Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa

Enzima de la vía metabólica de la glucólisis.

Para otros usos, consulte Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (desambiguación) .

GAPDH
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1U8F , 1ZNQ , 3GPD , 4WNC , 4WNI
Identificadores
Alias	GAPDH , GAPD, G3PD, HEL-S-162eP, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa
Identificaciones externas	OMIM : 138400 MGI : 5434255 HomoloGene : 107053 GeneCards : GAPDH
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 12 (humano) [1] Banda 12p13.31 Comienzo 6.534.512 pb [1] Fin 6.538.374 pb [1]
Ontología de genes Función molecular • actividad de transferasa • unión a los microtúbulos • unión NAD • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el aldehído o oxo grupo de donantes, NAD o NADP como aceptor • GO: proteína 0001948 unión • actividad S-nitrosylase peptidil-cisteína • NADP unión • proteína de unión idénticos • actividad oxidorreductasa • gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (NAD +) (fosforilación) actividad • actividad inhibidora de endopeptidasa de tipo aspártico • unión específica de dominio desordenado Componente celular • vesícula • membrana nuclear • membrana • orgánulo delimitado por membrana intracelular • citoesqueleto de microtúbulos • gotita de lípidos • membrana celular • región perinuclear del citoplasma • complejo GAIT • citoesqueleto • exosoma extracelular • citosol • núcleo • GO: 0005578 matriz extracelular • citoplasma • complejo de ribonucleoproteína Proceso biológico • peptidil-cisteína S-trans-nitrosilación • proceso apoptótico de neuronas • gluconeogénesis • regulación negativa de la traducción • proceso glucolítico • glucólisis canónica • estabilización de proteínas • respuesta celular al interferón-gamma • regulación de la traducción • organización del citoesqueleto de microtúbulos • regulación de la macroautofagia • apoptótica proceso • proceso metabólico de la glucosa • regulación negativa de la actividad endopeptidasa • Respuesta inmune humoral antimicrobiana mediada por péptido antimicrobiano Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	2597	100042025
Ensembl	ENSG00000111640	n / A
UniProt	P04406	P16858
RefSeq (ARNm)	NM_002046 NM_001256799 NM_001289745 NM_001289746 NM_001357938 NM_001357943 NM_001357944	XM_001476707
RefSeq (proteína)	NP_001243728 NP_001276674 NP_001276675 NP_002037 NP_001344872	NP_001276655 NP_032110
Ubicación (UCSC)	Crónicas 12: 6,53 - 6,54 Mb	n / A
Búsqueda en PubMed	[2]	[3]
Wikidata
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Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, dominio de unión a NAD
determinantes de la termoestabilidad enzimática observados en la estructura molecular de la d-gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa de thermus aquaticus a una resolución de 2,5 angstroms
Identificadores
Símbolo	Gp_dh_N
Pfam	PF00044
Clan pfam	CL0063
InterPro	IPR020828
PROSITE	PDOC00069
SCOP2	1gd1 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, dominio C-terminal
estructura cristalina de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa de pyrococcus horikoshii ot3
Identificadores
Símbolo	Gp_dh_C
Pfam	PF02800
Clan pfam	CL0139
InterPro	IPR020829
PROSITE	PDOC00069
SCOP2	1gd1 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

La gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (abreviado GAPDH ) ( EC 1.2.1.12 ) es una enzima de aproximadamente 37 kDa que cataliza el sexto paso de la glucólisis y, por lo tanto, sirve para descomponer la glucosa en energía y moléculas de carbono. Además de esta función metabólica establecida desde hace mucho tiempo, la GAPDH se ha implicado recientemente en varios procesos no metabólicos, incluida la activación de la transcripción , el inicio de la apoptosis , ^[4] ER al transporte de vesículas de Golgi y transporte axonal o axoplasmático rápido . ^[5] En los espermatozoides, una isoenzima específica de los testículos Se expresa GAPDHS .

