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Glypican-3 es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen GPC3 . [5] [6] [7] [8] El gen GPC3 se encuentra en el cromosoma X humano (Xq26) donde el gen más común (Isoforma 2, Número de acceso al GenBank: NP_004475) codifica una proteína central de 70 kDa con 580 amino ácidos. [9] Se han detectado tres variantes que codifican formas empalmadas alternativamente denominadas Isoformas 1 (NP_001158089), Isoforma 3 (NP_001158090) e Isoforma 4 (NP_001158091). [9]
Estructura y función
Esquema de la proteína glypican-3 (GPC3) [9]
El núcleo proteico de GPC3 consta de dos subunidades, donde la subunidad N-terminal tiene un tamaño de ~ 40 kDa y la subunidad C-terminal es ~ 30 kDa. [9] Se han identificado seis glicicanos (GPC1-6) en mamíferos. Los proteoglicanos de heparán sulfato de la superficie celular están compuestos por un núcleo de proteína asociado a la membrana sustituido con un número variable de cadenas de heparán sulfato. Los miembros de la membrana integral de la familia de proteoglicanos relacionados con glipicano (GRIPS) contienen una proteína del núcleo anclado a la membrana citoplasmática mediante un glicosil fosfatidilinositol vinculación. Estas proteínas pueden desempeñar un papel en el control de la división celular y la regulación del crecimiento. [7]GPC3 interactúa con Wnt y frizzled (FZD) para formar un complejo y desencadena la señalización descendente. [10] [11] La proteína central de GPC3 puede servir como correceptor o receptor de Wnt. Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 como un surco hidrófobo que interactúa con Wnt3a. [11] El bloqueo del dominio de unión de Wnt en GPC3 utilizando el anticuerpo de dominio único HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [11] Wnt también reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora significativamente la unión de Wnt al heparán sulfato. [12] GPC3 también modula la señalización Yap . [13] Podría interactuar conFAT1 en la superficie celular. [14]
Vínculo con enfermedades
Las mutaciones por deleción en este gen están asociadas con el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel . [5]
Utilidad de diagnóstico
La inmunotinción de Glypican 3 tiene utilidad para diferenciar el carcinoma hepatocelular (CHC) [15] y los cambios displásicos en hígados cirróticos ; El HCC se tiñe con glipicano 3, mientras que el hígado con cambios displásicos y / o cirróticos no lo hace. [16] Utilizando el anticuerpo monoclonal murino YP7, la expresión de la proteína GPC3 se encuentra en el HCC, no en el hígado normal y el colangiocarcinoma. [17] El anticuerpo murino YP7 ha sido humanizado y denominado 'hYP7'. [18] GPC3 también se expresa en menor grado en melanoma, carcinomas de células claras de ovario, tumores del saco vitelino, neuroblastoma, hepatoblastoma, células tumorales de Wilms y otros tumores. [9] Sin embargo, la importancia de GPC3 como herramienta de diagnóstico para tumores humanos distintos del HCC no está clara.
Potencial terapéutico
GPC3 es un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del cáncer de hígado. [19] Se han desarrollado varios anticuerpos terapéuticos anti-GPC3, incluidos GC33 [19] e YP7. [17] [18] El laboratorio del Dr. Mitchell Ho en el Instituto Nacional del Cáncer, NIH (Bethesda, Maryland, EE. UU.) Ha generado YP7 y otros anticuerpos monoclonales murinos que reconocen el lóbulo C de GPC3 mediante tecnología de hibridoma. [17] Estos anticuerpos se han humanizado (por ejemplo, hYP7) utilizando ingeniería de anticuerpos para aplicaciones clínicas. [18] El laboratorio de Ho también ha identificado el anticuerpo de dominio único humano ('nanocuerpo humano') HN3 [13] dirigido al lóbulo N de GPC3 [11]y el anticuerpo monoclonal humano HS20 [20] [21] dirigido a las cadenas de heparán sulfato en GPC3 mediante tecnología de presentación de fagos. Tanto los anticuerpos HN3 como HS20 inhiben la señalización de Wnt en las células de cáncer de hígado. Las inmunotoxinas basadas en HN3, [22] [23] [24], los conjugados anticuerpo-fármaco basados en hYP7 [25] y los anticuerpos biespecíficos que atacan a las células T derivados de YP7 [26] y GC33, [27] se han desarrollado para tratamiento del cáncer de hígado. Las inmunoterapias de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) basadas en GC33, [28] hYP7 [29] [30] y HN3 [31]se están desarrollando en varias etapas para el tratamiento del cáncer de hígado. En ratones con xenoinjerto u tumores hepáticos ortópticos, las células T CAR (hYP7) pueden eliminar las células cancerosas positivas para GPC3, induciendo la muerte celular mediada por perforina y granzima y reduciendo la señalización de Wnt en las células tumorales. [30]
Ver también
Glipicano
Referencias
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Enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
