La hormona inhibidora de gonadotropina ( GnIH ) es un péptido relacionado con RFamida codificado por el gen NPVF en mamíferos.
Descubrimiento
GnIH fue descubierto en 2000. Es un péptido RFamida que redujo significativamente la liberación de hormona luteinizante en Coturnix Japonica ( codorniz japonesa ). Este péptido surgió como la primera hormona tropical conocida por inhibir la secreción de gonadotropinas en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal de los vertebrados. [1] Investigaciones posteriores identificaron homólogos del péptido GnIH en una variedad de mamíferos, incluidos los humanos. [2]
Estructura
GnIH es una neurohormona clasificada como RFamida (RFa) o péptido relacionado con RFamida (RFRP), codificada por el gen NPVF en mamíferos. La secuencia completa de aminoácidos varía según la especie, pero todos los péptidos RFa y RFRP contienen una secuencia de arginina-fenilalanina-amina en el extremo C-terminal . Esto se ve tanto en Coturnix Japonica GnIH RFa (Ser-Ile-Lys-Pro-Ser-Ala-Tyr-Leu-Pro-Leu-Arg-Phe-NH2) como en el homólogo humano, RFRP-3 (Val-Pro- Asp-Leu-Pro-Glu-Arg-Phe-NH2). [1] [3]
Producción
Las neuronas GnIH residen principalmente en el núcleo dorsomedial del hipotálamo (humanos y roedores) y el núcleo paraventricular del hipotálamo (especies de aves). Algunas terminales de neuronas de GnIH en especies de mamíferos y aves se proyectan hacia la eminencia media . [4] [5] [6] Las neuronas GnIH y GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) existen en estrecha proximidad en el hipotálamo, lo que puede permitir la inhibición directa de las neuronas GnRH por GnIH. [7] La GnIH ingresa al torrente sanguíneo a través del sistema portal hipotálamo- hipofisario , la red vascular que irriga tanto el hipotálamo como la pituitaria . [8]
El ARNm de GnIH y del receptor de GnIH (GnIH-R) se expresa en el hipotálamo, la hipófisis y los ovarios . [5] La expresión de GnIH es más alta durante el proestro y más baja durante el estro , lo que sugiere que el ciclo del estro influye en la liberación de la hormona. Además, los recuentos de células neuronales GnIH en múltiples vertebrados fluctúan con el estado parental de un organismo. [9] El recuento de células GnIH también puede variar con la temporada de reproducción en algunas especies. Por ejemplo, los estorninos europeos ( Sturnus vulgaris ) con mayor éxito reproductivo exhibieron mayores cantidades de células productoras de GnIH que aquellos que tuvieron menos éxito, pero este efecto no apareció hasta mediados de la temporada de reproducción. [9] [10] [11]
Acción del receptor
GnIH se une al receptor acoplado a proteína Gαi GPR147 para suprimir la formación de adenilil ciclasa de cAMP e inhibir las cascadas de proteína quinasa que afectan la expresión génica . GnIH inhibe la misma vía de señalización que activa la GnRH para promover la expresión de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH). [12] [13] El compuesto RF9 es un conocido antagonista del receptor GPR147 . [14]
Efectos y función fisiológica
La expresión de GnIH-R en la pituitaria y otras regiones del cerebro implica que GnIH actúa directamente sobre la pituitaria para regular a la baja la producción de gonadotropinas , lo que afecta los comportamientos reproductivos. [6] [15] [16] [17] Esta neurohormona también actúa sobre el hipotálamo para inhibir la expresión de GnRH, que puede inhibir aún más la secreción de gonadotropina, y kisspeptina , que puede inhibir la estimulación de las neuronas GnRH mediada por kisspeptina antes de la fase preovulatoria. oleada hormonal. GnIH también estimula la producción de aromatasa del citocromo P450 , promoviendo la síntesis de neuroestrógeno en el cerebro de las codornices y reduciendo la agresividad en los comportamientos reproductivos. [7] [18] [19]