Estructura

En condiciones celulares normales, la GAPDH citoplásmica existe principalmente como un tetrámero . Esta forma se compone de cuatro subunidades idénticas de 37 kDa que contienen un solo grupo tiol catalítico cada una y son fundamentales para la función catalítica de la enzima. ^{[6] [7]} La GAPDH nuclear ha aumentado el punto isoeléctrico (pI) de pH 8,3 a 8,7. ^[7] Es de destacar que el residuo de cisteína C152 en el sitio activo de la enzima es necesario para la inducción de la apoptosis por estrés oxidativo . ^[7] En particular, las modificaciones postraduccionalesde GAPDH citoplasmático contribuyen a sus funciones fuera de la glucólisis. ^[6]

La GAPDH está codificada por un solo gen que produce una sola transcripción de ARNm con 8 variantes de corte y empalme, aunque existe una isoforma como un gen separado que se expresa solo en los espermatozoides . ^[7]

Reacción

gliceraldehído 3-fosfato	gliceraldehído fosfato deshidrogenasa		D - glicerato 1,3-bisfosfato
	NAD + + P i	NADH + H +
	NAD + + P i	NADH + H +

Compuesto C00118 en KEGG Pathway Database. Enzima 1.2.1.12 en KEGG Pathway Database. Reacción R01063 en KEGG Pathway Database. Compuesto C00236 en KEGG Pathway Database.

Conversión de dos pasos de G3P

La primera reacción es la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato (G3P) en la posición 1 (en el diagrama se muestra como el cuarto carbono de la glucólisis), en la que un aldehído se convierte en un ácido carboxílico (ΔG ° '= - 50 kJ / mol (-12kcal / mol)) y NAD + se reduce simultáneamente endergánicamente a NADH.

La energía liberada por esta reacción de oxidación altamente exergónica impulsa la segunda reacción endergónica (ΔG ° '= + 50 kJ / mol (+ 12kcal / mol)), en la que una molécula de fosfato inorgánico se transfiere al intermedio GAP para formar un producto con alto potencial de transferencia de fosforilo: 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).

Este es un ejemplo de fosforilación acoplada a oxidación, y la reacción general es algo endergónica (ΔG ° '= + 6.3 kJ / mol (+1.5)). El acoplamiento de energía aquí es posible gracias a GAPDH.

Mecanismo

GAPDH usa catálisis covalente y catálisis básica general para disminuir la energía de activación muy grande del segundo paso (fosforilación) de esta reacción.

1: oxidación

Primero, un residuo de cisteína en el sitio activo de GAPDH ataca al grupo carbonilo de GAP, creando un intermedio hemitioacetal (catálisis covalente).

El hemitioacetal es desprotonado por un residuo de histidina en el sitio activo de la enzima (catálisis básica general). La desprotonación estimula la reformación del grupo carbonilo en el intermedio tioéster posterior y la expulsión de un ion hidruro .

A continuación, una molécula adyacente de NAD + fuertemente unida acepta el ion hidruro , formando NADH mientras que el hemitioacetal se oxida a un tioéster .

Esta especie de tioéster es mucho más alta en energía (menos estable) que la especie de ácido carboxílico que resultaría si GAP se oxidara en ausencia de GAPDH (la especie de ácido carboxílico es tan baja en energía que la barrera energética para el segundo paso de la reacción (fosforilación) sería demasiado alta y, por lo tanto, la reacción demasiado lenta y desfavorable para un organismo vivo).

2: fosforilación

El NADH abandona el sitio activo y es reemplazado por otra molécula de NAD ⁺ , cuya carga positiva estabiliza el oxígeno del carbonilo cargado negativamente en el estado de transición del siguiente y último paso. Finalmente, una molécula de fosfato inorgánico ataca al tioéster y forma un intermedio tetraédrico, que luego se colapsa para liberar 1,3-bisfosfoglicerato y el grupo tiol del residuo de cisteína de la enzima.

