La guanilato ciclasa ( EC 4.6.1.2 , también conocida como guanil ciclasa , guanilil ciclasa o GC ) es una enzima liasa que convierte la guanosina trifosfato (GTP) en guanosina monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato . [1] A menudo es parte de la cascada de señalización de la proteína G que se activa por niveles bajos de calcio intracelular e inhibida por niveles altos de calcio intracelular. En respuesta a los niveles de calcio, la guanilato ciclasa sintetiza cGMP a partir de GTP. cGMP mantiene canales controlados por cGMP abierto, permitiendo la entrada de calcio en la célula. [2]
Guanilato ciclasa | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.6.1.2 | |||||||
No CAS. | 9054-75-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
Al igual que el cAMP , el cGMP es un segundo mensajero importante que internaliza el mensaje transportado por los mensajeros intercelulares, como las hormonas peptídicas y el óxido nítrico, y también puede funcionar como una señal autocrina . [1] Dependiendo del tipo de célula, puede impulsar cambios adaptativos / de desarrollo que requieran síntesis de proteínas . En el músculo liso , el GMPc es la señal de relajación y está acoplado a muchos mecanismos homeostáticos que incluyen la regulación de la vasodilatación , el tono vocal, la secreción de insulina y la peristalsis . Una vez formada, la GMPc puede ser degradada por las fosfodiesterasas , que a su vez están sometidas a diferentes formas de regulación, según el tejido.
Reacción
La guanilato ciclasa cataliza la reacción del trifosfato de guanosina (GTP) a monofosfato de guanosina cíclico 3 ', 5'- cGMP y pirofosfato :
GTP
cGMP
Efectos
La guanilato ciclasa se encuentra en la retina (RETGC) y modula la fototransducción visual en conos y bastones . Es parte del sistema de retroalimentación negativa de calcio que se activa en respuesta a la hiperpolarización de los fotorreceptores por la luz. Esto provoca menos calcio intracelular, que estimula las proteínas activadoras de guanilato ciclasa (GCAP). Los estudios han demostrado que la síntesis de GMPc en los conos es aproximadamente de 5 a 10 veces mayor que en los bastones, lo que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la adaptación de los conos a la luz. [3] Además, los estudios han demostrado que el pez cebra expresa un mayor número de GCAP que los mamíferos, y que los GCAP del pez cebra pueden unirse al menos a tres iones de calcio. [4]
La guanilato ciclasa 2C (GC-C) es una enzima que se expresa principalmente en las neuronas intestinales. La activación de GC-C amplifica la respuesta celular excitadora modulada por los receptores de glutamato y acetilcolina . La GC-C, aunque conocida principalmente por su regulación secretora en el epitelio intestinal , también se expresa en el cerebro. En concreto, se encuentra en los somas y dendritas de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra . Algunos estudios implican que esta vía tiene un papel en la deficiencia de atención y el comportamiento hiperactivo . [5]
La guanilato ciclasa soluble contiene una molécula de hemo y se activa principalmente por la unión del óxido nítrico (NO) a ese hemo. [6] La sGC es el receptor primario de NO, un neurotransmisor gaseoso soluble en membrana . Se ha demostrado que la expresión de sGC es más alta en el cuerpo estriado en comparación con otras regiones del cerebro y se ha explorado como un posible candidato para restaurar la disfunción estriatal en la enfermedad de Parkinson . sGC actúa como un intermediario intracelular para regular la dopamina y el glutamato. La regulación al alza, que crea sensibilidad neuronal, del GMPc en un cuerpo estriado con depleción de dopamina se ha asociado con los síntomas del Parkinson. Se ha demostrado que el aumento de cGMP intracelular contribuye a una excesiva excitabilidad neuronal y actividad locomotora. La activación de esta vía también puede estimular la liberación de glutamato presináptico y provocar una regulación positiva de los receptores AMPA postsinápticamente. [7]
Tipos
Hay formas de guanilato ciclasas unidas a membrana (tipo 1, receptor acoplado a guanilato ciclasa ) y solubles (tipo 2, guanilato ciclasa soluble ).
Las guanilato ciclasas unidas a membrana incluyen un dominio de unión a ligando externo (por ejemplo, para hormonas peptídicas tales como BNP y ANP ), un dominio transmembrana y un dominio catalítico interno homólogo a las adenilil ciclasas . [8] Recientemente, se ha descubierto una guanilato ciclasa directamente activada por luz en un hongo acuático. [9] [10]
En la retina de los mamíferos, se han identificado dos formas de guanilato ciclasa, cada una codificada por genes separados; RETGC-1 y RETGC-2 . Se ha encontrado que RETGC-1 se expresa en niveles más altos en los conos en comparación con los bastoncillos. Los estudios también han demostrado que las mutaciones en el gen RETGC-1 pueden provocar distrofia cono-bastón al interrumpir los procesos de fototransducción.
