Los glipicanos constituyen una de las dos familias principales de proteoglicanos de heparán sulfato , y la otra familia principal son los sindecanos . Se han identificado seis glicanos en mamíferos y se denominan GPC1 a GPC6 . En Drosophila se han identificado dos glypicans, y estos se conocen como dally (división anormalmente retrasada) y dally-like. Se ha identificado un glipicano adicional en C. elegans . [1] Los glupicanos parecen desempeñar un papel vital en la morfogénesis del desarrollo y se han sugerido como reguladores de las vías de señalización de las células Wnt y Hedgehog.. Además, se han sugerido como reguladores del factor de crecimiento de fibroblastos y la señalización de proteínas morfogénicas óseas. [2]
Glipicano | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Glipicano | |||||||
Pfam | PF01153 | |||||||
InterPro | IPR001863 | |||||||
PROSITE | PDOC00927 | |||||||
|
Estructura
Si bien se han identificado seis glicicanos en mamíferos, varias características siguen siendo consistentes entre estas diferentes proteínas. En primer lugar, la proteína central de todos los glicicanos es de tamaño similar, aproximadamente entre 60 y 70 kDa. [3] Además, en términos de secuencia de aminoácidos, se conserva la ubicación de catorce residuos de cisteína; sin embargo, los investigadores describen a los glicicanos como de similitud moderada en la secuencia de aminoácidos en general. [1] Sin embargo, se cree que los catorce residuos de cisteína conservados juegan un papel vital en la determinación de la forma tridimensional, lo que sugiere la existencia de una estructura tridimensional muy similar. [3] En general, GPC3 y GPC5 tienen estructuras primarias muy similares con un 43% de similitud de secuencia. Por otro lado, GPC1, GPC2 , GPC4 y GPC6 tienen entre 35% y 63% de similitud de secuencia. Por lo tanto, GPC3 y GPC5 se denominan a menudo como una subfamilia de glicicanos, con GPC1, GPC2, GPC4 y GPC6 que constituyen el otro grupo. [1] Entre las subfamilias de glypicans, hay aproximadamente un 25% de similitud de secuencia. [2] Además, la secuencia de aminoácidos y la estructura de cada glipicano está bien conservada entre especies; todos los glicicanos vertebrados son más del 90% similares independientemente de la especie. [1]
Para todos los miembros de la familia del glipicano, el extremo C-terminal de la proteína se une a la membrana celular de forma covalente mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Para permitir la adición del anclaje de GPI, los glicanos tienen un dominio hidrófobo en el extremo C-terminal de la proteína. Dentro de los 50 aminoácidos de este anclaje de GPI, las cadenas de heparán sulfato se unen al núcleo de la proteína. Por lo tanto, a diferencia de los sindecanos, las cadenas de glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidas a los glicanos se encuentran bastante cerca de la membrana celular. [3] Los glypicans que se encuentran en los vertebrados, Drosophila y C. elegans tienen todos una secuencia señal N-terminal. [1]
Función
Los glipicanos participan de manera crítica en la morfogénesis del desarrollo y se les ha implicado como reguladores en varias vías de señalización celular. [1] Estos incluyen las vías de señalización Wnt y Hedgehog , así como la señalización de factores de crecimiento de fibroblastos y proteínas morfogénicas óseas. Los procesos de regulación realizados por los glicanos pueden estimular o inhibir procesos celulares específicos. [2] Los mecanismos por los cuales los glicicanos regulan las vías celulares no están del todo claros. Un mecanismo comúnmente propuesto sugiere que los glicanos se comportan como correceptores que se unen tanto al ligando como al receptor. Wnt reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al heparán sulfato glipicano. [4] Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 para formar un surco hidrófobo de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [5] Los glipicanos se expresan en diferentes cantidades dependiendo del tejido, y también se expresan en diferentes grados durante las diferentes etapas de desarrollo. [6] Los mutantes de Drosophila Dally tienen un desarrollo irregular de alas, antenas, genitales y cerebro. [2]
Localización
GPC5 y GPC6 están uno al lado del otro en el cromosoma 13q32 (en humanos). GPC3 y GPC4 también se encuentran uno al lado del otro y se encuentran en el cromosoma humano Xq26. [1] Algunos sugieren que esto implica que estos glicicanos surgieron debido a un evento de duplicación de genes. [6] El gen de GPC1 se encuentra en el cromosoma 2q36. Los genes cercanos incluyen ZIC2, ZIC3, COL4A1 / 2 y COL4A3 / 4. [1]
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Desde 1996, se sabe que los pacientes con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) tienen mutaciones en GPC3. Debido a que se trata de un síndrome ligado al cromosoma X, parece afectar a los hombres de manera más significativa que a las mujeres. Si bien el fenotipo asociado con esta afección puede variar de leve a letal, los síntomas comunes incluyen macroglosia, paladar hendido, sindactilia, polidactilia, riñones quísticos y displásicos, defectos cardíacos congénitos y una apariencia facial distinta. También se han observado síntomas / características adicionales. En general, estos síntomas / características se distinguen por un crecimiento excesivo prenatal y posnatal. Por lo general, los pacientes identificados con SGBS tienen mutaciones puntuales o microdeleciones en el gen que codifica GPC3, y las mutaciones pueden ocurrir en múltiples ubicaciones diferentes del gen. No se ha observado correlación entre la ubicación de la mutación GPC3 y la manifestación fenotípica de esta enfermedad. por lo tanto, se infiere que el SGBS se debe a una proteína GPC3 no funcional. Los investigadores actualmente especulan que GPC3 es un regulador negativo de la proliferación celular, y esto explicaría por qué los pacientes con SGBS experimentan un crecimiento excesivo. [2]
Implicaciones en el cáncer
Se ha observado una expresión anormal de glicanos en múltiples tipos de cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular humano, cáncer de ovario, mesotelioma, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de mama y recientemente GPC2 en neuroblastoma. [7] La mayoría de las investigaciones que involucran la relación entre los glicicanos y el cáncer se han centrado en GPC1 y GPC3.