En los vertebrados machos, la GnIH reduce el tamaño de los testículos , disminuye la secreción de testosterona y aumenta la incidencia de apoptosis en las células germinales y las células de Sertoli de los túbulos seminíferos . [20] [21] Estos cambios gonadales, además de la expresión de ARNm de GnIH y GnIH-R en los túbulos seminíferos, las células de Sertoli y las espermatogonias , implican la función en la espermatogénesis . En las vertebradas hembras, las dosis altas de GnIH aumentan la masa ovárica y producen irregularidades en los folículos , como formación de vacuolas en los núcleos y morfología distorsionada. [22] Los cambios ováricos en respuesta a la administración de GnIH, así como la expresión de ARNm de GnIH / GnIH-R en células de la granulosa y células lútea en diferentes etapas del ciclo estral, implican la función en el desarrollo de folículos y atresia . [21]
Roles biológicos adicionales
El aumento de la hormona suprarrenal inducido por el estrés puede regular al alza la liberación de GnIH, ya que algunas neuronas de GnIH tienen receptores de glucocorticoides suprarrenales . Por lo tanto, la GnIH puede mediar en las interacciones entre los ejes HPG y HPA ( hipotalámico-pituitario-adrenal ) y desempeñar un papel en la infertilidad relacionada con el estrés . [23] Las neuronas GnIH del núcleo paraventricular en el hipotálamo también expresan receptores de melatonina . Debido a que la secreción de melatonina está modulada por patrones de luz ambiental, la influencia de la melatonina en la producción de GnIH puede permitir la regulación fotoperiódica de la reproducción en aves, roedores y ovejas que se reproducen estacionalmente. [24]
GnIH aumenta el consumo de alimentos, lo que implica un papel en el apetito . Este hallazgo concuerda con la ubicación de la mayoría de las neuronas GnIH, ya que el núcleo dorsomedial del hipotálamo participa en la regulación del apetito. GnIH puede permitir que las reservas de energía de un organismo modulan la reproducción. [6]
Los niveles más altos de hormona tiroidea suprimen la expresión de GnIH y los niveles más bajos de hormona tiroidea se asocian con niveles más altos de GnIH. La inactivación de la expresión de GnIH previene la pubertad tardía causada por hipotiroidismo , lo que demuestra que GnIH media las interacciones entre los ejes HPG y HPT (hipotalámico-pituitario-tiroideo). [25] Además, la hormona tiroidea puede funcionar en una vía para la regulación fotoperiódica de la reproducción que involucra la GnIH y el estado energético. La melatonina modula la producción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la pituitaria anterior y la TSH promueve la producción de hormona tiroidea. La producción de hormona tiroidea influye en el metabolismo y la producción de GnIH, los cuales afectan la reproducción. [26]
Referencias
- ↑ a b Tsutsui K, Saigoh E, Ukena K, Teranishi H, Fujisawa Y, Kikuchi M, Ishii S, Sharp PJ (agosto de 2000). "Un péptido hipotalámico aviar novedoso que inhibe la liberación de gonadotropina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 275 (2): 661–7. doi : 10.1006 / bbrc.2000.3350 . PMID 10964719 .
- ^ Fukusumi S, Habata Y, Yoshida H, Iijima N, Kawamata Y, Hosoya M, Fujii R, Hinuma S, Kitada C, Shintani Y, Suenaga M, Onda H, Nishimura O, Tanaka M, Ibata Y, Fujino M (septiembre de 2001 ). "Características y distribución del péptido-1 relacionado con RFamida endógena". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1540 (3): 221–32. doi : 10.1016 / S0167-4889 (01) 00135-5 . PMID 11583817 .
- ^ Findeisen M, Rathmann D, Beck-Sickinger AG (2011). "Péptidos de RFamida: estructura, función, mecanismos y potencial farmacéutico" . Productos farmacéuticos . 4 (9): 1248-1280. doi : 10.3390 / ph4091248 . PMC 4058657 .
- ^ Kriegsfeld LJ, Mei DF, Bentley GE, Ubuka T, Mason AO, Inoue K, Ukena K, Tsutsui K, Silver R (febrero de 2006). "Identificación y caracterización de un sistema inhibidor de gonadotropinas en el cerebro de mamíferos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (7): 2410–5. doi : 10.1073 / pnas.0511003103 . PMC 1413747 . PMID 16467147 .
