivas de oxígeno como radicales libres , peróxidos , peróxidos de lípidos y metales pesados . [2] Es un tripéptido con un enlace de péptido gamma entre el grupo carboxilo del glutamato. cadena lateral y cisteína . El grupo carboxilo del residuo de cisteína está unido por un enlace peptídico normal a la glicina .

Biosíntesis y ocurrencia [ editar ]

La biosíntesis de glutatión implica dos pasos dependientes del trifosfato de adenosina :

  • Primero, la gamma- glutamilcisteína se sintetiza a partir de L- glutamato y cisteína. Esta conversión requiere la enzima glutamato-cisteína ligasa (GCL, glutamato cisteína sintasa). Esta reacción es el paso que limita la velocidad en la síntesis de glutatión. [3]
  • En segundo lugar, se añade glicina al extremo C de la gamma- glutamilcisteína. Esta condensación es catalizada por la glutatión sintetasa .

Si bien todas las células animales son capaces de sintetizar glutatión, se ha demostrado que la síntesis de glutatión en el hígado es esencial. Los ratones knockout para GCLC mueren dentro de un mes de nacimiento debido a la ausencia de síntesis hepática de GSH. [4] [5]

El inusual enlace gamma amida en el glutatión lo protege de la hidrólisis por peptidasas. [6]

Ocurrencia [ editar ]

El glutatión es el tiol más abundante en las células animales, oscilando entre 0,5 y 10 mM. Está presente tanto en el citosol como en los orgánulos. [6]

Los seres humanos sintetizan glutatión, pero algunos eucariotas no, como Fabaceae , Entamoeba y Giardia . Las únicas arqueas que producen glutatión son las halobacterias . Algunas bacterias, como las cianobacterias y las proteobacterias , pueden biosintetizar el glutatión. [7] [8]

Función bioquímica [ editar ]

El glutatión existe en estados reducido (GSH) y oxidado ( GSSG ). La proporción de glutatión reducido a glutatión oxidado dentro de las células es una medida del estrés oxidativo celular [9] [10] donde el aumento de la proporción de GSSG a GSH es indicativo de un mayor estrés oxidativo. En células y tejidos sanos, más del 90% de la reserva total de glutatión se encuentra en forma reducida (GSH) y el resto en forma de disulfuro (GSSG). [11]

En el estado reducido, el grupo tiol del residuo cisteinilo es una fuente de un equivalente reductor . De este modo se genera disulfuro de glutatión (GSSG). El estado oxidado se convierte en el estado reducido por NADPH . [12] Esta conversión es catalizada por la glutatión reductasa :

NADPH + GSSG + H 2 O → 2 GSH + NADP + + OH -

Roles [ editar ]

Antioxidante [ editar ]

GSH protege las células neutralizando (es decir, reduciendo) las especies reactivas de oxígeno . [13] [6] Esta conversión se ilustra mediante la reducción de peróxidos:

2 GSH + R 2 O 2 → GSSG + 2 ROH (R = H, alquilo)

y con radicales libres:

GSH + R . → 0,5 GSSG + RH

Reglamento [ editar ]

Además de desactivar radicales y oxidantes reactivos, el glutatión participa en la protección del tiol y en la regulación redox de las proteínas tiol celulares bajo estrés oxidativo mediante la proteína S-glutationilación, una modificación del tiol postraduccional regulada por redox. La reacción general implica la formación de un disulfuro asimétrico a partir de la proteína protectable (RSH) y GSH: [14]

RSH + GSH + [O] → GSSR + H 2 O

El glutatión también se emplea para la desintoxicación de metilglioxal y formaldehído , metabolitos tóxicos producidos bajo estrés oxidativo. Esta reacción de desintoxicación se lleva a cabo mediante el sistema glioxalasa . La glioxalasa I (EC 4.4.1.5) cataliza la conversión de metilglioxal y glutatión reducido en S - D -lactoil-glutatión. La glioxalasa II (EC 3.1.2.6) cataliza la hidrólisis de S - D -lactoil-glutatión a glutatión y D- ácido láctico .

