HLA-A es un grupo de antígenos leucocitarios humanos (HLA) que están codificados por el locus HLA-A , que se encuentra en el cromosoma humano 6p21.3. [1] El HLA es un antígeno del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) específico de los seres humanos. HLA-A es uno de los tres tipos principales de proteínas transmembrana MHC clase I humanas . Los otros son HLA-B y HLA-C . [2] La proteína es un heterodímero y está compuesta por una cadena α pesada y una cadena β más pequeña. La cadena α está codificada por una variante del gen HLA-A , y la cadena β (β 2 -microglobulina) es una β invariante2 molécula de microglobulina . [3] Laproteínaβ 2 microglobulina está codificada por el gen B2M, [4] que se encuentra en el cromosoma 15q21.1 en humanos. [5]
MHC clase I , A | ||||||||||
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(heterodímero) | ||||||||||
Tipo de proteina | Proteína transmembrana | |||||||||
Función | Presentación de péptidos para el reconocimiento inmunológico | |||||||||
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Las moléculas del MHC de clase I, como el HLA-A, son parte de un proceso que presenta polipéptidos cortos al sistema inmunológico. Estos polipéptidos son típicamente de 7-11 aminoácidos de longitud y se originan a partir de proteínas expresadas por la célula. Hay dos clases de polipéptidos que pueden ser presentados por una proteína HLA: los que se supone que son expresados por la célula (propios) y los de derivación extraña (no propios). [6] En condiciones normales, las células T citotóxicas , que normalmente patrullan el cuerpo en la sangre, "leen" el péptido presentado por el complejo. Las células T, si funcionan correctamente, solo se unen a péptidos que no son propios. Si se produce la unión, se inicia una serie de eventos que culminan en la muerte celular por apoptosis . [7] De esta manera, el cuerpo humano elimina las células infectadas por un virus o que expresan proteínas que no deberían ser (por ejemplo, células cancerosas).
Para los humanos, como en la mayoría de las poblaciones de mamíferos, las moléculas del MHC de clase I son extremadamente variables en su estructura primaria , y el HLA-A se encuentra entre los genes humanos con la secuencia codificante de más rápida evolución. A diciembre de 2013, se conocen 2432 alelos HLA-A que codifican 1740 proteínas activas y 117 proteínas nulas . [2] Este nivel de variación en el MHC de clase I es la principal causa de rechazo del trasplante, ya que es poco probable que el trasplante aleatorio entre el donante y el huésped resulte en una coincidencia de los antígenos HLA-A, B o C. Los biólogos evolutivos también creen que la amplia variación en los HLA es el resultado de un acto de equilibrio entre presiones patógenas en conflicto. Una mayor variedad de HLA disminuye la probabilidad de que toda la población sea aniquilada por un solo patógeno, ya que ciertos individuos serán altamente resistentes a cada patógeno. [6] El efecto de la variación de HLA-A sobre la progresión del VIH / SIDA se analiza a continuación .
Gen HLA-A
HLA-A | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HLA-A , Aw-33, Aw-74, complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, A, HLA-A11, HLA-A33, HLA-DQB1, HLA-DRB1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 142800 MGI : 95931 HomoloGene : 128352 GeneCards : HLA-A | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 29,94 - 29,95 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [9] | [10] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El gen HLA-A se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y codifica el constituyente de cadena α más grande de HLA-A. La variación de la cadena α de HLA-A es clave para la función HLA. Esta variación promueve la diversidad genética en la población. Dado que cada HLA tiene una afinidad diferente por los péptidos de ciertas estructuras, una mayor variedad de HLA significa una mayor variedad de antígenos que se `` presentan '' en la superficie celular, lo que aumenta la probabilidad de que un subconjunto de la población sea resistente a un invasor extraño dado. Esto reduce la probabilidad de que un solo patógeno tenga la capacidad de acabar con toda la población humana.
Cada individuo puede expresar hasta dos tipos de HLA-A, uno de cada uno de sus padres. Algunas personas heredarán el mismo HLA-A de ambos padres, disminuyendo su diversidad individual de HLA; sin embargo, la mayoría de las personas recibirán dos copias diferentes de HLA-A. Este mismo patrón sigue para todos los grupos HLA. [11] En otras palabras, cada persona solo puede expresar uno o dos de los 2432 alelos HLA-A conocidos.