- ^ a b Ubuka T, Morgan K, Pawson AJ, Osugi T, Chowdhury VS, Minakata H, Tsutsui K, Millar RP, Bentley GE (diciembre de 2009). "Identificación de homólogos de GnIH humanos, RFRP-1 y RFRP-3, y el receptor afín, GPR147 en el eje hipofisario hipotalámico humano" . PLOS ONE . 4 (12): e8400. doi : 10.1371 / journal.pone.0008400 . PMC 2791420 . PMID 20027225 .
- ^ a b c Smith JT, Clarke IJ (abril de 2010). "Función de la hormona inhibidora de gonadotropina en mamíferos". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 21 (4): 255–60. doi : 10.1016 / j.tem.2009.11.010 . PMID 20060314 .
- ^ a b Smith JT, Shahab M, Pereira A, Pau KY, Clarke IJ (octubre de 2010). "Expresión hipotalámica de genes de hormonas inhibidoras de gonadotropina y KISS1 durante el ciclo menstrual de un primate no humano" . Biología de la reproducción . 83 (4): 568–77. doi : 10.1095 / biolreprod.110.085407 . PMC 2957156 . PMID 20574054 .
- ^ Smith JT, Young IR, Veldhuis JD, Clarke IJ (julio de 2012). "Secreción de hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH) en el sistema portal hipofisario ovino" . Endocrinología . 153 (7): 3368–75. doi : 10.1210 / en.2012-1088 . PMC 3380300 . PMID 22549225 .
- ^ a b Li X, Su J, Lei Z, Zhao Y, Jin M, Fang R, Zheng L, Jiao Y (agosto de 2012). "Hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH) y su receptor en la porcina: clonación de cDNA, expresión en tejidos y patrón de expresión en el eje reproductivo durante el ciclo estral". Péptidos . 36 (2): 176–85. doi : 10.1016 / j.peptides.2012.05.008 . PMID 22664321 .
- ^ Calisi RM, Díaz-Muñoz SL, Wingfield JC, Bentley GE (julio de 2011). "El estado social y reproductivo están asociados con la expresión de GnIH" . Genes, cerebro y comportamiento . 10 (5): 557–64. doi : 10.1111 / j.1601-183X.2011.00693.x . PMID 21466656 .
- ^ Calisi RM, Geraghty AC, Avila A, Kaufer D, Bentley GE, Wingfield JC (octubre de 2016). "Los patrones de GnIH hipotalámico cambian durante el período reproductivo en estorninos y ratas" . Endocrinología general y comparada . 237 : 140-146. doi : 10.1016 / j.ygcen.2016.08.015 . PMID 27591072 .
- ^ Ubuka T, Son YL, Tobari Y, Tsutsui K (2012). "Acción de la hormona inhibidora de gonadotropina en el cerebro y la hipófisis" . Fronteras en endocrinología . 3 : 148. doi : 10.3389 / fendo.2012.00148 . PMC 3515997 . PMID 23233850 .
- ^ Ubuka T, Son YL, Bentley GE, Millar RP, Tsutsui K (septiembre de 2013). "Hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH), receptor de GnIH y señalización celular". Endocrinología general y comparada . X Simposio Internacional de Endocrinología Aviar. 190 : 10–7. doi : 10.1016 / j.ygcen.2013.02.030 . PMID 23499786 .
- ^ Caraty A, Blomenröhr M, Vogel GM, Lomet D, Briant C, Beltramo M (mayo de 2012). "RF9 estimula poderosamente la secreción de gonadotropinas en la oveja: evidencia de un umbral estacional de sensibilidad". Revista de neuroendocrinología . 24 (5): 725–36. doi : 10.1111 / j.1365-2826.2012.02283.x . PMID 22283564 .
- ^ Ubuka T, Ukena K, Sharp PJ, Bentley GE, Tsutsui K (marzo de 2006). "La hormona inhibidora de gonadotropina inhibe el desarrollo y el mantenimiento de las gonadotropinas al disminuir la síntesis y liberación de gonadotropinas en la codorniz macho" . Endocrinología . 147 (3): 1187–94. doi : 10.1210 / en.2005-1178 . PMID 16293662 .