Mantiene los antioxidantes exógenos como las vitaminas C y E en su estado reducido (activo). [15] [16] [17]

Metabolismo [ editar ]

Entre los muchos procesos metabólicos en los que participa, el glutatión es necesario para la biosíntesis de leucotrienos y prostaglandinas . Desempeña un papel en el almacenamiento de cisteína. El glutatión mejora la función de la citrulina como parte del ciclo del óxido nítrico . [18] Es un cofactor y actúa sobre la glutatión peroxidasa . [19]

Conjugación [ editar ]

El glutatión facilita el metabolismo de los xenobióticos . Las enzimas glutatión S-transferasa catalizan su conjugación con xenobióticos lipofílicos , facilitando su excreción o su metabolismo adicional. [20] El proceso de conjugación se ilustra mediante el metabolismo de la N- acetil- p -benzoquinona imina (NAPQI). NAPQI es un metabolito reactivo formado por la acción del citocromo P450 sobre el paracetamol (acetaminofén). El glutatión se conjuga con NAPQI y el conjunto resultante se excreta.

Posibles neurotransmisores [ editar ]

El glutatión, junto con el glutatión oxidado (GSSG) y el S-nitrosoglutatión (GSNO), se unen al sitio de reconocimiento del glutamato de los receptores NMDA y AMPA (a través de sus restos γ-glutamilo). GSH y GSSG pueden ser neuromoduladores . [21] [22] [23] En concentraciones milimolares , GSH y GSSG también pueden modular el estado redox del complejo del receptor NMDA. [22] El glutatión se une y activa los receptores ionotrópicos , lo que potencialmente lo convierte en un neurotransmisor . [24]

GSH activa el receptor purinérgico P2X7 de la glía de Müller , induciendo señales transitorias de calcio agudas y liberación de GABA tanto de las neuronas retinianas como de las células gliales. [25] [26]

En plantas [ editar ]

En las plantas, el glutatión está involucrado en el manejo del estrés. Es un componente del ciclo glutatión-ascorbato , un sistema que reduce el venenoso peróxido de hidrógeno . [27] Es el precursor de las fitoquelatinas , oligómeros de glutatión que quelan metales pesados ​​como el cadmio . [28] El glutatión es necesario para una defensa eficaz contra patógenos vegetales como Pseudomonas syringae y Phytophthora brassicae . [29] Adenilil-sulfato reductasa , una enzima de asimilación de azufrevía, utiliza glutatión como donante de electrones. Otras enzimas que utilizan glutatión como sustrato son las glutaredoxinas . Estas pequeñas oxidorreductasas están involucradas en el desarrollo de las flores, el ácido salicílico y la señalización de las defensas de las plantas. [30]

Biodisponibilidad y suplementación [ editar ]

La biodisponibilidad sistémica del glutatión consumido por vía oral es escasa porque el tripéptido es el sustrato de las proteasas (peptidasas) del tubo digestivo y debido a la ausencia de un portador específico de glutatión a nivel de la membrana celular. [31] [32]

Debido a que la suplementación directa de glutatión no tiene éxito, el suministro de las materias primas nutricionales utilizadas para generar GSH, como la cisteína y la glicina , puede ser más eficaz para aumentar los niveles de glutatión. Otros antioxidantes como el ácido ascórbico (vitamina C) también pueden funcionar sinérgicamente con el glutatión, evitando el agotamiento de cualquiera de ellos. El ciclo glutatión-ascorbato , que trabaja para desintoxicar el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), es un ejemplo muy específico de este fenómeno.

Se ha demostrado que la suplementación oral con gamma-glutamilcisteína aumenta eficazmente los niveles de glutatión celular. [33]

Además, compuestos como la N-acetilcisteína [34] (NAC) y el ácido alfa lipoico [35] (ALA, que no debe confundirse con el ácido alfa linolénico no relacionado ) son capaces de ayudar a regenerar los niveles de glutatión. La NAC, en particular, se usa comúnmente para tratar la sobredosis de acetaminofén , un tipo de intoxicación potencialmente fatal que es dañina en parte debido al agotamiento severo de los niveles de glutatión. Es un precursor de la cisteína.

El calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3 ), el metabolito activo de la vitamina D 3 , después de ser sintetizado a partir del calcifediol en el riñón, aumenta los niveles de glutatión en el cerebro y parece ser un catalizador para la producción de glutatión. [36] Se necesitan unos diez días para que el cuerpo procese la vitamina D 3 en calcitriol. [37]

También se ha demostrado que la S -adenosilmetionina (SAMe), un cosustrato involucrado en la transferencia de grupos metilo, aumenta el contenido de glutatión celular en personas que padecen una deficiencia de glutatión relacionada con una enfermedad. [38] [39] [40]

El glutatión bajo se observa comúnmente en la emaciación y el balance de nitrógeno negativo, como se observa en el cáncer, el VIH / SIDA, la sepsis , los traumatismos, las quemaduras y el sobreentrenamiento deportivo. También se observan niveles bajos en períodos de inanición. Se presume que estos efectos están influenciados por la mayor actividad glucolítica asociada con la caquexia , que resulta de niveles reducidos de fosforilación oxidativa. [41] [42]

Determinación de glutatión [ editar ]

Reactivo de Ellman y monobromobimane [ editar ]

El glutatión reducido se puede visualizar usando reactivo de Ellman o derivados de bimane como monobromobimane . El método del monobromobimane es más sensible. En este procedimiento, las células se lisan y los tioles se extraen usando un tampón de HCl . A continuación, los tioles se reducen con ditiotreitol y se marcan con monobromobimane. El monobromobimane se vuelve fluorescente después de unirse a GSH. A continuación, los tioles se separan mediante HPLC y se cuantifica la fluorescencia con un detector de fluorescencia.

Monoclorobimane [ editar ]

Utilizando monoclorobimane, la cuantificación se realiza mediante microscopía de barrido láser confocal después de la aplicación del tinte a las células vivas. [43] Este proceso de cuantificación se basa en medir las tasas de cambios de fluorescencia y se limita a las células vegetales.

CMFDA también se ha utilizado por error como sonda de glutatión. A diferencia del monoclorobimano, cuya fluorescencia aumenta al reaccionar con el glutatión, el aumento de la fluorescencia de CMFDA se debe a la hidrólisis de los grupos acetato dentro de las células. Aunque CMFDA puede reaccionar con el glutatión en las células, el aumento de fluorescencia no refleja la reacción. Por lo tanto, los estudios que utilizan CMFDA como sonda de glutatión deben revisarse y reinterpretarse. [44] [45]

ThiolQuant Green [ editar ]

La principal limitación de estas sondas basadas en bimane y muchas otras sondas informadas es que estas sondas se basan en reacciones químicas irreversibles con glutatión, lo que hace que estas sondas sean incapaces de monitorizar la dinámica del glutatión en tiempo real. Recientemente, se informó sobre la primera sonda fluorescente basada en reacción reversible, ThiolQuant Green (TQG), para glutatión. [46] ThiolQuant Green no solo puede realizar mediciones de alta resolución de los niveles de glutatión en células individuales utilizando un microscopio confocal, sino que también puede aplicarse en citometría de flujo para realizar mediciones de volumen.

RealThiol [ editar ]

La sonda RealThiol (RT) es una sonda GSH basada en reacción reversible de segunda generación. Algunas características clave de RealThiol: 1) tiene una cinética de reacción hacia adelante y hacia atrás mucho más rápida en comparación con ThiolQuant Green, que permite el monitoreo en tiempo real de la dinámica de GSH en células vivas; 2) solo se necesita RealThiol de micromolar a submicromolar para la tinción en experimentos basados ​​en células, lo que induce una perturbación mínima del nivel de GSH en las células; 3) se implementó un fluoróforo cumarínico de alto rendimiento cuántico para minimizar el ruido de fondo; y 4) la constante de equilibrio de la reacción entre RealThiol y GSH se ha ajustado para responder a la concentración fisiológicamente relevante de GSH. [47] RealThiol se puede utilizar para realizar mediciones de los niveles de glutatión en células individuales utilizando un microscopio confocal de alta resolución, así como también se puede aplicar en citometría de flujo para realizar mediciones a granel de una manera de alto rendimiento.