Regulación

Esta proteína puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . ^{[8] La} actividad de GAPDH en la glucólisis aeróbica y anaeróbica puede regularse mediante un complejo de canalización con fugas con L-lactato deshidrogenasa que puede formarse sólo en las concentraciones limitantes de NAD (H). ^[9] El campo eléctrico positivo domina entre los sitios de unión de NAD (H) adyacentes en los tetrámeros de GAPDH, y se fusiona con los campos eléctricos positivos entre los sitios de unión de NAD (H) en las subunidades adyacentes en los tetrámeros de LDH. Las estructuras indican que la canalización de NAD (H) dentro del complejo transitorio GAPDH-LDH puede ser una extensión de la canalización de NAD (H) entre las subunidades adyacentes en el tetrámero de GAPDH. ^[10]

Función

Metabólico

Como su nombre lo indica, la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la conversión de gliceraldehído 3-fosfato en D - glicerato 1,3-bisfosfato . Este es el sexto paso en la descomposición glucolítica de la glucosa, una vía importante de suministro de energía y moléculas de carbono que tiene lugar en el citosol de las células eucariotas. La conversión se produce en dos pasos acoplados. El primero es favorable y permite que ocurra el segundo paso desfavorable.

Transcripción y apoptosis

GAPDH puede activar la transcripción por sí mismo . El complejo coactivador transcripcional OCA-S contiene GAPDH y lactato deshidrogenasa , dos proteínas que antes solo se pensaba que estaban involucradas en el metabolismo . GAPDH se mueve entre el citosol y el núcleo y, por lo tanto, puede vincular el estado metabólico a la transcripción de genes. ^[11]

En 2005, Hara et al. mostró que GAPDH inicia la apoptosis . Esta no es una tercera función, pero puede verse como una actividad mediada por la unión de GAPDH al ADN como en la activación de la transcripción, discutida anteriormente. El estudio demostró que GAPDH es S-nitrosilado por NO en respuesta al estrés celular, lo que hace que se una a la proteína SIAH1 , una ubiquitina ligasa . El complejo se mueve hacia el núcleo donde Siah1 apunta a las proteínas nucleares para su degradación , iniciando así el cierre celular controlado. ^[12] En un estudio posterior, el grupo demostró que deprenyl , que se ha utilizado clínicamente para tratar la enfermedad de Parkinson, reduce fuertemente la acción apoptótica de GAPDH al prevenir su S-nitrosilación y, por lo tanto, podría usarse como fármaco. ^[13]

Interruptor metabólico

GAPDH actúa como un interruptor metabólico reversible bajo estrés oxidativo. ^[14] Cuando las células están expuestas a oxidantes , necesitan cantidades excesivas del cofactor antioxidante NADPH . En el citosol, el NADPH se reduce del NADP + por varias enzimas, tres de ellas catalizan los primeros pasos de la vía de las pentosas fosfato . Los tratamientos con oxidantes provocan la inactivación de GAPDH. Esta inactivación redirige temporalmente el flujo metabólico de la glucólisis a la vía de las pentosas fosfato, lo que permite que la célula genere más NADPH. ^[15] En condiciones de estrés, algunos sistemas antioxidantes necesitan NADPH, como la glutaredoxina y la tiorredoxina.además de ser esencial para el reciclaje de gluttatión .

Transporte de ER a Golgi

GAPDH también parece estar involucrado en el transporte de vesículas desde el retículo endoplásmico (RE) al aparato de Golgi, que es parte de la ruta de envío de proteínas secretadas. Se encontró que la GAPDH es reclutada por rab2 a los grupos vesicular-tubulares del RE, donde ayuda a formar vesículas COP 1 . GAPDH se activa mediante la fosforilación de tirosina por Src . ^[dieciséis]

Funciones adicionales

GAPDH, como muchas otras enzimas, tiene múltiples funciones. Además de catalizar el sexto paso de la glucólisis , la evidencia reciente implica a GAPDH en otros procesos celulares. Se ha descrito que GAPDH exhibe una multifuncionalidad de orden superior en el contexto del mantenimiento de la homeostasis del hierro celular, ^[17] específicamente como una proteína chaperona para el hemo lábil dentro de las células. ^[18] Esto fue una sorpresa para los investigadores, pero tiene sentido evolutivo reutilizar y adaptar proteínas existentes en lugar de desarrollar una nueva proteína desde cero.