Una correlación entre los niveles de expresión de GPC3 y varios tipos de cáncer. Para resumir estos hallazgos, se puede decir en general que los tejidos que normalmente expresan GPC3 exhiben una regulación por disminución de la expresión de GPC3 durante la progresión del tumor. De manera similar, los cánceres correspondientes de tejidos que normalmente no exhiben expresión de GPC3 a menudo expresan GPC3. Además, a menudo la expresión de GPC3 se produce durante el desarrollo embrionario en estos tejidos y, posteriormente, se reexpresa durante la progresión del tumor. [6] La expresión de GPC3 se puede detectar en células de ovario normales; sin embargo, varias líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3. [8] [9] Por otro lado, la expresión de GPC3 es indetectable en células hepáticas adultas sanas, mientras que la expresión de GPC3 ocurre en la mayoría de los carcinomas hepatocelulares humanos. [10] Se encontró una correlación similar en los tumores colorrectales. GPC3 es una proteína oncofetal tanto en el hígado como en el intestino, ya que GPC3 generalmente solo se expresa durante el desarrollo embrionario, pero también se encuentra en tumores cancerosos. [6]
Las mutaciones de GPC3 no ocurren en la secuencia codificante de esta proteína. Las líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3 debido a la hipermetilación del promotor GPC3. Después de eliminar estos grupos metilo, los autores restauraron la expresión de GPC3. [8] Las líneas celulares de mesotelioma contienen un promotor GPC3 que está metilado incorrectamente. [9] El restablecimiento de la expresión de GPC3 impidió la formación de colonias por parte de las células cancerosas. [8] [9]
Implicaciones de GPC1 en el cáncer
Además de GPC3, GPC1 también se ha implicado en la progresión tumoral, especialmente en cáncer de páncreas, glioma y cáncer de mama. [2] La expresión de GPC1 es muy alta en las células de adenocarcinoma ductal pancreático y los resultados indican que la expresión de GPC1 está relacionada con la progresión del cáncer, incluido el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis. Además de la sobreexpresión de GPC1 en la membrana plasmática de células de adenocarcinoma ductal pancreático. Estas células liberan GPC1 en el microambiente del tumor. Debido a que los glicanos desempeñan un papel en la unión del factor de crecimiento, los investigadores han especulado que el aumento de los niveles de GPC1 en el microambiente del tumor puede funcionar para almacenar factores de crecimiento para las células cancerosas. [2] Al reducir el nivel de GCP1 en las células de adenocarcinoma pancreático, se obstaculizó el crecimiento de estas células. Al reducir los niveles de ratones inmunodeprimidos con GCP1 expresados, se ralentizó el crecimiento de los tumores y se redujo la angiogénesis y las metástasis en comparación con los ratones GCP1 de control. GPC1 se expresa altamente en células endoteliales de vasos sanguíneos de glioma humano. Además, el aumento del nivel de GPC1 en las células endoteliales del cerebro de ratón da como resultado el crecimiento celular y estimula la mitosis en respuesta al factor angiogénico, FGF2. Esto sugiere que GPC1 actúa como regulador de la progresión del ciclo celular. [11] La expresión de GPC1 está muy por encima de lo normal en los cánceres de mama humanos, mientras que la expresión de GPC1 es baja en el tejido mamario sano. Además, la expresión no aumentó significativamente para ningún otro glipicano. GPC1 juega un papel en la unión de heparina y la progresión del ciclo celular en el tejido mamario. [12]
Implicaciones de GPC2 en el cáncer