- ^ Tsutsui K, Bentley GE, Ubuka T, Saigoh E, Yin H, Osugi T, Inoue K, Chowdhury VS, Ukena K, Ciccone N, Sharp PJ, Wingfield JC (2007-08-01). "La biología general y comparativa de la hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH)". Endocrinología general y comparada . Actas de la 23ª Conferencia de Endocrinólogos Comparados Europeos: Parte 2. 153 (1-3): 365-70. doi : 10.1016 / j.ygcen.2006.10.005 . PMID 17141777 .
- ^ Bentley GE, Jensen JP, Kaur GJ, Wacker DW, Tsutsui K, Wingfield JC (abril de 2006). "Rápida inhibición del comportamiento sexual femenino por la hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH)" . Hormonas y comportamiento . 49 (4): 550–5. doi : 10.1016 / j.yhbeh.2005.12.005 . PMID 16460739 .
- ^ Paullada-Salmerón JA, Cowan M, Aliaga-Guerrero M, Morano F, Zanuy S, Muñoz-Cueto JA (junio de 2016). "La hormona inhibidora de gonadotropina regula a la baja el eje reproductivo de la hipófisis cerebral de la lubina europea masculina (Dicentrarchus labrax)" . Biología de la reproducción . 94 (6): 121. doi : 10.1095 / biolreprod.116.139022 . PMC 6322450 . PMID 26984999 .
- ^ Tsutsui K, Ubuka T (2016). "Control GnIH de conductas alimentarias y reproductivas" . Fronteras en endocrinología . 7 : 170. doi : 10.3389 / fendo.2016.00170 . PMC 5186799 . PMID 28082949 .
- ^ Ubuka T, Ukena K, Sharp P, Bentley G, Tsutsui K. La hormona inhibidora de gonadotropina inhibe el desarrollo y mantenimiento gonadal al disminuir la síntesis y liberación de gonadotropinas en codornices macho. Endocrinología. 2006; 147, 1187-1194. doi: 10.1210 / en.2005-1178
- ^ a b Tsutsui K, Ubuka T, Bentley GE, Kriegsfeld LJ (julio de 2012). "Hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH): descubrimiento, progreso y perspectiva" . Endocrinología general y comparada . Perfiles en endocrinología comparada: Eric Roubos. 177 (3): 305-14. doi : 10.1016 / j.ygcen.2012.02.013 . PMC 3378827 . PMID 22391238 .
- ^ Singh P, Krishna A, Tsutsui K (marzo de 2011). "Efectos de la hormona inhibidora de gonadotropina sobre foliculogénesis y esteroidogénesis de ratones cíclicos". Fertilidad y esterilidad . 95 (4): 1397–404. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2010.03.052 . PMID 20452585 .
- ^ Kirby ED, Geraghty AC, Ubuka T, Bentley GE, Kaufer D (julio de 2009). "El estrés aumenta la hormona inhibidora de gonadotropina putativa y disminuye la hormona luteinizante en ratas macho" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (27): 11324–9. doi : 10.1073 / pnas.0901176106 . PMC 2698887 . PMID 19541621 .
- ^ Tsutsui K, Bentley GE, Bedecarrats G, Osugi T, Ubuka T, Kriegsfeld LJ (julio de 2010). "Hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH) y su control de la función reproductiva central y periférica". Fronteras en neuroendocrinología . 31 (3): 284–95. doi : 10.1016 / j.yfrne.2010.03.001 . PMID 20211640 .
- ^ Kiyohara M, Son YL, Tsutsui K (abril de 2017). "Participación de la hormona inhibidora de gonadotropinas en los trastornos puberales inducidos por el estado de la tiroides" . Informes científicos . 7 (1): 1042. doi : 10.1038 / s41598-017-01183-8 . PMC 5430760 . PMID 28432332 .
- ^ Shinomiya A, Shimmura T, Nishiwaki-Ohkawa T, Yoshimura T (2014). "Regulación de la reproducción estacional por activación hipotalámica de la hormona tiroidea" . Fronteras en endocrinología . 5 : 12. doi : 10.3389 / fendo.2014.00012 . PMC 3930870 . PMID 24600435 .