Usar como control de carga

Debido a que el gen GAPDH a menudo se expresa de manera estable y constitutiva a niveles altos en la mayoría de los tejidos y células, se considera un gen de mantenimiento . Por esta razón, los investigadores biológicos suelen utilizar GAPDH como control de carga para el western blot y como control para qPCR . Sin embargo, los investigadores han informado de una regulación diferente de GAPDH en condiciones específicas. ^[19] Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de transcripción MZF-1 regula el gen GAPDH. ^[20] La hipoxia también aumenta fuertemente la GAPDH. ^[21] Por lo tanto, el uso de GAPDH como control de carga debe considerarse cuidadosamente.

Distribución celular

Todos los pasos de la glucólisis tienen lugar en el citosol y también lo hace la reacción catalizada por GAPDH. En los glóbulos rojos , GAPDH y varias otras enzimas glucolíticas se ensamblan en complejos en el interior de la membrana celular . El proceso parece estar regulado por fosforilación y oxigenación. ^[22] Se espera que acercar varias enzimas glicolíticas entre sí aumente en gran medida la velocidad general de descomposición de la glucosa. Estudios recientes también han revelado que GAPDH se expresa de una manera dependiente del hierro en el exterior de la membrana celular a, donde juega un papel en el mantenimiento de la homeostasis del hierro celular. ^{[23] [24]}

Significación clínica

Cáncer

GAPDH se sobreexpresa en múltiples cánceres humanos, como el melanoma cutáneo , y su expresión se correlaciona positivamente con la progresión del tumor. ^{[25] [26]} Sus funciones glucolíticas y antiapoptóticas contribuyen a la proliferación y protección de las células tumorales, promoviendo la tumorigénesis . En particular, GAPDH protege contra el acortamiento de los telómeros inducido por fármacos quimioterapéuticos que estimulan la ceramida esfingolípida . Mientras tanto, condiciones como el estrés oxidativo deterioran la función de GAPDH, lo que conduce al envejecimiento celular y la muerte. ^[7] Además, el agotamiento de GAPDH ha logrado inducir la senescencia.en células tumorales, presentando así una nueva estrategia terapéutica para controlar el crecimiento tumoral. ^[27]

Neurodegeneración

GAPDH se ha implicado en varias enfermedades y trastornos neurodegenerativos, en gran parte a través de interacciones con otras proteínas específicas de esa enfermedad o trastorno. Estas interacciones pueden afectar no solo al metabolismo energético sino también a otras funciones de GAPDH. ^[6] Por ejemplo, las interacciones GAPDH con la proteína precursora beta-amiloide (betaAPP) podrían interferir con su función con respecto al citoesqueleto o el transporte de membrana, mientras que las interacciones con la huntingtina podrían interferir con su función con respecto a la apoptosis, el transporte nuclear de tRNA , la replicación del ADN y el ADN. reparación . Además, se ha informado sobre la translocación nuclear de GAPDH en la enfermedad de Parkinson.(PD) y varios fármacos antiapoptóticos para la EP, como la rasagilina , funcionan previniendo la translocación nuclear de GAPDH. Se propone que el hipometabolismo puede contribuir a la EP, pero los mecanismos exactos que subyacen a la participación de GAPDH en la enfermedad neurodegenerativa quedan por aclarar. ^[28] El SNP rs3741916 en el 5 ' UTR del gen GAPDH puede estar asociado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía . ^[29]

Interacciones

Socios de unión a proteínas

GAPDH participa en una serie de funciones biológicas a través de sus interacciones proteína-proteína con:

• tubulina para facilitar la agrupación de microtúbulos; ^[6]
• actina para facilitar la polimerización de actina; ^[6]
• VDAC1 para inducir la permeabilización de la membrana mitocondrial (MMP) y la apoptosis; ^[6]
• Receptor de inositol 1,4,5-trifosfato para regular la señalización intracelular de Ca2 + ; ^[6]
• Oct-1 para formar el complejo coactivador OCA-S, que se requiere para la síntesis de histona H2B durante la fase S del ciclo celular ; ^[7]
• p22 para ayudar a la organización de los microtúbulos ; ^[7]
• Rab2 para facilitar el transporte del retículo endoplásmico (RE) - golgi ; ^[7]
• Transferrina en la superficie de diversas células y en líquido extracelular; ^{[7] [24] [30]}
• Lactato deshidrogenasa ; ^[7]
• Lactoferrina; ^[31]
• Endonucleasa apurínica / apirimidínica ( APE1 ), convirtiendo APE1 oxidada en su forma reducida, para reiniciar su actividad endonucleasa ; ^[7]
• Proteína de leucemia promielocítica (PML) de una manera dependiente de ARN ; ^[7]
• Rheb para secuestrar la GTPasa durante condiciones de glucosa baja; ^[7]
• Siah1 para formar un complejo que se traslada al núcleo, donde ubiquitina y degrada las proteínas nucleares durante condiciones de estrés nitrosativo; ^[7]
• El competidor de GAPDH de la proteína Siah mejora la vida (GOSPEL) para bloquear la interacción de GAPDH con Siah1 y, por lo tanto, la muerte celular en respuesta al estrés oxidativo; ^[7]
• proteína de unión p300 / CREB (CBP), que acetila GAPDH y, a su vez, mejora la acetilación de dianas apoptóticas adicionales; ^[7]
• proteína quinasa dependiente de Ca2 + / calmodulina específica del músculo esquelético; ^[7]
• Akt ; ^[7]
• Proteína precursora de beta-amiloide (betaAPP); ^[28]
• Huntingtin . ^[28]
• GAPDH puede autoasociarse en oligómeros / agregados homotípicos

Socios de unión de ácidos nucleicos

GAPDH se une al ARN monocatenario ^[32] y al ADN y se han identificado varios socios de unión de ácidos nucleicos: ^[7]

• ARNt ,
• ARN viral de la hepatitis A ,
• ARN viral de la hepatitis B ,
• ARN viral de la hepatitis C ,
• HPIV3,
• ARNm de linfocinas ,
• ARNm de IFN-γ ,
• ARNm de JEV y
• ADN telomérico .

Inhibidores

• Ácido koningico

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. ^{[§ 1]}

1. El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

Referencias

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10. Svedružić Ž.M .; Odorčić I .; Chang CH; Svedružić D. (2020). "Canalización de sustrato a través de un complejo transitorio de proteína-proteína: el caso de D-gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y L-lactato deshidrogenasa" . Sci. Rep . 10 (10): 10404. doi : 10.1038 / s41598-020-67079-2 . PMC 7320145 . PMID 32591631 .  
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Otras lecturas

• Voet D, Voet JG (2010). Bioquímica . Nueva York: Wiley. ISBN 978-0-470-57095-1.
• Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2002). Bioquímica, Quinta edición y Cuaderno de conferencias . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-9804-0.
• diagrama del mecanismo de reacción GAPDH de Lodish MCB en la estantería del NCBI
• diagrama similar de Alberts The Cell en la estantería NCBI

enlaces externos

• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa humana

vtmiVía metabólica de la glucólisis

Glucosa Hexoquinasa ATP ADP Glucosa 6-fosfato La glucosa-6-fosfato isomerasa Fructosa 6-fosfato Fosfofructoquinasa-1 ATP ADP Fructosa 1,6-bisfosfato Fructosa-bisfosfato aldolasa Fosfato de dihidroxiacetona + + Gliceraldehído 3-fosfato Triosafosfato isomerasa 2 × gliceraldehído 3-fosfato 2 ×  Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa NAD + + P i NADH + H + NAD + + P i NADH + H + 2 × 1,3-bisfosfoglicerato 2 ×  Fosfoglicerato quinasa ADP ATP ADP ATP 2 × 3-fosfoglicerato 2 ×  Fosfoglicerato mutasa 2 × 2-fosfoglicerato 2 ×  Fosfopiruvato hidratasa ( enolasa )   H 2 O   H 2 O 2 × fosfoenolpiruvato 2 ×  Piruvato quinasa ADP ATP 2 × piruvato 2 ×

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