El sulfato de heprano ( HS ) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos los tejidos animales. [1] Ocurre como un proteoglicano (HSPG, es decir, Heparán Sulfato Proteoglicano) en el que dos o tres cadenas HS están unidas muy cerca de la superficie celular o proteínas de la matriz extracelular . [2] [3] Es en esta forma que HS se une a una variedad de ligandos de proteínas , incluido Wnt , [4] [5] y regula una amplia gama de actividades biológicas, incluidos los procesos de desarrollo, angiogénesis , coagulación sanguínea, aboliendo la actividad de desprendimiento por GrB (Granzima B), [6] y metástasis tumoral . También se ha demostrado que el HS sirve como receptor celular para varios virus, incluido el virus sincitial respiratorio . [7] Un estudio reciente informa que el heparán sulfato celular tiene un papel en la infección por SARS-CoV-2, particularmente cuando el virus se une con ACE2. [8]
Proteoglicanos
Los principales HSPG de la membrana celular son los sindecanos transmembrana y los glupicanos anclados con glicosilfosfatidilinositol (GPI) . [9] [10] Otras formas menores de HSPG de membrana incluyen betaglicano [11] y la isoforma V-3 de CD44 presente en queratinocitos y monocitos activados . [12]
En la matriz extracelular, especialmente en las membranas basales , las proteínas centrales de múltiples dominios perlecano , agrina y colágeno XVIII son las principales especies portadoras de HS.
Estructura y diferencias de la heparina.
El sulfato de heprano es un miembro de la familia de carbohidratos de los glicosaminoglicanos y está muy relacionado en estructura con la heparina . La heparina, comúnmente conocida como anticoagulante, es una forma altamente sulfatada de HS que, a diferencia de HS, se encuentra principalmente en los gránulos secretores de mastocitos. [13] Ambos consisten en una unidad de disacárido repetida sulfatada de forma variable . Las principales unidades de disacáridos que se encuentran en el heparán sulfato y la heparina se muestran a continuación.
La unidad de disacárido más común dentro del heparán sulfato está compuesta por un ácido glucurónico (GlcA) unido a N- acetilglucosamina (GlcNAc), que generalmente constituye alrededor del 50% de las unidades totales de disacárido. Compare esto con la heparina, donde IdoA (2S) -GlcNS (6S) constituye el 85% de las heparinas del pulmón de res y aproximadamente el 75% de las de la mucosa intestinal porcina. Surgen problemas al definir GAG híbridos que contienen estructuras tanto "similares a heparina" como "similares a HS". Se ha sugerido que un GAG debería calificar como heparina solo si su contenido de grupos N-sulfato excede ampliamente al de grupos N-acetilo y la concentración de grupos O-sulfato excede a la de N-sulfato. [14]
No se muestran a continuación los disacáridos raros que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS (3S, 6S) o un grupo amina libre (GlcNH 3 + ). En condiciones fisiológicas, los grupos éster y amida sulfato se desprotonan y atraen contraiones cargados positivamente a formar una sal Es de esta forma que se cree que existe HS en la superficie celular.
GlcA-GlcNAc
GlcA-GlcNS
IdoA-GlcNS
IdoA (2S) -GlcNS
IdoA-GlcNS (6S)
IdoA (2S) -GlcNS (6S)
Abreviaturas
- GlcA = β- D - ácido glucurónico
- IdoA = α- L - ácido idurónico
- IdoA (2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico
- GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D -glucopiranosilo
- GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo
- GlcNS (6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosil-6- O -sulfato
Biosíntesis
Muchos tipos de células diferentes producen cadenas HS con muchas estructuras primarias diferentes. Por lo tanto, existe una gran variabilidad en la forma en que se sintetizan las cadenas de HS, lo que produce una diversidad estructural abarcada por el término "heparanoma", que define la gama completa de estructuras primarias producidas por una célula, tejido u organismo en particular. [15] Sin embargo, un rango de enzimas biosintéticas es esencial para la formación de HS independientemente de la secuencia primaria. Estas enzimas constan de múltiples glicosiltransferasas , sulfotransferasas y una epimerasa . Estas mismas enzimas también sintetizan heparina .