Alelos
El Comité de Denominación de Factores del Sistema HLA de la Organización Mundial de la Salud les asigna un nombre a todos los HLA. Este nombre está organizado para proporcionar la mayor cantidad de información sobre el alelo en particular, manteniendo el nombre lo más corto posible. Un nombre HLA se parece a esto:
HLA-A * 02: 01: 01: 02L
Todos los alelos reciben al menos una clasificación de cuatro dígitos (HLA-A * 02: 12). La A significa a qué gen HLA pertenece el alelo. Hay muchos alelos HLA-A, por lo que la clasificación por serotipo simplifica la categorización. El siguiente par de dígitos indica esta asignación. Por ejemplo, HLA-A * 02: 02 , HLA-A * 02: 04 y HLA-A * 02: 324 son todos miembros del serotipo A2 (designado por el prefijo * 02). [2] Este grupo es el factor principal responsable de la compatibilidad con HLA. Todos los números posteriores a este no se pueden determinar mediante serotipificación y se designan mediante secuenciación de genes. El segundo conjunto de dígitos indica qué proteína HLA se produce. Estos se asignan en orden de descubrimiento y, en diciembre de 2013, se conocen 456 proteínas HLA-A * 02 diferentes (nombres asignados HLA-A * 02: 01 a HLA-A * 02: 456). El nombre HLA más corto posible incluye ambos detalles. [1] Cada extensión más allá de eso significa mutaciones sinónimos dentro de la región codificante y mutaciones fuera de la región codificante. La interpretación de las extensiones se cubre con mayor detalle en el sistema actual de denominación de HLA .
Proteína
La proteína codificada por el gen HLA-A tiene 365 aminoácidos de longitud y pesa aproximadamente 41.000 Daltons (Da). [12] Contiene 8 exones. [13]
Exón | Segmento de proteína |
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1 | Péptido señal |
2 | dominio α1 |
3 | dominio α2 |
4 | dominio α3 |
5 | región transmembrana |
6 | cola citoplasmática |
7 | cola citoplasmática |
8 | Sin especificar |
El péptido señal HLA-A es una serie de aminoácidos hidrófobos presentes en el extremo N de la proteína que la dirige al retículo endoplásmico donde se traducen los siete dominios restantes. [12] [13] [14] Los tres dominios α forman el surco de unión que contiene un péptido para su presentación a las células T CD8 + . La región transmembrana es la región que está incrustada en la bicapa de fosfolípidos que rodea la luz del RE. [13] La proteína HLA-A es una proteína transmembrana de un solo paso . [12] En otras palabras, los primeros cuatro dominios de la proteína están dentro del lumen del RE, mientras que los últimos tres dominios están presentes fuera del lumen, lo que le da a la proteína la orientación necesaria para su correcto funcionamiento. Los últimos tres dominios de la proteína forman una cola de láminas principalmente β que permanece en el citosol de la célula. [13]
Una vez que la proteína HLA-A se traduce por completo, debe doblarse en la forma adecuada. Una proteína chaperona molecular llamada calnexina y una enzima llamada ERp57 ayudan en el proceso de plegado. La calnexina contiene la cadena pesada HLA-A mientras que Erp57 cataliza los enlaces disulfuro entre la cadena pesada y la cadena ligera de microglobulina β 2 . Este enlace induce un cambio conformacional en la cadena pesada, formando el surco de unión. Luego, la calnexina se disocia con el complejo, ahora denominado complejo de carga de péptidos, y es reemplazada por calreticulina , otra proteína acompañante. Los péptidos cortos son transportados continuamente desde alrededor de la célula hacia la luz del RE por una proteína de transporte especializada llamada TAP . TAP luego se une al complejo de carga de péptidos junto con otra proteína, llamada tapasina . En este punto, el complejo de carga peptídica consta de HLA-A (cadena pesada), β 2 -microglobulina (cadena ligera), una enzima ERp57, proteína chaperona calreticulina, TAP (con un fragmento de péptido unido) y tapasina. Tapasin aumenta la estabilidad de TAP, además de estabilizar todo el complejo de carga de péptidos. En este punto, TAP libera el péptido que transportó a la luz del RE. La proximidad del surco de unión de HLA-A a TAP está asegurada por el complejo de carga de péptidos. Esto aumenta la probabilidad de que el péptido encuentre el surco. Si la afinidad del péptido por la proteína HLA-A es lo suficientemente grande, se une en el surco. [16] La investigación sugiere que la tapasina puede cargar activamente péptidos de TAP en el complejo HLA-A mientras que también mantiene moléculas de clase I en la luz del RE hasta que se haya unido un péptido de alta afinidad. [17]
Después de que un péptido de afinidad suficientemente alta se ha unido al MHC de clase I, la calreticulina, ERp57, TAP y tapasina liberan la molécula. [16] En este punto, el complejo de clase I consta de una proteína HLA-A unida a una microglobulina β 2 y un péptido corto. Todavía está anclado en la membrana del RE por el dominio transmembrana. En algún momento, el ER recibirá una señal y la parte de la membrana que contiene el complejo se desprenderá y será transportada a los cuerpos de Golgi para su posterior procesamiento. Desde los cuerpos de Golgi, el complejo se transporta, nuevamente a través del transporte de vesículas, a la membrana celular. Este es el punto en el que la orientación mencionada anteriormente se vuelve importante. La porción del complejo HLA-A que contiene el péptido debe estar en la superficie exterior de la membrana celular. Esto se logra mediante la fusión de vesículas con la membrana celular. [14]
Función
Función natural
Las moléculas de MHC de clase I presentan pequeños péptidos, típicamente de 7 a 10 aminoácidos de longitud, para el sistema inmunológico. Una glicoproteína llamada CD8 se une a los residuos 223-229 en el dominio α3 de HLA-A y esta glicoproteína estabiliza las interacciones entre el receptor de células T en linfocitos T citotóxicos (CD8 + ) y el MHC de clase I. [18] El receptor de células T también tiene el potencial de unirse al péptido que presenta el MHC. En un sistema inmunológico que funcione correctamente, solo las células T que no se unen a los propios péptidos pueden salir del timo, por lo tanto, si una célula T se une al péptido, debe ser un péptido extraño o anormal. Luego, la célula T inicia la apoptosis o muerte celular programada. Este proceso puede ocurrir tan rápido como 5 minutos después de la presentación inicial del antígeno extraño, aunque generalmente se necesitan varias horas para que la muerte se haga evidente. [19] Este proceso es la base de la inmunidad adquirida y sirve como defensa primaria contra virus y otros patógenos intracelulares.