También se ha desarrollado una sonda de RT dirigida a orgánulos. Se informó y demostró una versión dirigida a las mitocondrias, MitoRT, en el seguimiento de la dinámica del glutatión mitocondrial tanto en el microscopio confocoal como en el análisis basado en FACS. [48]

Sondas de glutatión basadas en proteínas [ editar ]

Otro enfoque, que permite la medición del potencial redox del glutatión a una alta resolución espacial y temporal en células vivas, se basa en imágenes redox utilizando la proteína verde fluorescente sensible a redox (roGFP) [49] o la proteína fluorescente amarilla sensible a redox (rxYFP). ). [50] Debido a su concentración fisiológica muy baja, GSSG es difícil de medir con precisión. La concentración de GSSG varía de 10 a 50 μM en todos los tejidos sólidos y de 2 a 5 μM en sangre (13 a 33 nmol por gramo de Hb). La relación GSH-GSSG de extractos de células enteras se estima entre 100 y 700. [51]Sin embargo, esas proporciones representan una mezcla de los grupos de glutatión de diferentes estados redox de diferentes compartimentos subcelulares (por ejemplo, más oxidado en el RE, más reducido en la matriz mitocondrial). Las proporciones de GSH a GSSG in vivo se pueden medir con precisión subcelular utilizando sensores redox basados ​​en proteínas fluorescentes, que han revelado proporciones de 50.000 a 500.000 en el citosol, lo que implica que la concentración de GSSG se mantiene en el rango pM. [52]

Glutatión y enfermedades humanas [ editar ]

Se han publicado regularmente revisiones exhaustivas sobre la importancia del glutatión en las enfermedades humanas en revistas médicas revisadas por pares. [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] Vínculos indiscutibles de causa y efecto entre el metabolismo del GSH y enfermedades, como diabetes, fibrosis quística, cáncer, Se han demostrado enfermedades neurodegenerativas, VIH y envejecimiento. Se han propuesto diversas explicaciones de por qué el agotamiento de GSH está relacionado con el estrés oxidativo en estos estados patológicos.

Cáncer [ editar ]

Una vez que se ha establecido un tumor, los niveles elevados de glutatión pueden actuar para proteger las células cancerosas al conferir resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. [63] El fármaco antineoplásico de mostaza canfosfamida se inspiró en la estructura del glutatión.

Fibrosis quística [ editar ]

Se han completado varios estudios sobre la eficacia de la introducción del glutatión inhalado en personas con fibrosis quística con resultados mixtos. [64] [65]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

Si bien las placas extracelulares de beta amiloide (Aβ), los ovillos neurofibrilares (NFT), la inflamación en forma de astrocitos y microglia reactivos y la pérdida neuronal son características patológicas constantes de la enfermedad de Alzheimer (EA), aún no se ha establecido un vínculo mecanicista entre estos factores. aclarado. Aunque la mayor parte de la investigación anterior se ha centrado en Aβ fibrilar, ahora se considera que las especies de Aβ oligoméricas solubles son de gran importancia patológica en la EA. La regulación al alza de GSH puede proteger contra los efectos oxidativos y neurotóxicos del Aβ oligomérico. [ cita médica necesaria ]

El agotamiento de la forma cerrada de GSH en el hipocampo puede ser un biomarcador de diagnóstico temprano potencial para la EA. [66] [67]

Usos [ editar ]

Vinificación [ editar ]

El contenido de glutatión en el mosto , la primera forma cruda de vino, determina el efecto de pardeamiento o caramelización durante la producción de vino blanco al atrapar las quinonas del ácido cafeoiltartárico generadas por oxidación enzimática como producto de reacción de la uva . [68] Su concentración en el vino puede determinarse mediante espectrometría de masas UPLC-MRM. [69]

Cosméticos [ editar ]

El glutatión es el agente más común que se toma por vía oral en un intento de blanquear la piel. [70] También se puede utilizar como crema. [70] No está claro si realmente funciona o no a partir de 2019. [71] Debido a los efectos secundarios que pueden resultar del uso intravenoso, el gobierno de Filipinas recomienda no hacerlo . [72]


Ver también [ editar ]

  • Estrés reductivo
  • Deficiencia de glutatión sintetasa
  • Ácido oftálmico
  • roGFP , una herramienta para medir el potencial redox del glutatión celular
  • Ciclo glutatión-ascorbato
  • Glutatión transferasa bacteriana
  • Tiorredoxina , una pequeña proteína que contiene cisteína con funciones muy similares a las de los agentes reductores.
  • Glutaredoxina , una proteína antioxidante que utiliza glutatión reducido como cofactor y se reduce de forma no enzimática.
  • Bacilitiol
  • Micotiol
  • Gamma-L-glutamil-L-cisteína

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Glutatión unido a proteínas en el AP
  • Factores de riesgo
  • Glutatión y salud