En la década de 1980, Jeffrey Esko fue el primero en aislar y caracterizar mutantes de células animales alterados en el ensamblaje de heparán sulfato. [16] Muchas de estas enzimas se han purificado, clonado molecularmente y se han estudiado sus patrones de expresión. A partir de esto y de los primeros trabajos sobre las etapas fundamentales de la biosíntesis de HS / heparina utilizando un sistema libre de células de mastocitoma de ratón, se sabe mucho sobre el orden de las reacciones enzimáticas y la especificidad. [17]
Iniciación en cadena
La síntesis de HS se inicia con la transferencia de xilosa de UDP-xilosa por xilosiltransferasa (XT) a residuos de serina específicos dentro del núcleo de la proteína. La unión de dos residuos de galactosa (Gal) por las galactosiltransferasas I y II (GalTI y GalTII) y el ácido glucurónico (GlcA) por la glucuronosiltransferasa I (GlcATI) completa la formación de un cebador de tetrasacárido O- ligado a una serina de la proteína central:
βGlcUA- (1 → 3) -βGal- (1 → 3) -βGal- (1 → 4) -βXil- O -Ser.
Se cree que la unión de la xilosa a la proteína central se produce en el retículo endoplásmico (RE) con un ensamblaje adicional de la región de enlace y el resto de la cadena que se produce en el aparato de Golgi .
Las vías para la biosíntesis de HS / heparina o condroitín sulfato (CS) y dermatán sulfato (DS) divergen después de la formación de esta estructura de enlace tetrasacárido común. La siguiente enzima en actuar, GlcNAcT-I o GalNAcT-I, dirige la síntesis, ya sea a HS / heparina o CS / DS, respectivamente.
Alargamiento de cadena
Después de la unión del primer residuo de N- acetilglucosamina (GlcNAc), se continúa el alargamiento del enlazador de tetrasacrida mediante la adición escalonada de los residuos GlcA y GlcNAc. Estos se transfieren de sus respectivos nucleótidos de azúcar UDP. Esto lo llevan a cabo una o más enzimas relacionadas cuyos genes son miembros de la familia de genes de exostosis (EXT) de supresores de tumores.
Las mutaciones en los loci del gen EXT1-3 en humanos conducen a la incapacidad de las células para producir HS y al desarrollo de la enfermedad Exostosis hereditaria múltiple (MHE). La EHM se caracteriza por tumores con capa de cartílago, conocidos como osteocondromas o exostosis, que se desarrollan principalmente en los huesos largos de las personas afectadas desde la primera infancia hasta la pubertad. [18]
Modificación de cadena
A medida que se polimeriza una cadena HS, sufre una serie de reacciones de modificación llevadas a cabo por cuatro clases de sulfotransferasas y una epimerasa. La disponibilidad de los PAPS donantes de sulfato es crucial para la actividad de las sulfotransferasas. [19] [20]
N-desacetilación / N-sulfatación
La primera modificación del polímero es la N-desacetilación / N-sulfatación de residuos de GlcNAc en GlcNS. Este es un requisito previo para todas las reacciones de modificación posteriores y lo llevan a cabo uno o más miembros de una familia de cuatro enzimas GlcNAc N-desacetilasa / N-sulfotransferasa (NDST). En estudios iniciales, se demostró que las enzimas modificadoras podían reconocer y actuar sobre cualquier residuo N-acetilado en el polímero formador. [21] Por lo tanto, la modificación de los residuos de GlcNAc debe ocurrir al azar a lo largo de la cadena. Sin embargo, en HS, los residuos N-sulfatados se agrupan y separan principalmente por regiones de N-acetilación donde GlcNAc permanece sin modificar.
Hay cuatro isoformas de NDST (NDST1–4). Tanto la actividad N-desacetilasa como la N-sulfotransferasa están presentes en todas las isoformas NDST pero difieren significativamente en sus actividades enzimáticas. [22]
Generación de GlcNH 2
Debido a que la N-desacetilasa y la N-sulfotransferasa son llevadas a cabo por la misma enzima, la N-sulfatación normalmente está estrechamente acoplada a la N-acetilación. Se han encontrado residuos de GlcNH 2 resultantes del aparente desacoplamiento de las dos actividades en la heparina y en algunas especies de HS. [23]
Epimerización y 2-O-sulfatación
La epimerización está catalizada por una enzima, la epimerasa GlcA C5 o la 5-epimerasa de heparosan-N-sulfato-glucuronato ( EC 5.1.3.17 ). Esta enzima epimeriza GlcA a ácido idurónico (IdoA). El reconocimiento del sustrato requiere que el residuo de GlcN unido al lado no reductor de una potencial diana de GlcA esté N-sulfatado. Uronosil-2-O-sulfotransferasa (2OST) sulfata los residuos de IdoA resultantes.
6-O-sulfatación
Se han identificado tres glucosaminil 6-O-transferasas (6OST) que dan como resultado la formación de GlcNS (6S) adyacente a IdoA sulfatada o no sulfatada. GlcNAc (6S) también se encuentra en cadenas HS maduras.