Mutaciones
La distrofia del cono (DQO) es una degradación retiniana de la función de los fotorreceptores en la que la función del cono se pierde al inicio de la distrofia, pero la función de los bastones se conserva casi hasta el final. La DQO se ha relacionado con varias mutaciones genéticas, incluidas mutaciones en el activador de guanilato ciclasa 1A (GUCA1A) y guanilato ciclasa 2D (GUY2D), entre otras enzimas. Para ser específicos, GUY2D codifica para RETGC-1, que está involucrado en la adaptación del cono y la sensibilidad de los fotorreceptores mediante la síntesis de cGMP. Las bajas concentraciones de calcio provocan la dimerización de las proteínas RETGC-1 a través de la estimulación de las proteínas activadoras de la guanilato ciclasa (GCAP). Este proceso ocurre en los aminoácidos 817-857 y las mutaciones en esta región aumentan la afinidad de RETGC-1 por GCAP. Esto funciona para alterar la sensibilidad al calcio de la neurona al permitir que el GCAP active el RETGC-1 mutante a niveles de calcio más altos que el tipo salvaje. Debido a que RETGC-1 produce cGMP, que mantiene abiertos los canales controlados por nucleótidos cíclicos, lo que permite la entrada de calcio, esta mutación provoca niveles de calcio intracelular extremadamente altos. El calcio, que desempeña muchas funciones en la célula y está estrictamente regulado, altera la membrana cuando aparece en exceso. Además, el calcio está relacionado con la apoptosis al provocar la liberación de citocromo c . Por lo tanto, las mutaciones en el RETGC-1 pueden causar DQO al aumentar los niveles de calcio intracelular y estimular la muerte de los fotorreceptores de cono. [11]
Ver también
- Adenilil ciclasa
- Monofosfato de guanosina cíclico
- Activador de guanilil ciclasa (proteína)
Referencias
- ^ a b Martín, Emil; Berka, Vladimir; Tsai, Ah-Lim; Murad, Ferid (2005). "Guanilil ciclasa soluble: el receptor de óxido nítrico". Métodos en enzimología . Elsevier. págs. 478–492. doi : 10.1016 / s0076-6879 (05) 96040-0 . ISBN 978-0-12-182801-1. ISSN 0076-6879 .
La guanilil ciclasa soluble se reconoce como el receptor fisiológico más sensible para el óxido nítrico. La unión del óxido nítrico al resto hemo de la ciclasa induce su capacidad para sintetizar el segundo mensajero cGMP.
- ^ Sakurai K .; Chen J .; Kefalov V. (2011). "Papel de la modulación del ciclo de guanilato en la fototransducción de cono de ratón" . La Revista de Neurociencia . 31 (22): 7991–8000. doi : 10.1523 / jneurosci.6650-10.2011 . PMC 3124626 . PMID 21632921 .
- ^ Takemoto N, Tachibanaski S, Kawamura S (2009). "Alta actividad sintética de cGMP en conos de carpa" . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (28): 11788-11793. doi : 10.1073 / pnas.0812781106 . PMC 2710672 . PMID 19556550 .
- ^ Scholten A, Koch K (2011). "Señalización diferencial de calcio por proteínas activadoras de guanilato ciclasa específicas de cono de la retina del pez cebra" . PLoS ONE . 6 (8): e23117. doi : 10.1371 / journal.pone.0023117 . PMC 3149064 . PMID 21829700 .
- ^ Gong R, Ding C, Hu J, Lu Y, Liu F, Mann E, Xu F, Cohen M, Luo M (2011). "Papel del receptor de membrana guanilato ciclasa-c en la deficiencia de atención y el comportamiento hiperactivo". Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Derbyshire ER, Marletta MA (2009). "Bioquímica de la guanilato ciclasa soluble". Handb. Exp. Pharmacol . 191 : 17–31. doi : 10.1007 / 978-3-540-68964-5_2 . PMID 19089323 .
- ^ Tseng K, Caballero A, Dec A, Cass D, Simak N, Sunu E, Park M, Blume S, Sammut S, Park D, West (2011). "La inhibición de la señalización de cGMP-guanilato ciclasa soluble estriatal revierte la disfunción de los ganglios basales y la acinesia en el parkinsonismo experimental" . PLoS ONE . 6 (11): e27187. doi : 10.1371 / journal.pone.0027187 . PMC 3206945 . PMID 22073284 .
- ^ Kuhn M (2003). "Estructura, regulación y función de los receptores de guanilato ciclasa de membrana de mamíferos, con un enfoque en guanilato ciclasa-A" . Investigación de circulación . 93 (8): 700–709. doi : 10.1161 / 01.res.0000094745.28948.4d .
- ^ Gao SQ, Nagpal J, Schneider MW, Kozjak-Pavlovic V, Nagel G, Gottschalk A (julio de 2015). "Manipulación optogenética de cGMP en células y animales por la opsina CyclOp de guanilato-ciclasa fuertemente regulada por luz" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 (8046): 8046. doi : 10.1038 / ncomms9046 . PMC 4569695 . PMID 26345128 .
- ^ Scheib U, Stehfest K, Gee CE, Körschen HG, Fudim R, Oertner TG, Hegemann P (2015). "La rodopsina-guanilato ciclasa del hongo acuático Blastocladiella emersonii permite un control óptico rápido de la señalización de cGMP" (PDF) . Señalización científica . 8 (389): r8. doi : 10.1126 / scisignal.aab0611 . PMID 26268609 .
- ^ Hoyos-Garcia M, Auz-Alexandre C, Almoguera B, Cantalapiedra D, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Martinez A, et al. (2011). "Análisis de mutación en el codón 838 del gen 2D de la guanilato ciclasa en familias españolas con distrofias maculares, cónicas y cónicas autosómicas dominantes". Visión molecular . 17 : 1103–1109.
enlaces externos
- Guanilato + Ciclasa en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)