Otras actividades
En la década de 1960, se hizo evidente que los factores en los órganos y tejidos donados a menudo resultaban en la destrucción del tejido donado por el sistema inmunológico del huésped. Los MHC se descubrieron originalmente como resultado de esta observación (consulte el historial de HLA para obtener más detalles). [6] Hay dos tipos de complejos presentadores de péptidos, MHC de clase I y clase II. Cada uno de estos tiene múltiples genes HLA, de los cuales HLA-A es solo uno. Hay tres HLA principales que deben combinarse entre donantes y receptores. Son HLA-A, HLA-B (ambos MHC de clase I) y HLA-DR (un MHC de clase II). [11] Si los dos tejidos tienen los mismos genes que codifican estos tres HLA, la probabilidad y la gravedad del rechazo se minimizan. [20]
Papel en la enfermedad
Enfermedad asociada | Serotipos | ||
Espondiloartritis anquilosante | A24 | ||
Diabetes tipo I [21] | A1 | A24 | |
Hemocromatosis (células CD8 + inferiores) | A3 | ||
Miastenia gravis | A3 | A24 | A30 |
Leucemia, linfocitos T, adultos | A26 | A68 | |
Esclerosis múltiple | A3 | ||
Susept del virus del papiloma. | A11 | ||
Aborto espontáneo | A2 |
Los HLA sirven como el único vínculo entre el sistema inmunológico y lo que sucede dentro de las células. Por tanto, cualquier alteración por parte del HLA, ya sea una unión disminuida a un determinado péptido o una unión aumentada a un péptido determinado, se expresa como, respectivamente, mayor susceptibilidad a la enfermedad o menor susceptibilidad a la enfermedad. En otras palabras, ciertos HLA pueden ser incapaces de unirse a ninguno de los péptidos cortos producidos por proteólisis de proteínas patógenas. Si este es el caso, el sistema inmunológico no tiene forma de saber que una célula está infectada. Por tanto, la infección puede proliferar en gran medida sin control. También trabaja de la otra manera. Algunos HLA se unen a fragmentos de péptidos patógenos con una afinidad muy alta. Esto, en esencia, "sobrecarga" su sistema inmunológico con respecto a ese patógeno en particular, lo que les permite manejar una infección que de otro modo podría ser devastadora. [6]
VIH / SIDA
Uno de los ejemplos más investigados de regulación inmunitaria diferencial de un patógeno es el del virus de la inmunodeficiencia humana . Debido a que el VIH es un virus de ARN, muta increíblemente rápido. Esto cambia los péptidos producidos a través de la proteólisis, que cambia los péptidos que los MHC de la célula infectada pueden presentar al sistema inmunológico. Cualquier virus con una mutación que cree un péptido con alta afinidad por un HLA en particular es rápidamente destruido por el sistema inmunológico y, por lo tanto, no sobrevive y ya no se produce ese péptido de alta afinidad. Sin embargo, resulta que incluso el VIH tiene algunas regiones conservadas en su genoma, y si un HLA es capaz de unirse a un péptido producido a partir de una región conservada, es poco lo que el VIH puede hacer para evitar la detección y destrucción inmunes. [6] Este es el principio detrás de las cargas diferenciales de VIH mediadas por HLA.