Glypican-2 (GPC2) es un proteoglicano de heparán sulfato de superficie celular que es importante para la adhesión de células neuronales y el crecimiento de neuritas. La proteína GPC2 se expresa en gran medida en aproximadamente la mitad de los casos de neuroblastoma y esa expresión alta de GPC2 se correlaciona con una supervivencia general deficiente en comparación con pacientes con expresión baja de GPC2, lo que sugiere que GPC2 es una diana terapéutica en el neuroblastoma. [7] [13] El silenciamiento de GPC2 por CRISPR / Cas9 da como resultado la inhibición del crecimiento de células tumorales del neuroblastoma. El silenciamiento de GPC2 inactiva la señalización de Wnt / β-catenina y reduce la expresión del gen diana N-Myc, un impulsor oncogénico de la tumorigénesis del neuroblastoma. [7] Se han desarrollado inmunotoxinas y células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas a GPC2 para tratar el neuroblastoma y otros cánceres positivos para GPC2. El tratamiento con inmunotoxinas inhibe el crecimiento del neuroblastoma en ratones. Las células CAR T dirigidas a GPC2 pueden eliminar tumores en un modelo de ratón de neuroblastoma metastásico. [7] Un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a GPC2 es capaz de matar las células de neuroblastoma que expresan GPC2. [13]
Biología Molecular
Los glipicanos pueden modificar las vías de señalización celular y contribuir a la proliferación celular y al crecimiento de los tejidos. En Drosophila , el glipicano Dally ayuda a la difusión del morfógeno promotora del crecimiento BMP-familia decapentaplegic en el ala en desarrollo, mientras que la haltera en desarrollo carece de perder el tiempo y sigue siendo pequeño. [14] extracelular localización de los otros glipicano en Drosophila , Dally-como , también se requiere para el nivel adecuado de erizo de señalización en el ala en desarrollo. [15]
Clínico
En los seres humanos, el glipicano-1 se sobreexpresa en los cánceres de mama [12] y de cerebro (gliomas), [16] mientras que el glipicano-3 se sobreexpresa en los cánceres de hígado. [17] [10] Glypican-2 se sobreexpresa en el neuroblastoma. [7]
Las mutaciones en este gen también se han asociado con la atresia biliar . [18]
Referencias
- ^ a b c d e f g h De Cat B, David G (abril de 2001). "Roles de desarrollo de los glypicans". Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 12 (2): 117-25. doi : 10.1006 / scdb.2000.0240 . PMID 11292377 .
- ^ a b c d e f g Filmus J, Capurro M, Rast J (2008). "Glypicans" . Biología del genoma . 9 (5): 224. doi : 10.1186 / gb-2008-9-5-224 . PMC 2441458 . PMID 18505598 .
- ^ a b c Filmus J, Selleck SB (agosto de 2001). "Glypicans: proteoglicanos con sorpresa" (PDF) . La Revista de Investigación Clínica . 108 (4): 497–501. doi : 10.1172 / JCI13712 . PMC 209407 . PMID 11518720 .
- ^ Gao, Wei; Xu, Yongmei; Liu, Jian; Ho, Mitchell (17 de mayo de 2016). "Mapeo de epítopos por un anticuerpo de bloqueo de Wnt: evidencia del dominio de unión de Wnt en heparán sulfato" . Informes científicos . 6 : 26245. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 626245G . doi : 10.1038 / srep26245 . ISSN 2045-2322 . PMC 4869111 . PMID 27185050 .
- ^ Li, Na; Wei, Liwen; Liu, Xiaoyu; Bai, Hongjun; Ye, Yvonne; Li, Dan; Li, Nan; Baxa, Ulrich; Wang, Qun; Lv, Ling; Chen, Yun (octubre de 2019). "Un dominio rico en cisteína similar al rizado en Glypican-3 media la unión de Wnt y regula el crecimiento tumoral de carcinoma hepatocelular en ratones" . Hepatología . 70 (4): 1231-1245. doi : 10.1002 / hep.30646 . ISSN 1527-3350 . PMC 6783318 . PMID 30963603 .
- ^ a b c d Filmus J (marzo de 2001). "Glypicans en el control del crecimiento y el cáncer" . Glicobiología . 11 (3): 19R – 23R. doi : 10.1093 / glycob / 11.3.19r . PMID 11320054 .
- ^ a b c d e Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (agosto de 2017). "Dirigirse terapéuticamente al glipicano-2 a través de inmunotoxinas y receptores de antígenos quiméricos basados en anticuerpos de un solo dominio en el neuroblastoma" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (32): E6623 – E6631. doi : 10.1073 / pnas.1706055114 . PMC 5559039 . PMID 28739923 .