3-O-sulfatación
Actualmente se sabe que existen siete glucosaminil 3- O- sulfotransferasas (3OST, HS3ST) en mamíferos (ocho en el pez cebra). [24] [25] Las enzimas 3OST crean una serie de posibles disacáridos 3- O- sulfatados, incluidos GlcA-GlcNS (3S ± 6S) (modificado por HS3ST1 y HS3ST5 ), IdoA (2S) -GlcNH 2 (3S ± 6S) (modificado por HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST5 y HS3ST6 ) y GlcA / IdoA (2S) -GlcNS (3S) (modificado por HS3ST2 y HS3ST4 ). [26] [27] [28] [29] Al igual que con todas las demás sulfotransferasas HS, las 3OST utilizan 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) como donante de sulfato. A pesar de ser la familia más grande de enzimas de modificación de HS, las 3OST producen la modificación de HS más rara, la 3- O- sulfatación de residuos de glucosamina específicos en el resto C3-OH. [30]
Los 3OST se dividen en dos subcategorías funcionales, las que generan un sitio de unión a antitrombina III ( HS3ST1 y HS3ST5 ) y las que generan un sitio de unión a la glicoproteína D (HSV-1 gD) del virus del herpes simple 1 ( HS3ST2 , HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST4 , HS3ST5 y HS3ST6 ). [26] [27] [28] [29] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] Como las 3OST son la familia más grande de enzimas de modificación del HS y sus acciones son de velocidad limitante, específico del sustrato y produce modificaciones raras, se ha planteado la hipótesis de que el HS modificado con 3OST desempeña un papel regulador importante en los procesos biológicos. [29] [32] Se ha demostrado que la 3- O- sulfatación puede mejorar la unión de Wnt al glipicano y puede desempeñar un papel en la regulación de Wnt en el cáncer. [5] [10]
La Unión del ligando
El sulfato de heprano se une a una gran cantidad de proteínas extracelulares. Estos a menudo se denominan colectivamente "interactoma de heparina" o "proteínas de unión a heparina", porque se aíslan mediante cromatografía de afinidad en el polisacárido heparina relacionado, aunque el término "interactoma de heparán sulfato" es más correcto. Las funciones de las proteínas de unión a sulfato de heparán van desde los componentes de la matriz extracelular hasta las enzimas y los factores de coagulación, y la mayoría de los factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y morfógenos. [38] El laboratorio del Dr. Mitchell Ho en el NCI aisló el anticuerpo monoclonal humano HS20 con alto afinidad por el heparán sulfato mediante presentación en fagos. [39] El anticuerpo se une al heparán sulfato, no al condroitín sulfato. [5] La unión de HS20 al heparán sulfato requiere sulfatación tanto en la posición C2 como en la posición C6. HS20 bloquea la unión de Wnt al heparán sulfato [5] y también inhibe la entrada infecciosa del poliomavirus JC patógeno. [40]
Interferón-γ
La región de unión al receptor de la superficie celular del interferón-γ se superpone con la región de unión a HS, cerca del C-terminal de la proteína. La unión de HS bloquea el sitio de unión del receptor y, como resultado, los complejos proteína-HS son inactivos. [41]
Wnt
Glypican-3 (GPC3) interactúa con Wnt y Frizzled para formar un complejo y desencadena la señalización aguas abajo. [4] [10] Se ha establecido experimentalmente que Wnt reconoce una modificación de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glipicano. [5]
También se están estudiando las propiedades de unión a HS de otras proteínas:
- Antitrombina III
- Factores de crecimiento de fibroblastos
- Factor de crecimiento de hepatocitos
- Interleucina-8
- Factor de crecimiento vascular endotelial
- Wnt / Sin alas
- Endostatina
Análogo de sulfato de heprano
Se cree que los análogos de sulfato de heparán presentan propiedades idénticas a las del sulfato de heparán con la excepción de ser estables en un entorno proteolítico como una herida. [42] [43] Debido a que el heparán sulfato se degrada en heridas crónicas por la heparanasa, los análogos solo se unen a sitios donde no hay heparán sulfato natural y no pueden ser degradados por heparanasas y glicanasas conocidas. [ cita requerida ] Además, la función de los análogos de heparán sulfato es la misma que la de heparán sulfato, protegiendo una variedad de ligandos de proteínas como factores de crecimiento y citocinas. Manteniéndolos en su lugar, el tejido puede utilizar los diferentes ligandos de proteínas para la proliferación.
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