Con más de 2000 variaciones del MHC codificado por HLA-A, es difícil determinar el impacto de todas las variantes sobre las cargas de VIH. Sin embargo, se ha implicado a unos pocos seleccionados. Se ha demostrado que HLA-A * 30 reduce la carga viral a menos de 10.000 copias / milímetro cúbico, lo que se considera bastante bajo. Por otro lado, el HLA-A * 02 se ha relacionado con una carga viral elevada (superior a 100.000 copias / milímetro cúbico) cuando se asocia con HLA-B * 45. Además, los haplotipos HLA-A * 23-C * 07 y HLA-A * 02-C * 16 expresaron típicamente un aumento de las cargas virales dentro de la muestra de población de Zambia. Uno de los haplotipos inhibidores del VIH más eficaces fue el HLA-A * 30-C * 03, mientras que uno de los menos eficaces fue el HLA-A * 23 * B * 14. En resumen, HLA-A * 23 estaba altamente correlacionado con una mayor carga de VIH entre la población de la muestra, aunque es importante señalar que en las muestras de diferentes etnias, esta correlación disminuye significativamente. [22]
Aunque la clasificación del efecto de genes y alelos individuales de HLA sobre la presencia del VIH es difícil, todavía se pueden sacar algunas conclusiones sólidas. Los individuos que son homocigotos en uno o más genes HLA de clase I típicamente progresan al SIDA mucho más rápidamente que los heterocigotos. En algunos individuos homocigotos, la tasa de progresión es el doble que la de los heterocigotos. Esta progresión diferencial se correlaciona bastante estrechamente con el grado de heterocigosidad. [23] En resumen, ciertos alelos HLA-A están asociados con diferentes cargas virales en pacientes infectados por el VIH; sin embargo, debido a la diversidad entre esos alelos, es difícil clasificar el impacto de todos y cada uno de los alelos sobre la regulación inmune del VIH. Sin embargo, es posible correlacionar la heterocigosidad en los alelos HLA-A con una menor tasa de progresión al SIDA.
No solo ciertos alelos HLA prescriben una resistencia aumentada o disminuida al VIH, sino que el VIH puede alterar la expresión de HLA y lo hace de manera selectiva, lo que conduce a una eliminación reducida por las células asesinas naturales (células NK). La investigación ha demostrado que el VIH regula a la baja la expresión del MHC de clase I en las células infectadas. Sin embargo, hacerlo de forma indiscriminada abre la oportunidad de que las células NK ataquen, porque las células NK responden a la regulación a la baja de HLA-C y HLA-E. Evidentemente, este mecanismo ha ejercido una presión selectiva sobre el virus del VIH. Por tanto, el VIH ha desarrollado la capacidad de regular a la baja HLA-A y HLA-B sin alterar significativamente la expresión de HLA-C y HLA-E. [24] Una proteína codificada por el genoma del VIH, el factor regulador negativo (Nef), induce este cambio al unirse a la cola citoplasmática del MHC de clase I mientras aún se encuentra en el retículo endoplásmico o, ocasionalmente, en las primeras etapas. del tráfico a través de los cuerpos de golgi. Este complejo de MHC y Nef hace que la proteína adaptadora 1 (AP-1) dirija el MHC a los lisosomas para su degradación en lugar de a la membrana celular donde normalmente funciona. [25] Además de la regulación negativa selectiva de HLA, el factor regulador negativo (Nef) permite que el VIH regule negativamente CD4 y CD8. Estas glicoproteínas son esenciales, respectivamente, para la unión de las células T auxiliares y las células T citotóxicas a los MHC. Sin estos cofactores, es menos probable que ambos tipos de células T se unan a los HLA e inicien la apoptosis, incluso si el HLA expresa un péptido derivado del VIH (no propio). Ambas proteínas también se dirigen a su dominio de cola citoplásmica. [25] La combinación de estas capacidades mejora enormemente la capacidad del VIH para evitar la detección por parte del sistema inmunológico.
Resumen
HLA-A es un grupo particular de MHC de clase I humanos. Consiste en varios cientos de genes diferentes y varios miles de alelos variantes. El HLA-A es fundamental para la respuesta inmune controlada por células T citotóxicas a los virus y otros patógenos intracelulares. Debido a que cada gen HLA-A tiene una alta afinidad por péptidos ligeramente diferentes, ciertos HLA-A se asocian con un mayor riesgo, una progresión más rápida y / o una mayor gravedad de muchas enfermedades. Por razones similares, la compatibilidad de HLA-A es esencial para el éxito de los trasplantes de tejidos.
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enlaces externos
- Grupo Yahoo de Antropología Molecular
- Base de datos de frecuencia de alelos y haplotipos de HLA
- Nomenclatura HLA Lista completa de proteínas de clase I
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04439 (antígeno de histocompatibilidad HLA clase I, cadena alfa A) en el PDBe-KB .