- ^ a b c Lin H, Huber R, Schlessinger D, Morin PJ (febrero de 1999). "Silenciamiento frecuente del gen GPC3 en líneas celulares de cáncer de ovario". Investigación del cáncer . 59 (4): 807–10. PMID 10029067 .
- ^ a b c Murthy SS, Shen T, De Rienzo A, Lee WC, Ferriola PC, Jhanwar SC, Mossman BT, Filmus J, Testa JR (enero de 2000). "La expresión de GPC3, un gen de sobrecrecimiento recesivo ligado al cromosoma X, se silencia en el mesotelioma maligno" . Oncogén . 19 (3): 410–6. doi : 10.1038 / sj.onc.1203322 . PMID 10656689 .
- ^ a b Ho M, Kim H (febrero de 2011). "Glypican-3: un nuevo objetivo para la inmunoterapia contra el cáncer" . Revista europea del cáncer . 47 (3): 333–8. doi : 10.1016 / j.ejca.2010.10.024 . PMC 3031711 . PMID 21112773 .
- ^ Qiao D, Yang X, Meyer K, Friedl A (julio de 2008). "Glypican-1 regula la anafase que promueve los sustratos del complejo / ciclosoma y la progresión del ciclo celular en las células endoteliales" . Biología molecular de la célula . 19 (7): 2789–801. doi : 10.1091 / mbc.E07-10-1025 . PMC 2441674 . PMID 18417614 .
- ^ a b Matsuda K, Maruyama H, Guo F, Kleeff J, Itakura J, Matsumoto Y, Lander AD, Korc M (julio de 2001). "Glypican-1 se sobreexpresa en el cáncer de mama humano y modula los efectos mitogénicos de múltiples factores de crecimiento que se unen a la heparina en las células del cáncer de mama" . Investigación del cáncer . 61 (14): 5562–9. PMID 11454708 .
- ^ a b Bosse KR, Raman P, Zhu Z, Lane M, Martinez D, Heitzeneder S, Rathi KS, Kendsersky NM, Randall M, Donovan L, Morrissy S, Sussman RT, Zhelev DV, Feng Y, Wang Y, Hwang J, Lopez G , Harenza JL, Wei JS, Pawel B, Bhatti T, Santi M, Ganguly A, Khan J, Marra MA, Taylor MD, Dimitrov DS, Mackall CL, Maris JM (septiembre de 2017). "Identificación de GPC2 como diana inmunoterapéutica candidata y oncoproteína en neuroblastoma de alto riesgo" . Célula cancerosa . 32 (3): 295–309.e12. doi : 10.1016 / j.ccell.2017.08.003 . PMC 5600520 . PMID 28898695 .
- ^ Crickmore MA, Mann RS (enero de 2007). "Hox control de la movilidad del morfógeno y el desarrollo de órganos mediante la regulación de la expresión del glipicano" . Desarrollo . 134 (2): 327–34. doi : 10.1242 / dev.02737 . PMID 17166918 .
- ^ Gallet A, Staccini-Lavenant L, Thérond PP (mayo de 2008). "El tráfico celular del glypican Dally-like es necesario para la señalización de Hedgehog de fuerza completa y la transcitosis sin alas". Célula de desarrollo . 14 (5): 712-25. doi : 10.1016 / j.devcel.2008.03.001 . PMID 18477454 .
- ^ Su G, Meyer K, Nandini CD, Qiao D, Salamat S, Friedl A (junio de 2006). "Glypican-1 se sobreexpresa con frecuencia en gliomas humanos y mejora la señalización de FGF-2 en células de glioma" . La Revista Estadounidense de Patología . 168 (6): 2014–26. doi : 10.2353 / ajpath.2006.050800 . PMC 1606624 . PMID 16723715 .
- ^ Pang RW, Joh JW, Johnson PJ, Monden M, Pawlik TM, Poon RT (abril de 2008). "Biología del carcinoma hepatocelular". Annals of Surgical Oncology . 15 (4): 962–71. doi : 10.1245 / s10434-007-9730-z . PMID 18236113 .
- ^ Cui S, Leyva-Vega M, Tsai EA, EauClaire SF, Glessner JT, Hakonarson H, Devoto M, Haber BA, Spinner NB, Matthews RP (mayo de 2013). "Evidencia de humanos y pez cebra de que GPC1 es un gen de susceptibilidad a la atresia biliar" . Gastroenterología . 144 (5): 1107-1115.e3. doi : 10.1053 / j.gastro.2013.01.022 . PMC 3736559 . PMID 23336978 .